Rachitis és a Ca anyagcsere zavarai. Civilizációs betegségek gyermekkori megelőzése
Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekklinika 1
„Tantermi előadás 2014. február 3.
A 2007. év 10 legfontosabb orvosi áttörése A VDR (D-vitamin receptor) aktiválásának előnyei • • • • •
Csont erősség Cukorbetegség Fogíny betegség Sclerosis multiplex Rák (különösen vastagbél rák)
2 Time Magazine, US Edition 2007 (Dec 24);26:170
A 10 leggyakoribb betegség D vitamin hiányban • Influenza (gyermekkori felsőléguti hurutok) Izomgyengeség (lábfájás) Pszoriázis Krónikus vesebetegség Diabetes Asthma Periodontitis Kardivaszkuláris betegségek (hypertonia) Schizophrenia és Depresszió Tumorok 3
D-vitamin átlag 16.7 ng/ml (41,75 nmol/l)
n = 831
10ng/ ml alatt 141
21,6% !!!!
20ng/ ml alatt 471
71,4%
30ng/ ml alatt 628
94 %
40ng/ ml alatt 652
97,6%
50ng/ ml alatt 663
99,3 %
50ng/ ml felett 5
0,7 %
99 személy szedett D-vitamint
Dr. Takács István I.sz Belgyógyászati Klinika
4
Napi kalcium szükséglet • • • •
800-1000 mg/die 1200-1500 mg/die 1000 mg/die 1500 mg/die
< 12 év 12-24 év (700-950 mg) > 25 év > 65 év
Fontos a táplálék megfelelő kalcium-foszfát aránya, ezért a leghatékonyabb a tej-tejtermékek adása. 5
Kalcium homeosztázis Bevitel 1000 mg
ECF Ca 500 mg
Csontátépülés
200 mg v.
(5 mmol) 500 mg 500 mg
Bél
200 mg v. Széklet
(5mmol)
Vese
800 mg 6 6
A Ca és P homeosztázist szabályozó hormonok • Polipeptid hormonok Parathormon Calcitonin Növekedési hormon • Steroid hormonok 1,25(OH)2D3 Glucocorticoidok Nemi hormonok • Thyroid hormon 7
A Ca és P homeosztázis zavarai • • • • • •
Hypocalcaemia Hypercalcaemia Hypophosphataemia Hyperphospphataemia Rachitis Vesebetegségek – Renális hyperparathyreosis osteodystrophya – Familiáris hypophosphataemiás rachitis (X-linked Hypophosphataemic Rickets) 8
Szérum össz-Ca és P koncentráció gyermekkorban Kalcium • 1. nap: 2,25 – 2,8 mmol/l • 1. hét: 1,75 – 2,8 mmol/l • Csecsemőkor és kisded: 2,3 – 2,7 mmol/l • Gyermek: 2,2 – 2,6 mmol/l • Felnőtt: 2,1 – 2,55 mmol/l Foszfát • 1.hónap: 1,25 – 2,5 mmol/l • 1 év: 1,15 – 2,15 mmol/l • Gyermek: 1,0 – 1,95 mmol/l • Felnőtt: 0,85 – 1.6 mmol/l 9
S-P S-Ca
Ca+P reszorpció
PTH
Ca+P felszívódás
S-Ca
Vese 1,25(OH)2D3 Ca ürítés P ürítés 10
Ca transzport a bélfalon keresztül (+)
1,25(OH)D2D3 1,25(OH) 2 3
PTH PTH (-)
Ca++
++ Ca Ca++
ADP DVR VDR ATP Ca++ -Calbindin
Ca++
Ca++
Hyperparathyreosis tünetei • • • • • • • • •
Hypercalcaemia Nephrolithiasis Hypercalciuria Osteitis fibrosa cystica Neuromuscularis syndr. pszichiátriai tünetek gyengeség, myopahia peptikus ulcus, pancreatitis hypertonia, köszvény,anaemia
100% 33% - 20% 30% 5% <1% <1% <1% <1% <1% 12
Normocalcaemiás rachitisosteomalacia S-PTH
magas
magas
Foszfáthiányos rachitis S- P
S- P
normális pozitív
Vizelet aminósav magas
Fanconi syndr.
Renalis osteodystrophia
Oncogén osteomalacia FGF23
alacsony Malnutritio
normális
S-kreatinin
normális
S-1,25(OH)2D3
Kompenzált hypocalcaemiás rachitis
negatív Tumorvizsgálat
normális
van acidózis
nincs
Renalis tubuláris acidósis
D-vitamin rezisztens rachitis, Familiáris hypophosphataemia (foszfát vesztő vese) 13
Táplálkozás és a csontnövekedés Tehéntejallergia, tejmentes diéta a BMD jelentős csökkenésével jár
Coeliakias gyerekek BMD értéke is elmarad a normálistól, még gluten mentes diéta mellett is. McDonald’s gyerekek osteoporosisa Magas protein, só és foszfátbevitel C. ~ C. foszfát és savterhelés TV- nézés = immobilitás 14
Mac Donald in Tokyo is a terrible revenge for Pearl Harbour Y.Hayakawa
15
16
„Az időskori osteoporosis egy gyermekbetegség”
17
Dent CE. Clin.Asp. Met. Bone Disease, 1973
A csonttömeg fejlődése Terápia
töréshatás
Fractura rizikó
Max. csonttömeg
Prevenció
évek 18
Osteomalacia - Osteoporosis
Ca Ca
matrix
Ca
matrix matrix
normális csont
osteomalacia
osteoporosis 19
A D vitamin metabolizmusa és a kalcium homeosztázis Elégtelen napozás Extra renalis 1,25(OH)D3 szintézis Malabsorptio
Májbetegség
7,8-Dehydrocholesterol
Bőr Vitamin D3* Máj 25(OH) D3
Vesebetegség
pre-vitamin D3
Vese
25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár ) 15-40 ug/l (tél) Optimális szint: >30ug/l 1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l
1,25(OH)2 D3 Ca és P abszorpció
Ca és P reszorpció
Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281
PTH szintézis csökkentése
20 20
21
D vitamin hiányos rachitis tünetei Csonttünetek
craniotabes-a fej hátul lapos, caput quadratum, tág kutacs, (késői fogzás, szuvas fogak), rachitises olvasó, rachitises karperec, scoliosis, görbe végtagok
Általános tünetek
fejlődés és növekedés elmaradás,
pókhas, infekció hajlam, fokozott izzadás a fejen, obstipáció, izomgyengeség, izomfájdalom, lábfájás, csontfájdalom (sternum és tibia nyomásérzékenysége)
Rachitis
23
Rachitis
24
Képalkotó vizsgálatok: Csukló rtg: konkáv epiphysis vonal, felrostozott mészszegény a csontok distális vége (radius,ulna)
25
Rachitises olvasó
Rachitises karperec
26
Rachitises deformitások
Görbe végtagok, pókhas, Harrison-barázda
27
Rachitises növekedési zavar és alsóvégtag-deformitások
28
D vitamin hiányos rachitis labortünetei • Korai stádium: – S-Ca normális, S-P normális, PTH , ALP ,V-Ca
• Kémiai rachitis: – S-Ca normális, S-P , PTH , ALP ,V-Ca
• Klinikai rachitis (csonttünetek): – S-Ca , S-P , PTH , ALP ,V-Ca
29
Rachitis kezelése • Napi D3 szükséglet: 400 E=10ug (1 csepp Vigantol) • Ez a profilaktikus adag 1 éves korig, ill. később a téli időszakban. • Kezelés : napi 1000-2000 E (3-5csepp Vigantol) a felszivódási viszonyoktól függően. napi 0,25-0.5 ug calcitriol (1,25(OH) 2D3) • Nagydózisú kezelés: 4000 E / nap • Előzetes kalcium pótlás szükséges: “Hungry-bone” 30 •
D vitamin története • 1930-tól preventív D vitamin adás az USA-ban • 1945-től észlelték a fiatalok akcelerációját, fertőzések csökkenését, a társadalmi szintű egészségjavulást „új csodavitamin” • 1950-1960 széles körben dúsították az élelmiszereket D vitaminnal • D vitamin intoxikáció előfordulása gyakorivá vált • 1978-89 1,25(OH)2D3 és D vitamin receptor génregulációs szerep • 1980 szigorú korlátozás, csak csecsemőknek 400 IU/nap (USA 200 IU/nap) 31
7,8-Dehydrocholesterol
Elégtelen napozás
pre-vitamin D3
Bőr Vitamin D3*
Malabsorptio Máj
Májbetegség Extra renalis 1,25(OH)D3 szintézis
25(OH) D3 Vese
Vesebetegség
25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár ) (50-175 nmol/l) 15-40 ug/l (tél) 1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l
1,25(OH)2 D3 Ca és P reszorpció
Ca és P abszorpció
PTH szintézis csökkentése Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281
32
32
25(OH)D3 gátolja a PTH szintézist ezerszer kisebb hatékonysággal a VDR kisebb affinitása miatt 25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár ) 15-40 ug/l (tél)
1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l
Optimális szint: >30ug/l v. >75nmol/l 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3 gátolja a PTH szekréciót Ritter CS et al, KI 2006
33
Ca homeosztázis és a sejt jelátvitel a D vitamin szint függő szabályozása vese
Endocrine D3
1,25(OH)2D3
Ca homeostasis
1,25(OH)2D3
Cell signals
25(OH) D3
Autocrine
Periféria
25(OH) D vitamin D szérum szintet 30 ug/L (80 nmol/L) felett kell tartani a megfelelő autokrin funkcióhoz
34 Heaney RP. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1535-1541 K/DOQI Clinical Practice Guidelines Am J Kindey Dis. 2003;42(Suppl 3)
34
A D vitamin jéghegy: A vese csak ~5%-át termeli a szervezet 1,25(OH)2vitamin D szükségletének % napi D vitamin felhasználás Endocrine Vese
Autocrine 75 - 95% Perifériák
35 Heaney R. J Musculoskelet Neuronal Interact 2006;6:334–335
35
Kalcium homeosztázis Vese endokrin funkció PTH -kompenzál
Gén Reguláció Intracelluláris parakrin funkció Nincs kompenzáció
25OHD3 szint függő 36
D vitamin szükséglet 90% a napsütésből származik A D vitaminhiány kétszeres a tartósan lakásban tartózkodók körében, mint a mobilis populációban
D Vitamin szint
D vitamin szint alakulása napozás után
kisgyermek
felnőtt
nap
(8-as faktor (-95%)
néger
37
Csökkent ionizáló hatás a 37° felett
UVB: -80,-100% 38
D vitamin extrarenalis
renalis PTH
25(OH)D3 Vese
Prostata, colon, emlő, bőr, ß-sejt, immun sejt, makrofág, bélhámsejt, vese, tüdő stb.
D vitamin hiány 1,25(OH)2D3
Endokrin hatás bél Ca felszívódás vese Ca transzport csont átépülés
1,25(OH)2D3 Autokrin / parakrin hatás sejtproliferáció gátlás immun reguláció, transzkripciós „co-activator- co-repressor” 39
A D vitamin optimális hatásához szükséges 25-hydroxy D vitamin szint
Szérum 25(OH)D3 (ug/L) 40
Singapore Med J 2013; 54(5): 285-288
25OHD3 szintek gyermekkorban (1-18 éves, n = 3097) 2% 26%
32%
<10 ug/l 10-20 ug/l 20-30 ug/l >30 ug/l
5% 22%
35%
38%
40%
n=1325
áprilistól - októberig 5% = ca. 100 000 gyermek II.sz. Gyermekklinika adatai
n=1772
novembertől - márciusig 41
25OHD3 szintek 1- 3 éves gyermekekben (1-3 éves, n=400) (<1 év,n=31) 2% 1%
<10 ug/l 10-20 ug/l 20-30 ug/l >30 ug/l
10% 11%
2% 17%
19% 27% 55%
61%
26%
69% n=185
áprilistól - októberig 1% = ca. 2500 gyermek II.sz. Gyermekklinika adatai
n=215
novembertől - márciusig 42
D-vitamin átlag 16.7 ng/ml (41,75 nmol/l)
n = 831
10ng/ ml alatt 141
21,6% !!!!
20ng/ ml alatt 471
71,4%
30ng/ ml alatt 628
94 %
40ng/ ml alatt 652
97,6%
50ng/ ml alatt 663
99,3 %
50ng/ ml felett 5
0,7 %
99 személy szedett D-vitamint
Dr. Takács István I.sz Belgyógyászati Klinika
43
25(OH)D3 hiány genetikai alapja A D vitamin hiány kockázata
25-hydroxyvitamin D koncentráció < 30ug/L.
15 cohorts, n > 30000
Genotípus score
DHCR7 = 7-dehydrocholesterol reductase CYP2R1 = 25-hydroxylase enzim GC = Vitamin D bindig protein Lancet 2010;368:180-188
44
Szérum 25OHD3 <10 µg/l
<10µg/l D vitamin szint (25OHD3) NHANES III (1988-1994) NHANES IV (2001-2004)
45
Arch Intern Med 2009;169(6): 626-632
25OHD3 szint a szüléskor • 25OHD3: Anyai újszülött Anyai 25OHD3 szint
<20ug/l = 36,6% <20 ug/l = 57,9% Újszölött 25OHD3 szint >20 ug/l
<20 ug/l
>20 ug/l
63%
56
44%
< 20 ug/l
37%
18%
82% 46
Pediatrics 2010;125:(4) 640-647 (Boston)
Meta-analysis • Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Jun;26(9):889-99. 25(OH)D3 <20 ug/l ( n=24 study), preeclampsia 2,09OR, GDM 1,38 OR, preterm birth 1,58 OR, SGA 1,52 OR
• Vitamin D during pregnancy and maternal, neonatal and infant health outcomes: a systematic review and meta-analysis. Paediatr Perinat Epidemiol.2012 Jul;26 Suppl 1:75-90. Vitamin D supplementation 600U/die (n=5 study) • LBW 0,4 RR, SGA, 0,67 RR nem szignifikáns 47
Várandós anyák D vitamin ellátása
40 ug/l 30 ug/l
48
J Bone Miner Res. 2011 October; 26(10): 2341–2357.
SEMMELWEIS EGYETEN, BUDAPEST
49
J Bone Miner Res. 2011 October; 26(10): 2341–2357.
Várandós anyák génregulációja • Perifériás vérből 305 mRNS-t vizsgáltak • D vitamin hiány (25(OH)D3 szint < 25 μg/l) • 299 fokozott (upreguláció) 6 gátolt (downreguláció) gén expresszió volt • Ebből 11 gén esetében találtak különbséget az alacsony és a normális D vitamin ellátottak között • Angiogenesis, inflammatio, sejtfunkció, szénhidrát és lipid metabolismus, organogenesis 50
D vitamin hiány epigenetikai hatása Anyai D vitamin hiány az unokákban is növeli a betegségek kockázatát Az anyák 67% nak a 25(OH)D3 szintje <20μg/l, 5 éves után követés: a gyermekek izomereje szignifikánsan kisebb volt 9 éves után követés: a gyermekeknél az inzulin rezisztencia gyakoribb volt, 5 évesen a dyspnoes tünetek, asthma gyakoribbak voltak, mint a nem D vitamin hiányos anyák gyermekeinek 51
(Krishnaveni GV: Am J Clin Nutr 2011;93:628-35)
Epigenetika
52
Lancet 2001 Nov 3;358(9292):1500-3.
A D vitamin hatásmechanizmusa a veleszületett immunitásban Cathelcidin, Defensin
53 J Mol Med (Berl). 2010 May; 88(5): 441–450.
Influenza Post menopausa n=208, Placebo, D vitamin 800 U/die 1 évig 2000 U/die 2 évig
Placebo csoport
Influenza télen
25%
D vitamin csoport 800 U/die 2000 U/die 7,8 %
0%
54
Az 1,25(OH)2D3 szerepe az immunsejtekre (adaptív immunitás)
55 Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume 131, Issue 2 2013 324 - 329
A D vitamin immunmoduláns hatása az adaptív immunitás fejlődésére
56
Current Opinion in Rheumatology. 25(2):184-191, March 2013
2
Az 1,25(OH)2D3 hatása az immunrendszer szabályozásában
Nature Reviews Immunology 8, 685-698 (September 2008)
D vitamin hiány többlépcsős szerepe az autoimmun betegségek kialakulásában
58
J Mol Med (Berl). 2010 May; 88(5): 441–450.
26 Vitamin D Receptor Signaling
25D3
-Pro-apoptosis
-Anti-angiogenesis -Pro-differenciation -Anti-invasion -Anti-poliferation -Cell-cycle gátlás
125D3
125D3 VDR Actív Dimerization 125D3
125D3
VDR
VDR
P
125D3 VDR
CEBPb
Cell Cycle Progression
125D3 CEBPa
VDR
p21 (CIP1) ARC
SWI/SNF Complex
Több mint 2700 gén szabályozása ismert
UbC9
TRAP
HAT1
Cell Cycle Arrest
GRIP1
SRC 125D3
125D3
TAFs TBP
VDR
VDR
RNA Pol II
TFIIH
VDRE Histone Deacetylation NCOR
TATA Sin3 HDAC
Gene Expression
59 Qiagen, modified by Szabó.A.
8
A gének indukciója és repressziója microRNS
Histone deacetylase
Histone acetyltransferase
DNS metiláció 60
pre-vitamin D3
7,8-Dehydrocholesterol Bőr Vitamin D3*
CYP2R1 (25-hydroxylase), VDBP
Máj 25(OH) D3
CYP24 (24,25-hydroxylase)
nyáron > 50 - 70 ug/l télen > 30 ug/l
Vese
1,25(OH)2 D3
40-100 ng/l = 0,1% A receptor expressziót csökkenti:
Aktív D Vitamin = hormon nem vitamin
EBV infekció Gomba fertőzések, stb.
VDR Modified: Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281
61
61
A VDR koncentráció szerepe az emlő carcinoma túlélésére Alacsony IRS
Negatív kontroll
Magas IRS
Pozitív kontroll
IRS= immunoreactivity score A Vitamin D receptor (VDR) immunohistochemiai festése emlő carcinomában J.Histochem Cytochem. 2012 60(2):121-129.
62
A DVR koncentráció szerepe az emlő carcinoma túlélésére (Kaplan-Meier) IRS 0-4 v.6-12
IRS 0-4 v.6-12
IRS 0-1 v.2-3
Magas IRS OS
PFS
PFS
Alacsony IRS IRS 0-1 v.2-3
OS
IRS= immunoreactivity score
IRS <50% v.>50%
PFS
IRS <50% v.>50%
OS
PFS = Progressive-free, OS = Overall survival 63
J.Histochem Cytochem. 2012 60(2):121-129.
Epstein Barr Virus hatása VDR expressiora
64
Yenamandra SP et al: Experimental Oncology 31, 92–96, 2009
Vitamin D Receptor koncentráció csökkenése VDR receptor down-regulated by Mycobacterium tuberculosis Yongzhong, et al:”Using a cDNA microarray to study cellular gene expression altered by Mycobacterium tuberculosis.”
Chin Medicine J 2003
• Borrelia burgdorferi down regulates VDR expression 50-fold Salazar, et al: “Activation of human monocytes by
Borrelia burgdorferi…”
PLOSpathogens May 2009
• Aspergillus fumigatus down regulates VDR expression in macrophages and airway epithelialcells Coughlan CA et al: „The effect os Asp.fumigans on VDR…”
Am J Respir Crit Med 2012 Aug 16
65
DVR homológ up-reguláció Humán Monocyta 4500
* p<0,01 v. 0 óra
*
4000 3500
molekula/sejt
*
2000 1500 1000 500 0 0
24
DVR fmol/mg protein MO 336±56* MO+1,25-D3 554±115** MAC 170±32 MAC+1,25-D3 240±59**
3000 2500
Monocyta (Mo) és makrofág (MAC) sejtkultúra
72 óra
Adatok átlaga±SEM három kísérletből. * p<0,03 v.MAC,**p< 0,03 v. MO, (Mann-Whitney U-test)
0,25ug 1,25(OH2D3 p.os kezelés
66 Merke,Szabó et al.: Calcif Tissue Int 45(4): 255-6, 1989
Kreutz, Szabó; et al. Blood 82. (4): 1300-7, 1993
D vitamin és a VDR • A szabályozott génműködés nélkülözhetetlen alkotórésze • A D vitamin hiány mértékével arányosan nő a kockázata a rendellenes génregulációnak • Intracellulárisan egyidejűleg csökkent aktív D vitamin szint és a csökkent VDR (D vitamin Receptor) expressio lehet a beindítója az irreguláris sejtműködésnek • Bőséges D vitamin ellátottság kompenzálhatja a kedvezőtlen genetikai adottságokat és receptor down regulációt • Aktív D vitamin (1,25(OH)2D3) adása fokozza a VDR expressiot
67
D Vitamin célszervek és potenciális hatások Agy, Központi idegrendszer Haematopoietikus rendszer• Sclerosis multiplex, Schizophrenia • Leukémia
• Anaemia
Bőr
Szívizom
• Psoriásis
• Myocardiális infarktus túlélés
• Melanóma
• Hypertonia
Immune rendszer
Máj, Pankreas • Diabetes
• Allergia, autoimmun betegségek • Rheumatoid artritis • Emlő, prosztata és vastagbél daganatok • Infekciók
Bélrendszer
• Chroh és Colitis ulcerosa
Reproductiv Rendszer
Fokozza a spermatogenesist és a Sertoli sejt funkciót Fertilitási zavarok
Csont és izomrendszer
• Izomgyengeséget, tavaszi fáradság
• Asthma Friedman TC et al. Trends Endocrinol Metabol 2002;13(5):189-194.
68
Vitamin D potenciális tumorgátló hatásai
69
Nature Reviews Cancer 7, 684-700 (September 2007)
Mortalitás • Meta analysis 9 trials
n=57311, 5,7 év követés, átlag életkor 76 év, 300-800 IU D vitamin supplementatio, Mortalitás 4,5% kisebb volt a kezelt csoportban, mint a kontrollban Autiler et al: Arch Int Med 2007.167:1730-7
JUPITER study: (rosuvastatin) 0,9% jobb mortalitás
70
D vitamin hiány prevenciója 1,5 év alatt 1,5 – 6 év tünetmentes 1,5 – 6 év rizikó gyerek 6 év felett tünetmentes 6 év felett rizikó csoport
400-600 IE 400-600 IE 1000 IE 1000 IE 2000 IE
Rizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas, krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés Obesitas esetén a fenti adagok dupláját kell adni A D vitamint lehet heti - havi adagolással is adni, 7000 – 30000 IE
A napozás és a táplálék dúsításával is lehet biztosítani a szükségletet 71
D vitamin hiány kezelése Rizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas, krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés Javasolt a 25OHD3 meghatározás >30 ug/l (tél), >50 ug/l (nyár) = prevenció >20 ug/l (tél), >40 ug/l (nyár) = 6 év alatt 1000 IE naponta
6 év felett 2000 IE naponta 10 -20 ug/l (tél), >20-30 ug/l (nyár) = 6 év alatt 2000 IE naponta 6 év felett 3000 IE naponta <10 ug/l (tél), <20 ug/l (nyár) = 6 év alatt 3000 IE naponta 6 év felett 4000 IE naponta D vitamin kezelés ca. 4-8 hét alatt normalizálja a szérum szintet72
D vitamin túladagolás 10ml Vigantol = 200000 IU ( 5 kg csecsemő, 10 nap) 25(OH)D3 szint > 160 μg/l 20000 IU/nap (!) = Hypercalciuria <1hónap Hypercalciuria a D vitamin túladagolás első jele, ami >180 μg/l 25(OH)D3 szint felett jelentkezik Barett H.: Best Practice & Res Clin Endocrine Metab 2010 24: 527-539
Hypercalcaemia: 10000 IU/nap fél éven keresztül, Rosen CJ: N Engl J Med 2010: Jan.20. p 250
D vitamin + Ca kezelés során (5,7 / 10000 beteg) a vesekő előfordulása Bischoff HA, et al: Osteoporosis Int 2010;21:1121-32
73
Köszönöm a figyelmet
74
