A lipoprotein anyagcsere zavarai Atherosclerosis
Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár
Exogén út
Endogén út Epesav és koleszterin
Táplálékkal felvett zsír
ApoB -100
LDL
LDL-R
Máj Bél Mardék receptor
Endogén koleszterin
Extrahepatikus szövet
Tápanyaggal felvett koleszterin
Chylomicron Chylomicron maradék ApoE ApoE C-II B-48
LDL-R
VLDL
IDL
B-48 ApoE C-II B-100
ApoE B-100
HDL ApoA-I A-II
Plazma LCAT (lecitin koleszterin acyl transzferáz) Lipoprotein lipáz Zsírszövet, izom
Szabad zsírsav
Lipoprotein lipáz
Szabad zsírsav
Zsírszövet, izom
2
3
4
Lipoproteinek
Apolipoprotein 1. Szolubilizálja a koleszterint/triglyceridet - foszfolipidek segítségével 2. Enzim kofaktor Lecitin koleszterin acyl transzferáz (LCAT) reguláció Lipoprotein lipáz (LPL) reguláció 3. Receptor kötést biztosít – koleszterin felvétel és metabolizmus 5
6
Apolipoproteinek Apo
Lipoprotein
Funkció
A-I
HDL/Chylomicron
LCAT aktivátor
A-IV
HDL/Chylomicron
A HDL kötődés ligandja és az apoproteinek transzfer folyamatában szerepel
B-48
Chylomicron
A chylomicronok fehérje komponense; postprandiális trigliceridek transzportja Nincs LDL receptor kötő domain-je
B-100
VLDL,IDL,LDL
A VLDL, IDL és LDL fehérje komponense. Az LDL receptor ligandja Éhezéskor az apo-B/VLDL szállítja a triglycerideket
C-II
Chylomicron, VLDL, IDL, HDL
LCAT és LPL aktivátor
C-III
Chylomicron, VLDL, IDL, HDL
LPL inhibitor
Chylomicron remnant, VLDL, IDL, HDL
Lipoproteinek kötődését biztosítja az IDL, LDL (remnant - ApoB/E) receptorhoz E4 - Alzheimer betegség
E Apo(a)
Lipoprotein(a) fehérje komponense 7
Primér hyperlipoproteinémiák/hyperlipidémiák (Fredrickson vagy WHO szerint) Típus I.
Jellemzi Hyperchylomicronémia – emelkedett chylomicron (CM)
II-A. Hyperkoleszterinémia – emelkedett LDL II-B. Kombinált hyperlipidémia – emelkedett LDL és VLDL III.
Dysbetalipoproteinémia – emelkedett ß-VLDL
IV.
Hypertriglyceridémia – emelkedett VLDL & LDL, másodlagos okok
V.
Emelkedett VLDL és CM 8
Primér hyperlipoproteinémiák/hyperlipidémiák ● Hyperkoleszterinémia ● Hypertriglyceridémia ● Kevert hyperlipidémiák
9
Hyperkoleszterinémia ● 1. Monogénes familiáris hyperkoleszterinémia (IIa) (5% ) ○ LDL receptor defektus – LDLR gén defektusa (kb. 750 féle) ■ Heterozygota 1:500 □ Plazma koleszterin 8.9-10.8 mmol/l □ Achilles ín xanthoma
■ Homozygota 1:1 millió □ Plazma koleszterin 18.4-20.3 mmol/l □ Bőr xanthoma
○ Familiáris Apo B-100 defektus –ApoB-100 gén defektusa ■ Az LDL szerkezete abnormális de az LDL receptor normális □ 1:1000 a heterozygoták aránya
10
□ Gln - Arg mutáció az Apo B-100-ban □ A klinikai képe hasonló a heterozygota monogénes familiáris hyperkoleszterinémiához □ Emelkedett LDL, nincs változás a TG szintben
○ Szitoszterolemia ■ Két ABC transzporter funkcióvesztéses mutációja miatt jön létre (ABC G5 és G8 „kipumplálja” a növényi szteroidot a bél-és májsejtekből) □ Növényi szteroidok akkumulációja – fokozott GI abszorpció miatt □ Csökken a máj exkréció
○ Autoszómális recessziv hyperkoleszterinémia ■ ARH gén mutációja - LDL receptor aktivitás zavara - 1:10 millió □ Homozygota LDL receptor zavarhoz hasonlóan alakul a koleszterin szint 11
12
● 2. Familiáris kombinált hyperlipidémia / kevert hyperlipidémia (10% ) – ld. később ● 3. Polygénes hyperkoleszterinémia (85% ) ○ A koleszterin metabolizmust szabályozó fehérjék genetikai polimorfizmusa ■ Fokozódik az apoB, a koleszterin, epesav szintézis □ Mérsékelt hyperkoleszterinémia (6.5-9 mmol/l)
■ Csökken az LDL receptor aktivitása vagy katabolizmusa
○ Táplálkozásfüggő (cél: a koleszterin felvétel csökkentése) ■ Előfordulása: gyakori 1:6 ■ MI gyakori
13
● 4. A HDL izolált emelkedése (hyper alfalipoproteinemia) ○ HDL funkciója ■ A koleszterint a perifériáról (érfalban, makrofágokban felhalmozott) a májba szállítja
○ HDL hatása az érfalra ■ Közvetlen anti-oxidáns, gyulladáscsökkentő hatás ■ Normalizálja a prosztacyclin termelést és fokozza fél-életidejét ■ Csökkenti a cytokin-stimulációt követő sejtadhéziós molekula expressziót
○ A Fredrickson beosztásban nem szerepel ○ Véd a kardiovaszkuláris események bekövetkeztétől – hosszú élettartam 14
15
16
Hypertriglyceridémia ● 1. Familiáris hypertriglyceridémia (IV) ○ Autoszomális domináns betegség. A leggyakoribb zsíranyagcsere zavar ■ Triglycerid: 2.3 - 5.5 mmol/l ■ HDL szint általában alacsony, de lehet normális is
○ Oka: specifikus mutáció: ? ■ A májban nő a triglycerid (VLDL) szintézise ■ Csökken a VLDL katabolizmus – az apoprotein transzfer zavart szenved; ezért a HDL képzés csökken □ Atherosclerosis kialakulása - VLDL növekedés, vagy HDL hiány/csökkenés miatt
17
● 2. Familiáris lipoprotein lipáz defektus (I,V) ○ Autoszomális recesszív betegség ○ Chylomicron és triglycerid (> 8.5 mmol/l) szint emelkedett ■ Chylomicron felszaporodás miatt hasi fájdalom, eruptív xantoma és lipémia retinalis alakulhat ki
○ Oka: az LPL hiányzik vagy nem funkcionál, mert heparin elleni ellenanyag (a heparin az LPL kofaktora) keletkezik ○ Gyakori pancreatitis ■ A mikrocirkuláció akadályozott. A nem-esterifikált szabad zsírsavak irritálják a pankreász szövetet és gyulladás alakul ki
18
● 3. Familiáris Apo C-II defektus (I,V) ○ Recesszív öröklődésű ■ Homozygota: triglycerid – 1.5-10.7 mmol/l □ Pancreatitis gyakori
■ Heterozygota: apo C-II szint csökkent 30-50 %, normolipémia
○ Oka: az LPL nem működik a nem funkcionáló apo C-II (LPL aktivátor) miatt, vagy csökken az LPL aktivitás (apo C-III emelkedett - LPL inhibitor) ○ Emelkedik a chylomicron szint, fokozódik a VLDL és triglycerid szintézis a májban, amihez változó mértékű LDL katabolizmus zavar társul ■ Terápia: zsír felvétel csökkentése 19
Kevert hyperlipidémiák ● 1. Familiáris kombinált hyperlipidémia (IIb) ○ Autoszomális domináns öröklődésű; a MI-t túlélteken és elhízott betegekben gyakori ■ Az elhízottakban a metabolikus szindróma gyakori: abdominális kövérség, hypertenzió, inzulin rezisztencia
○ Biokémiai alapja: ? ■ Fokozódik az Apo-B100 szintézise és szekréciója → VLDL és LDL szint nő □ VLDL → LDL átalakulás károsodik; az LDL katabolizmus hatásossága csökkent
■ LDL receptor normális
20
Inzulin rezisztencia
Elhízás
Éhezési inzulin Éhezési glükóz
Testtömeg index Derék/csípő
Metabolikus szindróma
↑
↓ TG,apoB,LDL-c ↑ HDL koleszterin
Lipidek
HDL ♂ < 1 mmol/l; ♀ < 1.3 mmol/l TG > 1.7 mmol/l LDL > 2.6 mmol/l
↑
Vérnyomás
Szisztolés Diasztolés
↑
Centrális elhízás ♂ ≥ 94-102 cm ♀ ≥ 80-88 cm Éhgyomri vércukor ≥ 5.6 mmol/l HBA1C > 6.5 % Vérnyomás ≥ 130/80 Hgmm
21
● 2. Diszbéta hyperlipoproteinémia (III) ○ Élettani körülmények között az LDL (ApoB/E) receptor csak Apo E3/E4 fehérjével kapcsolódik és nincs kötődés Apo E2-vel ○ A diszbéta hyperlipoproteinémia autoszomális-recesszív betegség ○ Két genetikai zavar áll a diszbéta hyperlipoproteinémia hátterében: • 1. Az ApoE2(E2/E2) fenotípusra homozigóta betegek nem tudják a keringésből kivonni az IDL-t (a VLDL katabolizmus károsodott) és a CM maradékot (a chylomicron katabolizmus károsodott) 22
•
2. Emelkedett a VLDL és chylomicron szintézis □ Koleszterin: 6.5 - 13 mmol/l □ Triglycerid: 2.8 - 5.6 mmol/l
○ Fokozott rizikó ■ Érrendszeri betegség kialakulására ■ Xanthomák megjelenésére (könyök, térd, far)
○ A homozygota Apo E2 előfordulása 1:5000, de csak 1:10000 arányban fejlődik ki az Apo E2 homozygotákban a III-as típusú hyperlipoproteinémia ○ Feltételezett, hogy egyéb tényezők is közrejátszanak a kialakulásban: kövérség, diabetes mellitus, terhesség, vagy az Apo-B-t tartalmazó lipoproteinek túltermelése 23
Másodlagos hyperlipoproteinémiák ● I. Típus ○ Dysglobulinémia, SLE ■ Hypergammaglobulinémia (monoklonális, poliklonális) ■ Dysgammaglobulinémia – immundeficiencia: egy vagy több immunglobulin osztály zavara
● II-A. Típus ○ Nephrosis szindróma, hypothyreosis, diszglobulinémia, Cushing szindróma, akut intermittáló poprphyria
● II-B. Típus ○ Nephrosis szindróma, hypothyreosis, diszglobulinémia, Cushing szindróma
● III. Típus ○ Hypothyreosis, SLE
● IV. Típus ○ Dysglobulinémia, SLE, urémia, lipodisztrófia, hypopituitarizmus, nephrosis szindróma, diabéteszes hyperlipidémia
● V. Típus ○ Lásd IV. Típus
24
● Diabetes mellitus ● 1. Típusú diabetes mellitus ○ Az inzulinopénia miatt másodlagosan VLDL és chylomicronok túltermelése ○ Jól karbantartott diabetes esetén normális is lehet a lipid szint
● 2. Típusú diabetes mellitus: Inzulin rezisztencia és kövérség miatt – atherogén (diabéteszes) diszlipidemia (hasonló eltérés található metabolikus szindrómában is) alakul ki ○ 1.Az Apo-B tartalmazó liporoteinek (VLDL, IDL, LDL, chylomicron, lipoprotein(a) szintje fokozódik ■ Az LDL III (vagy LDL c) (a legnagyobb denzitású és leginkább atherogén) 25
■ Lipoprotein(a) is az LDL-hez hasonlít (40% koleszterint tartalmaz) – apo(a) segítségével kapcsolódik az apoB-100-hoz □ Akut fázis fehérje – a koncentrációja IL-6 hatására duplázódik □ Az athero-thrombosis helyén az alvadék fibrinolízisét gátolja. A plazminogénhez hasonló a szerkezete, de nincs proteolytikus aktivitása, de azzal versengve kötődik a plazminogén receptorhoz, a fibrinogénhez és a fibrinhez □ Plazminogén aktivátort kompetitív módon gátolja □ Potenciális kardiovaszkuláris rizikó tényező, de rutin mérése nem megoldott
○ 2.Alacsony a HDL szint (fogyás hatására nő a HDL) ○ 3.Hypertriglyceridémia (fokozott TG szintézis és VLDL szekréció) ■ VLDL koleszterinben dúsabb (koleszterin észter transzfer protein hatására a HDL-ből koleszterin kerül → VLDL-be) 26
○ Az inzulin-rezisztens zsírsejtek fokozottan bontják a TG-t → a szabad zsírsavak mennyisége megnő → a máj, izom és pankreász infiltrációja következik be ■ Fokozza az inzulin rezisztenciát a májban és izomban ■ Pankreászban csökken az inzulin szekréció a hosszantartó szabadzsírsav szint növekedése miatt (ld lipid és glükotoxicitást)
VLDL
VLDLmaradék
IDL
LDL LDL-c
TG-ben gazdag lipoproteinek 27
● Hypothyreosis
○ LDL receptorok down-regulációja - LDL/IDL csökkent receptormediált katabolizmusa ○ Triglycerid katabolizmus és LPL aktivitás csökkent
● Vesebetegség (nephrosis szindróma)
○ Fokozódik az LDL szintézise és szekréciója a májban ○ Csökken a VLDL katabolizmusa ○ Nephrosis szindrómában a HDL3 szint fokozódik, de azelőtt kiürül a vesén keresztül mielőtt a koleszterint felvenné
● Alkohol fogyasztás
○ Ethanol metabolizmusa fokozza a NADH szintet a májban ○ NADH fokozza a zsírsav szintézist és triglyceriddé való incorporációját - VLDL termelés emelkedett ○ LPL aktivitás gátolt 28
● Hyperkoleszterinémiával jár ○ Nephrosis szindróma, hypothyreosis, diszglobulinémia, elzáródásos máj betegség
● Hypertriglyceridémiával jár ○ Diabetes mellitus, urémia, kövérség, SLE, alkohol, ösztrogén
● Kevert hyperlipidémiák ○ Nephrosis szindróma, hypothyreosis, diszglobulinémia, Cushingszindróma, diuretikumok
29
Tuberoeruptiv xanthoma diszbétalipoproteinemiában
Familialis LCAT deficiencia
Eruptiv xanthoma familialis hypertriglyceridemiában
Hyperchylomicronemia szindróma
30
31
32
Az ér endotélium kóros körülmények között Vazodilatáció Növekedés gátlása Anti-thrombotikus hatás Anti-inflammatoros hatás Antioxidáns hatás
Vazokonstrikció Növekedés elősegítése Pro-thrombotikus hatás Pro-inflammatoros hatás Pro-oxidáns hatás
33
34
Endotél-dpendens vazodilatáció Acetilkolin, bradykinin repetorokon keresztül mediálódó hatás Endotél sejtre ható nyíróerők Endotél-indepepdens vazodilatáció Exogén NO donorok Közvetlenül a simaizmokra ható szerek (nitroglycerin, nitroprusszid-Na, papaverin Endotél diszfunkció: több vazokonstriktor anyag képződik, mint vazodilatátáor
35
Normális
Atherosclerosis
Endotél sejt
Vazodilatáció Antithrombogén Barrier funkció Gátló növekedési faktorokat szintetizál Símaizomsejtet gátol
Vasokonstrikció Thrombogén Fokozott permeabilitás Serkentő növekedési faktorokat szintetizál
Símaizomsejt
Kontraktilis tulajdonság (myofibrillumok ) Vasoaktiv anyagokra reagál
Makrofág
Nincs jelen a subintimában
Thrombocyta
Nincs jelen a subintimában
T lymphocyta
Nincs jelen a subintimában
Szekretoros tulajdonság(Golgi) Növekedési faktorokat szekretál Kötőszöveti mátrixot szekretál Lipid felvétel - habos sejt (foam sejt) Kemotaktikus faktorok Növekedési faktorok Proteázok További thrombocyta toborzása Kemotaktikus faktorok Növekedési faktorok Makrofágokat aktivál Kemotaktikus faktorok Növekedési faktorok Interleukin -2 36
Arteriosclerosis ● Arteriosclerosis
○ Gyakori betegség; minden méretű artéria megvastagodása és megkeményedése. A magas vérnyomás vagy diabetes mellitus kísérője
● Mönckeberg-féle kalcifikáló media sclerosis
○ A musculáris artériák sclerosisa (50 év felett) – a lumen nem érintett; atherosclerosisban igen
● Atherosclerosis
○ A nagy és középnagy muszkuláris és elasztikus artériák fokális, megvastagodott, kemény (lipidben gazdag) intima léziója – az intimában zsír és símaizomsejtek akkumulációja miatt atheroma vagy atherosclerotikus lézió alakul ki ○ Az atherosclerosis krónikus gyulladásos elváltozás 37
○ A mechanikai stress talaján kialakuló endotél diszfunkció hatására módosult lipoproteinek és kötőszövet akkumulációja jön létre az intimában ○ Az atherosclerosis a koszorú, a cerebrovaszkuláris és a perifériás verőereket károsítják leggyakrabban ○ Jellemzi az indolens kezdet és lefolyás, de a komplikációk gyorsan alakulnak ○ Csak bizonyos érszakaszok érintettek – plakk képződés (hemodinamikai ok) ○ A koronáriákban szűkület, az aortában tágulat mutatható ki. ■ A simaizomsejtek eredete a test felső részén neuroectodermális – a test alsó részén mesenchymális
○ Kialakulása 6 fázisra osztható 38
Lézió
Progresszió
Növekedési mechanizmus
Kezdeti lézió Izolált, makrofág-eredetű habos sejtek felszaporodása Zsírcsík (fatty streak) Főként intracelluláris lipid felszaporodás Köztes lézió Kevés EC zsír, kötőszövet, símaizomsejt felszaporodás
Növekedés főként lipid akkumuláció révén
Atheroma EC lipid és kötőszövet felszaporodás Fibroatheroma Lipid mag és vékony fibrotikus tok vagy főként kalcifikáció vagy főként fibrózis
Símaizomsejt és kollagén akkumuláció révén
Komplikált lézió Sérülés, hematoma-vérzés, trombus
Thrombosis hematoma
Kialakulás
Az első évtizedtől kezdve
Tünet
Tünetmentes
A harmincas évektől kezdve
A negyvenes évektől kezdve
Tünetmentes is lehet, de általában tünetet okoz
39
40
41
42
43
Hypertenzió
1. Az atherosclerosis lipoprotein akkumuláció és hemodinamikai stress miatt kialakuló gyulladásos megbetegedés. Monocyta és T sejt felszaporodással kezdődik e két hatásnak kitett helyen
44
● Endotél felszín sérülése – bizonytalan első lépések
○ Áramlási stress az erek ellágazásánál vagy turbulens áramlás kialakulásakor ■ Lamináris áramlás NO expressziót eredményez (vazodlilatáció) és gátolja a gyulladásos és az adhéziós molekulák expresszióját ○ Rizikó faktorok ■ Oxidált alacsony denzitású lipoprotein (LDL) ■ Dohány glycoprotein ■ Glikált protein (HBA1c diabetes mellitus)
■ Chlamydia pneumoniae vagy virális infekció ■ Homocystein ■ Cytokinek ○ Fokozott LDL permeabilitás ○ Fokozott lipoprotein akkumuláció szubendotéliálisan
● Kemotaktikus és adhézió molekulák felszabadulása ● Monocyta kitapadás a sérült endotél felszínre
45
2. A makrofágok Sc és TL receptorai aktiválódnak, amelyek az intracelluláris koleszterin akkumulációban és az immun aktiváció megindításában játszanak szerepet plakkon belül.
Makrofágok 1. Scavenger receptor (ScR)-mediált oxidált LDL endocytosis/uptake → habos sejt alakul ki 2. Toll-like (TL) receptorok → makrofág aktiváció → proinflammatoros mediatorok, szabad gyök, és proteolytikus enzimek képződése → → plakk ruptúra és thrombosis 3. Antigén prezentáció a T sejteknek és a makrofágok válaszolnak a T sejtek által termelt cytokinekre
46
3. A plakk T sejtjei adaptiv immunválaszt indítanak meg a lokális antigenek ellen és Th1 effektor válasz alakul ki; a makrofágok aktiválódnak.
?
Chlamydia pneumoniae CMV
47
● 4. A Th1 sejtekből és makrofágokból felszabaduló proinflammatoros cytokinek fontos pro-atherogén molekulák. ● 5. Anti-atherosclerotikus immunválaszért a B sejtek (az oxidált lipoproteinek ellen termelt ellenanyagok) és a regulatoros T sejtek felelősek (anti-inflammatoros cytokinek termelése).
48
● A plakk növekedése ○ Simaizomsejtek vándorolnak az intimába a tunica mediából és ott szakaszosan (plakk sérülés hatására) proliferálnak, kötőszövet termelés következtében EC mátix akkumuláció figyelhető meg. A plakk kifelé növekszik – pozitív érfal remodeláció. ■ Amíg a plakk a lamina elastica interna 40%-nál nem nagyobb – nincs áramlási akadály, az ér kompenzatórikusan megnagyobbodik – a plakk kifelé nő
○ Angiogenesis ■ További leukocyta bejutást eredményez a plakkba, de az erek a plakkon belül sérülékenyek
○ Plakk mineralizáció – kalcifikáció 49
● A plakkon belül dinamikus egyensúly alakul ki: növekedését az IL-1 és TNF vs. IFN-gamma közötti egyensúly határozza meg ○ Lipoproteinek ki- és bekerülnek (LDL-HDL) ○ Extracelluláris matrix kialakulása (IL-6 IF-gamma)
● Az oxidált LDL cytotoxikus hatású → makrofág és endotél sejt pusztulás alakul ki (denudáció) ○ A subendoteliális sejtek kapcsolatba kerülnek a plazma lipoproteinekkel és thrombocyta növekedési faktorral (PDGF) ○ Plakk fisszúra
50
● Véralvadás és thrombosis kialakulása ○ 1.A plakkban levő mikroerek hozzájárulnak a komplikációk kialakulásához ■ Vérzés, thrombosis (szöveti faktor {VII} függő) ■ Monocyta/makrofág kijutás ■ Ca felszaporodás (osteocalcin és osteopontin) □ Simaizomsejtek szerepet játszanak a plakk elmeszedésében
○ 2. a keringő vér hozzájárul a thrombosis kialakulásához ■ Metabolikus: ↑ lipoproteinek, katekolaminok, diabetes mellitus ■ Plazma: ↑ szöveti faktor, PAI-1
○ 3. a vér rheológiai tulajdonságai ■ Áramlási stress (sztenózis, vazokonstrikció, bifurcatio) 51
Gyulladás Proteáz ↑ Dizintegrinek: MMP↑ Sejt közötti anyag bontása, Kollagén szintézis ↓
Fibrinogén ↑
VVT aggregáció ↑
Szöveti faktor Lipid mag
Ruptúra
Endothél apoptosis ↑
Viszkozitás ↑ oxLDL ↑ Koaguláció
Atherosclerotikus plakk sérülés
Thrombosis Nyíróerő ↑
vWf, fibrinogén ↑
Thr aktiváció, aggregáció
Szimpatikus aktivitás↑ Katekolaminok↑
Atherothrombosis
52
● Ruptúrára hajlamos plakk ○ Vékony a kötőszövetes tok, kevés a simaizomsejt, sok a lipid, makrofág és a T sejt a plakkban ○ Sok gyulladásra utaló jel ■ T sejt aktiválódás - INF-gamma expresszió - simaizomsejt proliferáció gátlása ■ Makrofág -TNF, IL-1 - kötőszövetes tok vékonyodása
● Stabil plakk ○ Vastag kötőszövetes tok ○ Plakk sérülés és gyógyulás ciklikus ismétlődése ■ Trombin – simaizomsejt és fibroblast proliferációt idéz elő
53
A fibrotikus tok ruptúrája
Az intimális felszín eróziója
A ruptúrára hajlamos plakk 2/3-ban a fibrotikus tok ruptúrája 1/3-ban az intimális felszín eróziója (nőkön gyakoribb) mutatható ki
54
Rizikó faktorok Endothél diszfunkció, endothél sérülés, aktiválódás, Adhéziós molekulák (ICAM, VCAM), kemoattraktánsok, mitogének, növekedési faktorok termelése (IL-6, TNF-α) Endothél sejt permeabilitás ↑, makrofág, símaizomsejt, T lymphocyta szaporulat, thrombocita aktiváció (vWf), adhézió és aggregáció Kezdeti lézió, zsíros csík, pre-atheroma Atheroma: lipid mag + kötőszöveti sapka ↑MMP aktiválódás Vérzés thrombus, Komplikált lézió
Tömeges kötőszövet képződés, Fibroatheroma 55
● Az atheroma sorsa és komplikációk ○ Áramlást akadályozó stabil sztenózis ■ A plakk átmérő az ér 60%-t eléri – a plakk nem növekszik ■ Stabil tünetek □ Claudicatio intermittens, angina pectoris terheléskor
○ Instabil plakk ■ Instabil angina pectoris, TIA
56
Erős kötőszövetes sapka: PDGF TGF-ß
57
Aktivált makrofágok, T sejtek, és mastocyták találhatók a plakk ruptúra környezetében és a léziót destabilizáló anyagokat képeznek: proinflammatoros cytokinek, proteázok, véralvadási faktorok, szabadgyökök, és vasoaktiv molekulák. Ezek megakadályozzák a stabil kötőszövetes tok kialakulását, károsítják annak kollagénjét, és trombus képződést indítanak meg. Ezzel elősegítik a plakk aktiválódását, megrepedését, thrombosis kialakulását, és ischemia létrejöttét. Háromféle proteáz szerepe bizonyított a plakk aktiválódásban: mátrix metalloproteináz (MMP), cystein proteázok, és chymáz. Szerepük pontosabb megismerése az atherosclerosis terápiájában is új távlatokat nyithat meg 58
● 6. A plakk gyulladása proteáz szekrécióhoz, szövetkárosodáshoz, és plakk ruptúrához vezethet. Az így kialakuló thrombosis ischemiát és infarktust okozhat. ● 7. C-reaktív protein (ld később), és a gyulladás egyéb markerei diagnosztikailag felhasználhatók a cardiovaszkuláris rizikó megbecsülésére és monitorizálására ● 8. A terápiában használt sztatinok, csökkentik a myocardiális infarktus rizikóját, mérséklik a gyulladást valamint a plazma koleszterin szintet.
59
Atherosclerosis pathogenesise ● Prekurzor lézió – zsírcsíkok megjelenése a nagy erekben ○ Extracelluláris lipid akkumuláció ○ Leukocyta (monocyta) toborzás és akkumuláció ○ Intracelluláris lipid akkumuláció – habos sejt képződés
● Az atheroma kialakulása ○ Simaizomsejt migrációja az intimába a tunica mediából és szakaszos proliferációja ○ Simaizomsejt apoptosis
○ Extracelluláris mátrix akkumulációja ○ Angiogenesis ○ Kalcifikáció
● Az atherosclerosis komplikációi ○ Stabil sztenózis ○ Progresszív növekedés – viszonylag ritka (a MI 15%-a) ○ Thrombosis ■ A fibrotikus tok sérülése ■ Szuperficiális erózió
60
61
Az atherosclerosis rizikó faktorai
Framingham Heart Study Wilson et al. Circulation 1998, 97: 1837-1847
Seven Countries Study Keys: Seven Countries: A Multivariate Analízis of Death és Coronary Heart betegség,Harvard Univ. Press 1980
62
Az atherosclerosis rizikó faktorai ● 1. Nem változtatható rizikó faktorok ■ Kor ■ Nem ■ Öröklött/családi tényezők
● 2. Potenciálisan változtatható rizikó faktorok ○ Gyógyszerekkel és/vagy életmód változtatással ■ Hyperlipoproteinémia ■ Hypertenzió ■ Diabetes mellitus
○ Életmód változtatással ■ Dohányzás ■ Elhízás ■ Testmozgás hiánya
● 3. Újabb kockázati tényezők ■ Hemosztázis/thrombosis markerek ■ Infekciók, gyulladásos markerek ■ Homocystein szint emelkedése
63
Nem változtatható rizikó faktorok ● Kor ○ Kor előrehaladtával progresszíven nő
● Nem ○ Férfiakban 5 x gyakoribb, mint a pre-menstruumban levő nőkben, ha nincs diabetes mellitus, hyperlipidemia, vagy súlyos hypertenzió ■ Az ösztrogén pótlás hatásossága nem bizonyított
● Öröklött/családi tényezők ○ Családi anamnesis ■ Polygénes meghatározottságú ■ 55 év alatt van jelentősége
64
Potenciálisan változtatható rizikó faktorok ● Gyógyszerekkel és/vagy életmód változtatással befolyá-solható tényezők ○ Hyperlipoproteinémia ○ Hypertenzió ○ Diabetes mellitus ● Életmód változtatással befolyásolható tényezők ○ Dohányzás ○ Elhízás ○ Testmozgás hiánya
65
● Hyperlipoproteinémia - Atherogén diszlipidemia – ld korábban ● Hypertenzió: Az 50. életév felett a hypertenzió fontosabb rizikó faktor, mint a hyperkoleszterinémia ○ Mechanikai stress → endotél diszfunkció → fokozott koleszterin depozíció → fokozott lizoszomális aktivitás → fokozott sejtpusztulás ○ Plakk ruptúra következik be a fokozott áramlási stressz nyíróereje miatt ○ Antihypertenzív gyógyszerek mellékhatása (pl., diuretikumok) miatt a lipid szint emelkedik; a glükóz tolerancia romlik és az inzulin rezisztencia fokozódik Lipid-neutrális antihypertenzívumok használata ajánlatos (pl., ACE gátlás) 66
● Diabetes mellitus ○ Atherogén diszlipidemia – ld korábban ○ Inzulin rezisztencia ■ Hyperinzulinémia → inzulin-szerű növekedési faktor → sejt proliferáció → vazokonstrikció → hypertenzió ■ Vaszkuláris komplikációk diabetes mellitusban □ A MI előfordulása kétszerese, a lábgangrena 8-150-szerese a normálisnak □ Fokozott TxA2 termelés és válaszkészség (in vitro) és csökkent PGI2 termelés □ A glikozilált kollagén thrombogénebb, mint a normális kollagén □ Fokozott a plazminogén aktivátor inhibitor (PAI-1) szintje
67
● Dohányzás ○ Carboxy HB → szöveti O2 szállítás csökken → csökken a lizoszómális aktivitás → csökken az LDL degradáció ○ Szénmonoxid → endotél károsodás ○ Nikotin → katekolamin felszabadulás → thrombocyta aggregáció ○ Véralvadás (fokozott viszkozitás, és fokozott fibrinogén szint) változás ○ Alacsony HDL ○ Magas LDL és triglycerid
68
● Elhízás
○ Inzulin rezisztencia → hyperinzulinémia → fokozott TG & koleszterin szint
■ Hyperinzulinémia, hypertenzió, hyperlipidémia, alacsony HDL és törzsre lokalizálódó kövérség (Falstaff-típus) ■ Fiatal korban a kövérség alacsony kockázatú rizikó faktor az atherosclerosis kialakulására
● Testedzés, mozgás hiányos életmód ○ Ülő életmód miatt
■ Kövérség ■ Hypertenzió ■ Glükóz intolerancia ■ Hypertriglyceridémia ■ Alacsony HDL koleszterin szint 69
Újabb kockázati tényezők ● 1.Hemosztázis/thrombosis markerei ○ Hypercoagulabilis állapot ■ A szöveti faktor, a fibrinogén szintézis és thrombocyta termelés fokozott ■ Fibrinogén szint emelkedett □ A cigarettázás fokozza fibrinogén szintet □ A fibrinogén egy akut fázis protein → gyulladás
■ von Willebrand faktor (vWF) antigén ↑
○ Fibrinolízis gátlása ■ Plazminogén aktivátor inhibitor (PAI-1) szint emelkedett ■ Szöveti plazminogén aktivátor (t-PA) szint emelkedett □ Lipoprotein(a) gátolja
■ Lipoprotein(a) szint emelkedett – (magas szint Lp(a) feketékben) 70
Lp(a)
Plasminogen activator PAI-1 Plasminogen
Plasmin Antiplasmin Fibrin
FDP
71
● 2.Infekciók, gyulladásos markerek
○ Szisztémás gyulladás:Az artéria fal gyulladása (autoimmun válasz)
■ Fokozódik a C-reaktív protein (CRP), fibrinogén szint és FVS szám ■ A C-reaktív protein: Akut fázis fehérje – IL-6 hatására szabadul fel a májból □ A C-reaktív protein meghatározás
♦ Perspektivikus értéke: atherosclerosis, mint gyulladásos megbetegedés. Mérhető, kockázatjelző (?) ♦ Hátránya: alacsony specificitás más gyulladásos állapotok esetén (fertőzés, krónikus tüdőbetegség)
○ Helyi gyulladás: Monocyták, makrofágok akkumulációja ○ Kórokozók ■ Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori ■ Cytomegalovirus, Herpesvirus (Herpes simplex)
72
73
● 3.Homocystein szint növekedése ○ Methionin lebontás melléktermékeként keletkezik ■ Újra hasznosítható – Fólsav, B6 és B12 vitamin adásával
○ Kóros körülmények között
■ Direkt endotél károsodást hoz létre ■ Fokozza az LDL oxidációt □ Homocystein + LDL - habos sejt – oxigén szabad gyök képződés ♦ Endotél diszfunkció ♦ Sima izomsejt proliferáció ♦ Lipid peroxidáció, oxidált LDL
■ Fokozza a trombus képződést
74
5,10-metiléntetrahidrofolát reduktáz polimorfizmus
75
■ 5,10-metiléntetrahidrofolát reduktáz polimorfizmus □ Az europid rassz 15%-a homozigóta (667 C→T) □ 25%-os homocisztein szint emelkedést eredményez ♦ Ischemiás szívbetegségek kockázata nő
○ A későbbiekben megválaszolandó ■ Önálló kóroki szerepe van-e atherosclerosis kialakulásában? ■ Érbetegség markere-e? ■ Összefügg-e más rizikó tényezővel ?
76
77
Gyulladás Proteáz ↑
Fibrinogén ↑
Diabetes mellitus, dyslipidemia
Endothél apoptosis ↑
DM, RR ↑, ülő életmód Dizintegrinek: MMP↑ Sejt közötti anyag bontása, Kollagén szintézis ↓ Vérnyomás változás
VVT aggregáció ↑
Viszkozitás ↑
Homocystein fibrinolizis zavar
Szöveti faktor Lipid mag
Ruptúra
Atherosclerotikus plakk sérülés
oxLDL ↑ Koaguláció
Hyperglikémia Diabetes mellitus
Nyíróerő ↑ Dohányzás
Diabetes mellitus dyslipidemia
vWf, fibrinogén ↑
Szimpatikus aktivitás↑ Katekolaminok↑
Atherothrombosis
Thrombosis Thr aktiváció, aggregáció Stressz (érzelmi, fizikai)
78
Az atherosclerosis szövődményei ● Szív – ischemiás szívbetegség ○ Csendes ischemia, angina, akut koronária szindróma
● Agy – cerebrovaszkuláris betegség ○ Tranziens ischemiás attack, agyi érkatasztrófa (szélütés, stroke)
● Aorta és perifériás artériák ○ Abdominális/mellkasi aneurysma ○ Claudicatio intermittens
● Halálozás ○ Myocardiális ischemia vagy MI (70%) ○ Cerebrovaszkuláris betegség (10-17%) ○ Aorta aneurysma ruptúra (10%) 79
Az artériás magas vérnyomás (hypertenzió) kórélettana
Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár
Myokardium pumpafunkció Szívfrekvencia Kontraktilitás Pulzusvolumen
Plazmatérfogat Na-egyensúly Aldoszeron
Perctérfogat
Humorális tényezők Katekolaminok Angiotenzin-II Kininek Prosztaglandinok
Adrenerg aktivitás
Arterioláris izomtónus
α-adrenerg – konstrikció ß-adrenerg – dilatáció
Autoreguláció Intracelluláris Ca2+
Perifériás érellenállás
Vérnyomás A vérnyomás szabályozásában szerepet játszó élettani tényezők Hemodinamikai faktorok Reflex mechanizmusok Központi idegrendszeri szabályozás Vazodilatátor mechanizmusok Vese szabályozás
2
3
A vérnyomás változása felnőttkorban ● A szisztolés vérnyomás a kor előrehaladtával kb. a 70-es évekig növekszik a nyugati civilizációban ● A diasztolés nyomás 50 éves korig nő
○ 50 év alatt a diasztolés nyomás a legjobb kórjelző ○ 50-60 között a szisztolés a diasztolés és a pulzusnyomás (a szisztolés és diasztolés vérnyomás közti különbség) egyaránt jó kórjelző ○ 60 felett a pulzusnyomás a legjobb kórjelző
● A magas vérnyomás (hypertenzió) definíciója felnőttekben ○ a szisztolés vérnyomás 140 Hgmm vagy magasabb ○ vagy a diasztolés vérnyomás 90 Hgmm vagy magasabb
● Felnőttek 25-35%-át érinti
○ A 70 évesek 60-70%-a hypertenziós 4
Pulzusnyomás
5
Vérnyomás értékek – Európa Vérnyomás (Hgmm)
Szisztolés
Diasztolés
Optimális vérnyomás
< 120
és
< 80
Normális vérnyomás
120-129
és/vagy
80-84
Magas normális vérnyomás
130-139
és/vagy
85-89
Hypertenzió 1. fokozat
140-159
és/vagy
90-99
Hypertenzió 2. fokozat
160-179
és/vagy
100-109
Hypertenzió 3.fokozat
≥ 180
és/vagy
Izolált szisztolés hypertenzió
≥140
és
≥110 < 90
Journal of Hypertension 2007, 25:1105–1187.
European Society of Hyertension; European Society of Cardiology
6
Vérnyomás értékek – USA
7
Vérnyomás (Hgmm) Optimális vérnyomás Pre-hypertenzió Hypertenzió 1. Stádium 2. Stádium
Szisztolés Diasztolés < 120 < 80 120-139 80-89 140-159 ≥ 160
90-99 ≥ 100
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al: The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, és Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 Report. JAMA 289:2560, 2003
8
A magas vérnyomás kezelésekor kívánatos célértékek
Vérnyomás (Hgmm)
Hypertenzió esetén Izolált szisztolés hypertenzióban Diabetes mellitusban Veseelégtelenségben Proteinuria esetén (>1g/nap)
Szisztolés Diasztolés
< 140 < 140 < 130 < 130 < 125
< 90 < 85 < 85 < 75
The Sixth Report of the Joint National Committee (JNC-VI) on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med.1997;157:24213-2416. 9
Cardiovaszkuláris rizikó (10 évre vonatkoztatva)
MS – metabolikus szindróma OD – szerv károsodás 10
Fehérköpeny effektus
Ambuláns vérnyomásméréskor: normális vérnyomás Kezelt hypertóniás nők között gyakrabban fordul elő
11
A vérnyomás diurnális változása A vérnyomás éjszaka csökken Élettani körülmények és hypertenzió esetén
Folyamatos hypertenzió •Nincs diurnális változás •Diabetes mellitusban az autonóm szabályozás zavara miatt alakul ki (diabeteses neuropátia) – tachycardia van éjszaka is; a légzési arrhythmia is megszűnik •A tachycardia miatt a bal kamra igénybevétele nagy → fokozott halálozással jár
12
Esszenciális (primér, idiopátiás) hypertenzió
13
Esszenciális hypertenzió ● Honnan ered az esszenciális elnevezés? ○ Korábban a vérnyomás progresszív növekedését szükségszerűnek vélték a normális vérkeringés biztosításához (100 + életkor → vérnyomás [Hgmm])
● Az esszenciális hypertenzió fő jellegzetességei ○ A hypertenzió 40-50 éves korban jelentkezik ○ A családban már előfordult hypertenzió ○ A vérnyomás a diagnózis felállításakor: < 180/ < 110 Hgmm ○ Tünetet nem okoz, nincs célszerv károsodás, a laboratóriumi eredmények és a fizikális lelet is normális lehet ○ A hypertenzió kontroll: életmód változtatással és/vagy gyógyszerrel elérhető és fenntartható 14
● Az esszenciális hypertenzió kialakulásában szerepet játszó fontosabb tényezők ○ Genetikai tényezők ○ Fokozott szimpatikus idegrendszeri aktivitás ○ Renin ○ Környezeti tényezők: fokozott sóbevitel/sóérzékenység, obesitás és inzulin rezisztencia ○ Generalizált sejtmembrán defektus
15
Genetikai tényezők szerepe ● 1.Multifaktoriális okokra vezethető vissza ○ Családi halmozódás, környezeti tényezők ■ A népesség vérnyomásbeli variabilitásában kb. 30-50% a genetikai meghatározottság ■ A hypertenzió 4x gyakoribb az 55 évnél fiatalabbakon, ha a családban már előfordult hypertenzió
○ A gének és környezeti tényezők között bonyolult összefüggés sejthető, ami megmutatkozik ■ A gén-gén interakcióban (episztázis) és gén-környezet interakcióban ■ A túlzott sófogyasztás és kalóriabevitel vonatkozásában
16
● 2. Monogénes eredetű vérnyomáseltérések a Mendel szabályok szerint öröklődnek (ld. Szekunder hypertenzió) ● Genetikai tényezők vizsgálata: a vérnyomás szabályozásban szerepet játszó fehérjék kódoló génjeinek vizsgálata ○ A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer komponenseit meghatározó gének ■ Angiotenzinogén (AGT) polymorfizmusa
□Az AGT gén M235T (methionin-threonin csere) variánsa esetén magasabb keringő angiotenzin szint □Az M235T mutáció gyakoribb hypertenziósokban ■ Az ACE gén inzerciós/deléciós polymorfizmusa
□A deléciós allél esetén magasabb az ACE aktivitás → magasabb lesz a vérnyomás
17
○ A vesetubulusok sótranszportját befolyásoló fehérjét (α-adducin) kódoló gén ■ Az α-adducin gén zavarakor gyakoribb a sóérzékenység az alacsony renin szinttel kísért hypertenzióban (Gly 460 Trp)
○ ß2 adrenerg és dopamin receptor gének vizsgálata
18
Fokozott szimpatikus idegrendszeri aktivitás szerepe ● Folkow teória ○ Stressz hatására nő a katekolamin szint és/vagy fokozódik stresszre adott presszor válasz
● Genetikai meghatározottság ○ A fokozott szimpatikus aktivitás kapcsolatban lehet a pszichés stresszel, elhízással és a magas nátrium felvétellel ■ Elhízásban a fokozott szimpatikus aktivitás kompenzatoros jelenség: a szervezet több zsírt éget azon az áron, hogy vazokonstrikció, hypertenzió és renális só-és vízretenció alakul ki
19
● Baroreceptor reguláció defektusa: fokozódik a szimpatikus és csökken a paraszimpatikus tónus (Főként fiatal hypertenziósokban) ○ Hyperkinetikus keringés ■ Gyors szívműködés, fokozott perctérfogat (kb. a hypertenziósok 40%-ában kimutatható)
○ Kialakult (fixált) hypertenzióban már nincs hyperkinetikus keringés. Az átmenetben szerepet játszik ■ ß2 adrenerg receptorok down-regulációja ■ A szív csökkent compliance-e (csökkent verőtérfogat) ■ Az artéria fal hypertrófiája
20
A renin szerepe ● Alacsony-renin hypertenzió (20-25%) ○ Alacsonyabb renin-angiotenzin II szint is elégséges a normális só-vízháztartás fenntartásához ■ A mellékvesében fokozott angiotenzin II érzékenység és válasz tapasztalható; az ilyen egyének fokozottan érzékenyek a sóbevitelre ■ EC volumen nő (nem ismert mineralokortikoid?) □ Normális vagy fokozott sóbevitelkor → hypertenzió alakul ki
○ Afrikai-amerikaiakban, diabetesekben és idősekben gyakori
● Magas-renin hypertenzió (15%) ○ Fokozott adrenerg tónus hatására másodlagosan alakul ki ○ Kezelésében angiotenzin receptor (AT1) gátlás hatásos 21
Alacsony-renin hypertenzió
22
Angiotenzin II
AT1 -receptor Vazokonstrikció Perifériás & centrális szimpatikus aktivitás Adrenalin és noradrenalin felszabadulás Vazokonstrikció
Na reabszorpció Aldoszteron felszabadulás
Simaizomsejt proliferáció
Renális véráramlás
Vér volumen
Cardiovaszkuláris remodeláció
Vérnyomás 23
● Nem modulált renin szinttel járó hypertenzió (a maradék) ○ A renin szint alacsony vagy magas lehet ○ Lényege: a renin-angiotenzin rendszer regulációjának zava a vesében és a mellékvesében ○ A nem modulált renin szinttel járó hypertenzió további jellegzetességei ■ Családi halmozódás: hypertenzió és MI □ Genetikusan meghatározott (angiotenzinogén, ACE, aldoszteron szintáz gén zavara)
■ A mellékvese angiotenzin II válasza csökkent ■ Nagyfokú az inzulin rezisztencia (ld. később) ■ Fokozott TG és koleszterin szint ■ Gyakran fordul elő férfiakban és postmenopauzális nőkben 24
Fokozott sóbevitel/sóérzékenység szerepe ● Magas nátrium felvétel és/vagy a vese csökkent nátrium exkréciója ○ A vese nátrium exkréciójának veleszületett defektusa lehet az esszenciális hypertenzió egyik alapja
● A legtöbb monogénes hypertenzió kapcsolatban áll a vese nátrium exkréciójának romlásával (ld. szekundér formáknál) ○ A mineralokortikoid aktivitás fokozódik ○ A tubularis nátrium transzport rendszer károsodik
● NaCl és az esszenciális hypertenzió kapcsolata ○ A hypertenziósok kb. 60%-a sóérzékeny (10 Hgmm vérnyomás növekedés sóbevitel hatására) 25
○ A vese nem képes a NaCl-t kiválasztani, de a nem NaCl formában történő sóbevitel nem növeli a vérnyomást sóérzékeny hypertenziósokban sem (?) ○ A só restrikció jótékony hatású idős, főként szisztolés hypertenzióban (mert elsősorban a szisztolés vérnyomást csökkenti)
● A vese nátrium exkrécióját csökkenti ○ Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódása ■ Angiotenzin II fokozza vesetubulus nátrium reabszorpciót közvetlenül és közvetve az aldoszteron felszabaduláson és a szimpatikus idegrendszeren keresztül
26
○ A szimpatikus idegrendszer aktiválódása ○ A nephron szám veleszületett csökkenése (alacsony születési súly) ○ Ischemiás nephronok jelenléte (fokozott vas afferens tónus → fokozott renin aktivitás) ○ Extracelluláris volumen expanziója → ér ellenállás krónikus fokozódása (a véráramlás autoregulációja) ■ Volumen expanzió serkenti a Na+,K+-ATPase inhibitor (pl.,ouabainszerű anyag) felszabadulást □ Serkenti a vese nátrium exkrécióját de egyben fokozza értónust is, mert serkenti a nátrium-kálcium cserét az erek símaizomsejtjeiben 27
70
65
Ajánlott Na felvétel 60
55 50
50 40 30 20 10
50 éves korig 51-70 év 71 év felett
3,8 3,2 2,9
0 NaCl (g/nap)
Na (mmol/nap)
A sóérzékenység a kor előrehaladtával fokozódik
28
29
30
Anya-magzat-környezet kölcsönhatás
Alacsony születési súly
Fokozott glükokortikoid érzékenység
Strukturális ér és vesekárosodás
Endotél sejt zavarok
Károsodik a vese fejlődése
Hypertenzió
31
● Lehetséges mechanizmusok sóérzékeny hypertenzióban ○ A cytoskeletális fehérje szerkezetének megváltozása (alfaadducin) ○ Ion transzporterek változása ○ Na anyagcserét befolyásoló endokrin hatások változása (ouabain v. digitálisz szerű faktor)
● Egyéb sók (K, Ca, Mg) bevitele csökkentheti a vérnyomást ○ Természeti népeknél, ahol a táplálkozási K:Na arány > 3, a hypertenzió előfordulása 1% (a nyugati diétában az arány < 0.4)
32
Obesitás és inzulin rezisztencia hatása ● A testtömeg gyarapodása fokozza a hypertenzió kialakulásának rizikóját. Az abdominális obesitás inzulin rezisztenciával és hyperinzulinémiával jár
○ Elhízott hypertenziósok inzulin szintje háromszorosa a nem hypertenziós kontrollnak ○ Esszenciális hypertenzióban szenvedőknél az inzulin rezisztencia arányos hypertenzióval és 50-60%-ban van inzulin rezisztencia
● A hyperinzulinémia a következő módon járulhat hozzá a hypertenzió kialakulásához:
○ 1. Közvetlenül fokozza a szimpatikus aktivitást és az érfal katekolamin érzékenységét ○ 2. Az inzulin direkt mitogén hatása miatt (IGF) simaizomsejt hypertrófia alakul ki 33
○ 3. A vese tubulusokban 30-40%-al csökken a Na kiválasztása, mert az inzulin csökkenti a sóürítést → növekszik az egésztest Na tartalom ○ 4. Ion transzport változások generalizált sejtmembrán defektus miatt (ld később) ○ 5. Elősegíti a nem modulált renin szinttel-járó hypertenzió kialakulását
● Fokozódik a leptin szint obesitásban ○ Leptin növeli a vérnyomást a szimpatikus idegrendszer stimulációján keresztül
● Metabolikus szindróma alakul ki (ld.korábban) ○ Obesitás, hypertenzió, glükóz intolerancia, diabetes mellitus, hyperlipidemia
34
Inzulin rezisztencia Ér simaizom Megváltozott membrán transzport Fokozott Ca a cytosol-ban Fokozott érreaktivitás
Izom, zsír, máj Hyperinzulinémia Hyperinzulinemia Adrenerg rendszer aktiválódása Renális Na retenció Simaizom hypertrófia
Hypertenzió 35
Sejtmembrán defektus szerepe ● Generalizált sejtmembán defektus (30-50%-ban) ○ A vörösvértest, a fehérvérsejt és a thrombocyta membránon kimutatható – több iontranszport mechanizmus károsodik ■ Az intracelluláris Na és Ca tartalom fokozódik → az AT-II és NA érösszehúzó hatására érzékenyít ■ Fokozódik a Na/H antiporter aktivitás → intracelluláris pH nő + fokozott Ca → protein szintézis és sejt proliferáció fokozódik
● Artériafal (tunica media) elváltozása hypertenzióban ○ Strukturális ■ Vastagodás (megnövekszik a media állomány) □ Nincs sejtosztódás, de a media állományban a kötőszövet felszaporodik ■ Remodeláció (a media állomány nem változik, átmérő csökken) 36
Nyugalmi
Kontrakció
Átmérő
Ellenállás
Átmérő
Ellenállás
Ellenállás változás
Normális
1
1
0.9
1.5
1.5
Hypertenzió
0.5
16.3
0.4
39.2
2.4
37
Na+ Na+ IC Ca2+ ↑
Alkalózis 38
39
Genetikai hatások A vese Na homeosztázisának zavarai
Környezeti tényezők
Funkcionális vazokonstrikció
Az ér símaizomzat növekedési és strukturális zavara
Na kiválasztás csökkenése Só- és víz retenció
Natriuretikus hormon
Plazma és EC térfogat
Ér reaktivitás
↑PERCTÉRFOGAT
Érfal vastagsága
↑ PERIFÉRIÁS ELLENÁLLÁS
HYPERTENZIÓ 40
41
Szekunder magas vérnyomás (szekunder hypertenzió)
42
A szekunder hypertenzió típusai ● Renális hypertenzió ○ Renoparenchymális hypertenzió ○ Renovaszkuláris hypertenzió ○ Renint szekretáló tumor miatt kialakuló hypertenzió
● Vese eredetű monogénes hypertenzió ● Endokrin hypertenzió ○ Mellékvese eredetű ■ Mineralokortikoid hypertenzió ■ Glükokortikoid hypertenzió ■ Pheochromocytoma
○ Egyéb endokrin zavarok ■ Fokozott pajzsmirigy működés ■ Fokozott mellékpajzsmirigy működés ■ Akromegália ■ Orális kontraceptívumok
● Egyéb másodlagos okok miatt kialakuló hypertenzió ○ Terhességi toxémia ○ Coarctatio aortae ○ Izolált szisztolés hypertenzió
43
Renális hypertenzió ● Közös jellemző: Fokozott renin aktivitás ● 1. Renoparenchymális hypertenzió ○ A kisebb renális arteriolákra és kapillárisokra lokalizálódó lézió ○ Kórbonctanilag közös az artéria lumen szűkülete, a kialakulási mechanizmus különböző ■ vaszkulitisek és akut glomerulonephritis – kis erek gyulladása ■ Krónikus glomerulonephritis, intersticiális nephritis, diabeteses nephropatia – a nephronok száma csökken, arteriolosclerosis és hyalinosis ■ Hydronephrosis – fokozott a thromboxan és endotelin termelés ■ Post-transzplantációs hypertenzió – a fentiek valamint a prednison és cyclosporin vazokonstriktiv és vazo-obliterativ hatása
○ A funkcionáló nephronok száma csökken → sóürítés csökken ○ Hypoxia stimulálja a renin szekréciót
44
● 2. Renovaszkuláris hypertenzió ○ Az egyik leggyakoribb szekundér hypertenzió forma(1-2%) ○ A veseér sztenózisa miatt alakul ki a hypertenzió (ischemiamediált renin-angiotenzin-aldoszteron stimuláció) ○ Formái ■ 1. Unilaterális veseartéria betegség □ Fibromuszkuláris intima diszplázia (fiatal betegekben) vagy atherosclerotikus plakk (idősebb betegekben – a renovaszkuláris hypertenzió 90%-a) miatt alakul ki ♦ A fokozott angiotenzin II és aldoszteron szint krónikus ischemia kialakulását eredményezi, ezért az ellenoldali vese is hypertenzív károsodását (nephrosclerosis) szenved ♦ A sztenózist korán meg kell szüntetni, másként a hypertenzió megmarad a sebészi korrekció után is 45
■ 2. Bilaterális veseartéria betegség (ischemiás nephropátia) □ A vese funkció akut csökkenése: ACE inhibitor adása miatt kialakuló hirtelen vérnyomáscsökkenés miatt
■ 3. Atheroembóliás vesebetegség – a renovaszkuláris hypertenzió és ischemiás nephropátia tüneteit utánozza □ Angiográfia és érműtét után fordul elő
○ Renovaszkuláris hypertenzió gyakran akkcelerált és malignus
● 3. Renin szekretáló tumor ○ Ritka, eddig kb. 50 esetet ismerünk (!)
46
Proximális tubulus 60% Na visszaszívás (többféle transzporterrel) Na-H csere (NHE) Renális tubuláris acidózis Ozmotikus diuretikumok Szénsav anhidráz inhibitorok
Disztális tubulus 7% Na visszaszívás Na-Cl cotranszport (NCC) Gitelman és Gordon szindróma Thiazid diuretikum
Gyűjtőcsatorna Vastag szegmentum 30% Na visszaszívás Na-K-2Cl cotranszport (NKCC) Bartter szindróma Kacsdiuretikumok
2-3% Na visszaszívás Epiteliális Na csatorna (ENaC) Liddle szindróma Glükokortikoiddal szupprimálható hyeraldoszteronizmus Látszólagos mineralokortikoid túlsúly Mineralokortikoid receptor konstitutív aktiválódása K kímélő diuretikumok 47
Vese eredetű, monogénes öröklődésű hypertenziók ● Disztális tubulus zavara (hyperkalémia + metabolikus acidózis) ○ Na-Cl cotranszporter fokozott működése (2-es típusú pszeudohypoaldoszteronizmus vagy Gordon szindróma)
● Gyűjtőcsatorna zavara (hypokalémia + metabolikus alkalózis) ○ Epitheliális Na-csatorna fokozott működése, funkciónyeréses mutációja (Liddle szindróma) ■ Csökken a csatorna inaktivációja → nő a Na visszaszívás (K és H pedig elvész)
○ Epitheliális Na-csatorna fokozott aktiválódása mineralokortikoidok vagy mineralokortikoid receptor hatására ■ Glükokortikoiddal szupprimálható hyperaldoszteronizmus (primér hyperaldoszteronizmus autoszóm domináns formája) 48
□ Aszimetrikus kromoszóma átkereszteződés a 11ß-hidorxiláz promoter régiójában
■ Látszólagos mineralokortikoid túlsúly □ 11ßhidroxiszteroid dekarboxiláz (11ßHSD2) elégtelensége miatt nem bomlik le a kortizol; A kortizol serkenti a mineralokortikoid receptort és ez az epitheliális Na-csatorna + Na-K-ATP-áz aktivitás fokozódását eredményezi
■ Mineralokortikoid receptor konstitutív aktiválódása □ A receptor mutáció miatt a mineralokortikoid receptor nem specifikus az aldoszteronra, hanem azt egyéb 21hidroxiszteroidok is képesek aktiválni (pl. progeszteron)
49
Disztális kanyarulatos csatorna
Glükokortikoiddal szupprimálható hyperaldoszteronizmus
Gordon szindróma
Barttin
Látszólagos mineralokortikoid túlsúly
Ca érzékelő receptor
Vastag szegmentum
Kortikális gyűjtőcsatorna
50
Glükokortikoiddal szupprimálható hyperaldoszteronizmus (primér hyperaldoszteronizmus autoszóm domináns formája) 51
Mineralokortikoid többlet ● I. Mineralokortikoid többlet alacsony plazma renin aktivitással ○ 1. Magas aldoszteron szinttel járó hypertenzió (klasszikus primér hyperaldoszteronizmus) ■ Féloldali aldoszteron termelő adenoma (Conn szindróma) ■ Kétoldali mellékvese hyperplasia (idiopátias hyperaldoszeronizmus) ■ Ritkán előforduló formák □ Primér noduláris mellékvese hyperplasia □ Glükokortikoiddal szupprimálható hyperaldoszteronizmus (primér hyperaldoszteronizmus autoszóm domináns formája) □ Aldoszteron termelő karcinóma (mellékvese vagy ovárium)
52
■ A magas aldoszteron szinttel járó hypertenziót jellemzi □ Alacsony renin szint □ Diasztolés magasvérnyomás (Na retenció miatt) □ Metabolikus alkalózis □ Hypokalémia – renális K vesztés miatt (30 mmol/l felett)
○ 2. Alacsony aldoszteron szinttel járó hypertenzió ■ 11ß, és 17ß hidroxiláz hiánya (kongenitális adrenális hyperplázia) □ Hypertenzió (ACTH-mediált DOC akkumuláció) hypergonadizmus, hypokalémia
■ Epitheliális Na-csatorna fokozott működése, funkciónyeréses mutációja (Liddle szindróma) ■ Látszólagos mineralokortikoid túlsúly
53
● II. Mineralokortikoid többlet magas plazma renin aktivitással – szekundér hyperaldoszteronizmus ○ 1.Általában hypertenzióval jár ■ Renovaszkuláris betegségek (atherosclerotikus - 70%) , fibromuszkuláris disz/hyperplázia (25-30%) ■ Coarctatio aortae ■ Renin-szekretáló tumorok
54
○ 2. Általában normo- vagy hypotenzív állapottal jár ■ Csökkent keringő vérvolumen miatt □ Gitelman szindróma □ Bartter szindróma □ Pseudohypoaldoszteronizmus I. típusa □ Diuretikumok ismételt használata
■ Csökkent effektív keringő vérvolumen miatt □ Pangásos szívbetegség □ Májcirrhosis, nephrosis szindróma
55
56
Disztális kanyarulatos csatorna
Bartter-1 Bartter-3 Barttin
Bartter-2
Bartter-4
Ca érzékelő receptor
Vastag szegmentum
Bartter-5
Kortikális gyűjtőcsatorna
57
Renovaszkuláris és malignus hypertenzió
Primér aldoszteronizmus
Magas
Plazma renin
Alacsony
Magasabb
Perifériás ellenállás
Magas
Magas
Aldoszteron szint
Alacsony-magas
Alacsony
Plazma térfogat
Magas
Alacsony
Perctérfogat
Magas
Magas
Urea, hematokrit
Alacsony
Magas
Viszkozitás
Alacsony
Vazokonstrikció hypotézis
Volumen hypotézis 58
Glükokortikoid hypertenzió ● A glükokortikoid túltermelés ritkán előforduló zavara: Cushing szindróma (ld korábban)
Pheochromocytoma (ld korábban) Egyéb endokrin zavarok ● Fokozott pajzsmirigy működés ● Fokozott mellékpajzsmirigy működés ○ Veseparenchyma pusztulása nephrocalcinosis miatt
● Akromegália ● Orális kontraceptívumok 59
Ösztrogén
Progeszteron
8Renin szubsztrát
Mineralokortikoid hatás 8 Angiotenzin II 8 ALDOSZTERON
Na retenció
Vazokonstrikció
Magas vérnyomás 60
Egyéb ok miatt kialakuló hypertenzió ● Terhességi toxemia ○ Utolsó trimesterben jelentkezik, ödéma, proteinuria, koagulációs zavarok kíséri ○ Fokozott érzékenység angiotenzinre és noradrenalinra
● Coarctatio aortae – a kongenitális szívbetegségek kb. 7%-a ○ Tünetei ■ Fejfájás ■ Magas vérnyomás a karokon és alacsony vagy mérhetetlen a lábakon (hideg lábak és claudicatio) ■ Látható pulzáció a nyakon vagy a mellkasfalon ■ A coarctatio miatt a kollaterális keringés zöreje a mellkason történő hallgatózáskor hallható 61
● Atherosclerotikus eredetű magas vérnyomás vagy izolált szisztolés hypertenzió (ISH) ○ 55 év felett jelentkezik, és a leggyakrabban előforduló hypertenzió forma idősekben ○ Oka: az aorta disztenzibilitása ↓ → az aorta pulzushulláma megváltozik
62
63
5m/sec Fiatal korban Az aorta pulzushulláma
Előre haladó hullám: a szisztole hatására alakul ki Visszafelé haladó hullám: a perifériáról a szív felé irányul Fiatal korban az aorta elaszticitása miatt a hullám a diasztole idejére esik → fokozza a koronária áramlást
A perifériás ér pulzushulláma Előre haladó hullám Idős korban a aorta rigiditása miatt már a szisztole alatt Visszafelé haladó hullám érvényesül → megemeli a szisztolés nyomást → fokozza a szív munkáját és szívelégtelenség kialakulásához Idős korban vezethet A pulzushullám gyorsasága 15 m/sec Csökken a 64 diasztolés nyomás romlik a
Izolált szisztolés magasvérnyomás
65
Betegség
Mediátorok
Kórélettani mechanizmus
Vese artéria sztenózis ↑ renin, ↑ aldoszteron
Perifériás érellenállás ↑ (vazokonstrikció) Perctérfogat ↑ (Na retenció)
Veselégtelenség
↑ renin, ↓ GFR
Perifériás érellenállás ↑ (vazokonstrikció) Perctérfogat ↑ (Na retenció)
Primér aldoszteronizmus
↑ aldoszteron
Perctérfogat ↑ (Na retenció)
Cushing szindróma
↑ kortizol, ↑ renin szubsztrát
Perctérfogat ↑ (Na retenció) Perifériás érellenállás ↑ (vazokonstrikció)
Pheochromocytoma
↑ katekolaminok
Perifériás érellenállás ↑ (vazokonstrikció) Perctérfogat ↑ (Na retenció)
Orális kontraceptívum
↑ ösztrogén, ↑ renin szubsztrát
Perifériás érellenállás ↑ (vazokonstrikció) Perctérfogat ↑ (Na retenció)
Coarctatio aortae
↑ renin, ↑ aldoszteron
Perifériás érellenállás ↑ (vazokonstrikció) Perctérfogat ↑ (Na retenció)
66
67
A hypertenzió szövődményei
68
A hypertenzió szövődményei ● Az atherosclerosis súlyosbodása (kb. 30%) ○ Közvetlenül hat az erekre a magas vérnyomás (pl.: endotél diszfunkció), de más rizikó faktorokkal együttesen is. Az erekre kifejtett hatás szisztémás; a tünetek mégis csak a célszervekben jelentkeznek (szív, agy, vese, retina)
● A célszervek károsodása (> 50%) ○ 1. Instabil angina, myocardiális infarktus és akut ischemiás szívhalál – 2x gyakoribb hypertenzióban szenvedőknél ○ 2. Pitvar fibrilláció – a szívelégtelenség beharangozója ■ Az atherosclerosis súlyosbodása és a fokozott utóterheléshez történő strukturális adaptáció miatt csökken a koronária keringés.
69
○ 3. Szívelégtelenség – szisztolés vagy diasztolés elégtelenség ■ Korlátozott diasztolés relaxáció – diasztolés szívelégtelenség, megtartott szisztolés funkcióval ■ Bal kamrai hypertrófia és kamrai remodeláció (pl. MI után) → akut bal kamrai szisztolés elégtelenség (tüdőödéma)
○ 4. Abdominális aorta aneurysma, dissecáló aorta aneurysma ■ Akcelerált atherosclerosis és az aorta falra ható fokozott pulsatilis stressz miatt
○ 5. Perifériás érbetegség ■ Főként cigarettázókban és diabetes mellitusban
70
○ 6. Látásromlás, vakság ■ A retina erek arteriosclerosisa, ischemiás látóideg károsodás, retina bevérzések és papilla ödéma ■ Atherosclerotikus embólus zárja el a retina artériákat ■ Az atherosclerosis miatt csökken a véráramlás → vénás stasis – retinopátia
○ 7. Hypertenzív encephatopáthia – agyi vaszkuláris érkatasztrófák (stroke) ■ Az arcus aortae az a. carotis és a cerebrális artériák atherosclerosisa → thrombotikus vagy emboliás ischemiás stroke ■ Kis penetráló subcortikális cerebrális erekben → leukoaraiosis (periventricularis leukoencephalopátia) és lacunáris vérzések ■ Súlyos hypertenzió esetén → intraparenchymális és subarachnoidális vérzés
71
○ 8. Kognitiv zavarok és dementia ■ Többszörös cerebrális infarktus miatt → dementia ■ Stroke nélküli esetekben – a penetráló subcortikális arteriolák károsodása miatt – ischemiás fehérállomány károsodás (leukoaraiosis)
○ 9. Végstádium vese – nagyon gyakori feketékben ■ Arteriosclerotikus elváltozások → ischemiás károsodás, csökkenő glomerulus és tubulus szám (circulus vitiosus)
○ 10. Malignus hypertenzió kialakulása ■ A hypertenzió bármelyik formája progrediálhat malignus formává ■ A diasztolés vérnyomás akut emelkedése > 130 Hgmm Kezeletlen esetben gyakran halálos 72
■ A malignus hypertenzió alapja az arteriolák fibrinoid nekrózisa (Vese arteriolák fibrinoid nekrózisa → akut veseelégtelenség) □ Ischemiás károsodás és vasoaktiv anyagok felszabadulása, circulus vitiosus □ Microangiopatiás hemolytikus anémia: vvt fragmentációval és disszeminált intravaszkuláris koaguláció kialakulásával
■ Jellegzetességei □ A nagyfokú perifériás érellenállás növekedésért a szisztémás angiotenzin II ↑ és/vagy a lokálisan képződött endotélin ↑ felelős □ Retina vizsgálatnál: vérzések, exudatum képződés, és papilla ödéma mutatható ki (Keith-Wagener beosztás – szemészet)
73
□ Encephalopátia (fejfájás, zavartság, aluszékonyság, stupor, látáskiesés, fokális neurológiai tünetek, görcsök, coma) ♦ Az agyi autoreguláció zavara – cerebrális vazodilatáció, hyperperfúzió, agyödéma
□ Oliguria és azotemia □ Nausea, hányás, és dyspnoe □ Szívelégtelenség
74
Hypertenziós krízissel járó állapotok ● Hypertenzív sürgősségi állapot ○ A vérnyomás növekedés a rosszul beállított antihypertenzív terápia vagy a beteg által nem követett anti-hypertenzív terápia miatt jön létre, progresszív célszerv károsodás még nincs
● Hypertenzió miatt kialakuló életveszélyes állapot (vérnyomás: 180/120 Hgmm) ○ A vérnyomás növekedést progresszív célszerv károsodás (ld. 1., 3., 4., 7. és 10. állapot) is súlyosbítja, amely azonnali intézeti ellátást és vérnyomás csökkentést (de nem feltétlenül jelent teljes normálizálást) tesz szükségessé
75
Normotenzió vagy krónikus hypertenzió
Hypertenzív sürgősségi állapotok
Hypertenzív életveszélyes állapotok 76
Életmód változtatás vérnyomáscsökkentő hatása
Életmód változtatás Fogyás DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) diéta Konyhasó bevitel mérséklése Rendszeres mozgás Alkohol fogyasztás mérséklése
Vérnyomás csökkenés (systolés) 5–20 Hgmm/10 kg fogyás 8–14 Hgmm 2–8 Hgmm 4–9 Hgmm 2–4 Hgmm
77
Az életmód változtatás és/vagy kezelés haszna Systolés vérnyomás Kezelés után
Kezelés előtt
Vérnyomás csökkenés Vérnyomás csökkenés Hgmm 2 3 5
Mortalitás csökkenése (%) Stroke CHD Össz. –6 –8
–4 –5
–3 –4
–14
–9
–7
78
