Rachitis és a kalcium anyagcsere egyéb zavarai gyermekkorban Prof.Dr. Szabó András egyetemi tanár, MTA doktora
Semmelweis Egyetem II.sz. Gyermekklinika 2010. február 12.
Rachitises olvasó
Rachitises karperec
Rachitises deformitások
Görbe végtagok, pókhas, Harrison-barázda
Rachitises növekedési zavar és alsóvégtag-deformitások
Képalkotó vizsgálatok: Csukló rtg: konkáv epiphysis vonal, felrostozott mészszegény a csontok distális vége (radius,ulna)
Rachitis kezelése
Kezelés elıtt
12 nap
18 nap
29 nap
D vitamin hiányos rachitis tünetei Csonttünetek
craniotabes-a fej hátul lapos, caput quadratum, tág kutacs, (késıi fogzás, szuvas fogak), rachitises olvasó, rachitises karperec, scoliosis, görbe végtagok
Általános tünetek
fejlıdés és növekedés elmaradás, pókhas, infekció hajlam, fokozott izzadás a fejen, obstipáció, izomgyengeség, izomfájdalom, lábfájás, csontfájdalom (sternum és tibia nyomásérzékenysége)
Rachitis
Rachitis
D vitamin hiányos rachitis labortünetei • Korai stádium: – S-Ca normális, S-P normális, PTH ↑, ALP ↑ ,V-Ca↓
• Kémiai rachitis: – S-Ca normális, S-P ↓, PTH ↑, ALP ↑ ,V-Ca ↓
• Klinikai rachitis: – S-Ca ↓, S-P ↓ ↓, PTH ↑, ALP ↑ ,V-Ca ↓
D vitamin metabolizmus zavarai 1,25(OH)2D3 = 1000 x 25(OH)D3 Elégtelen napozás
Elégtelen diéta Malabsorptio
uv 25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár ) 15-40 ug/l (tél)
Anticonvulsiv szerek Májbetegség I. típ. D-vit. dependentia 1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l
II. típ, D vit. dependentia
Receptor
Renalis osteodystrophia
Normocalcaemiás rachitisosteomalacia S-PTH
magas
normális
Kompenzált hypocalcaemiás rachitis normális
S-kreatinin magas
Foszfáthiányos rachitis S- P↓ ↓ S-1,25(OH)2D3
S- P ↓ ↓ normális
Oncogén osteomalacia pozitív
alacsony
Malnutritio
Vizelet aminósav magas
Fanconi syndr.
Renalis osteodystrophia
negatív Tumorvizsgálat
normális
van acidózis
nincs
Renalis tubuláris acidósis
D-vitamin rezisztens rachitis, Familiáris hypophosphataemia (foszfát vesztı vese)
Hypocalcaemia S-P ↓, ALP↑
igen Kalciumhiányos rachitis S-25(OH)D3 ↓ D vitamin hiány
normális
↓ Hypomagnesaemia
normális S-PTH
S-albumin ↓ Májfunkció ↓
S-Mg
nem
↓ Hypoparathyreosis
magas S-kreatinin D Vit.Dep.R.
S- 1,25(OH)2D3 ↓ DVDR tip.I. magas DVDR tip. II
magas
normális Pseudohypoparathyreosis
Renalis osteodystrophia
Hypercalcaemia S-PTH
↑, normális Vizelet Ca ↑
alacsony
S-kreatinin
S-1,25(OH)2D3 ↑ nem
magas igen
Tumorvizsgálat igen Tumorhypercalcaemia,
igen
PrimerHyperPT
nem
Hypocalciuriás hypercalcaemia
Tercier HyperPT
D vitamin intoxicatio, sarcoidosis
nem Infantilis idiopathiás hypercalcaemia Foszfáthiány Vitamin A intoxicatio Mellékveseelégtelenség Hypo-hyperthyreosis Immobilizáció
D vitamin szükséglet: 400 U /die 50 év felett 1000 U/ nap az ajánlott • Táplálék: (Tejtermékek?, 1/2 kg Lazac, halolaj, máj, mogyoró, tojás)
• Napozás: 1 (MED of UVB) = 10000 U D vitamin – Tavasztól ıszig 15 perc napsütés (10h-15h között) hatására ca. 400 U D vitamint keletkezik fehér bırőekben.
• D vitamin profilaxis 1 éves korig • Hogy jut a szervezet D vitaminhoz 1 éves kor után, télen ?
Kalcium homeosztázis Bevitel 1000 mg
ECF Ca
500 mg
Csontátépülés
200 mg v. (5 mmol)
Bél
500 mg 500 mg
200 mg v. Széklet 800 mg
(5mmol)
175 mg Vese
1,25D3 Ca+P resorptio
PTH DVR
(+) (-)
S-P S-P S-Ca S-Ca
SNx
(+)
1,25(OH)2D3
DVR
Ca ürítés P ürítés
Ca+P Ca+P felszívódás felszívódás
(+)
S-Ca
Ca transzport a bélfalon keresztül 1,25(OH)D D 1,25(OH) 22 33
(+)
PTH PTH (-)
Ca++
++ Ca Ca++
ADP DVR VDR ATP Ca++ -Calbindin
++ Ca Ca++
Rachitis kezelése • Napi D3 szükséglet: 400 E=10ug (1 csepp Vigantol) • Ez a profilaktikus adag 1 éves korig, ill. késıbb a téli idıszakban. • Kezelés : 200 000 – 600 000 E / 6 monat napi 1000-2000 E (3-5csepp Vigantol) a felszívódási viszonyoktól függıen. napi 0,25-0.5 ug calcitriol (1,25(OH) 2D3) • Nagydózisú kezelés: 4000 E / nap • Elızetes kalcium pótlás szükséges: “Hungry-bone” •
Koraszülöttek osteopeniája • 1300 g esetén 6-10 ng/ml a 25(OH) D3 szint • 28 gestatios héten a napi kalcium szükséglet 100 mg/die • 35 gestatios héten a napi kalcium szükséglet 350 mg/die – Anyatej kalcium tartalma 240-340mg/l
• Nem volt radiológiai különbség a 200 E- 800 E D vitamin supplementáció mellett. • 200 E adása esetén nem változott a 25(OH) D3 szint • 400-800 E 30% nıtt a 25(OH) D3 szint • A koraszülöttek optimális 25(OH) D3 szintje : 30ng/ml – (400-1000 E/die bevitel szükséges)
• Vizelet kalcium ürités és a növekedés folyamatos ellenörzése szükséges.
Táplálkozás és a csontnövekedés Tehéntejallergia, tejmentes diéta a BMD jelentıs csökkenésével jár Coeliakias gyerekek BMD értéke is elmarad a normálistól, még gluten mentes diéta mellett is. McDonald’s gyerekek osteoporosisa Magas protein, só és foszfátbevitel C. ~ C. foszfát és savterhelés TV- nézés = immobilitás Akceleráció - Obesitas - anorexia nervosa
Mac Donald in Tokyo is a terrible revenge for Pearl Harbour Y.Hayakawa
Fizikai terhelés és a csontnövekedés Immobilizáció jelentıs csontveszteséghez vezet (plegia, sportsérülés, őrhajósok). Aktív sportolókon megfigyelhetı a fokozott terhelés kedvezı hatása a csontállományra (tenisz). Nem sportolókon nem igazolható a terhelés kedvezı hatása, Idıs korban a fizikai terhelésnek van preventív hatása a csontvesztésre, gyermek adatok nincsenek. A fizikai aktivitásnak csak adequat hormonális status és táplálkozás mellett lehet hatása (tornászlányok).
A D vitamin metabolizmusa és a kalcium homeosztáazis Elégtelen napozás Elégtelen diéta Malabsorptio Májbetegség Anticonvulsiv szerek Extra renalis 1,25(OH)D3 szintézis Renalis osteodystrophia
7,8-Dehydrocholesterol
pre-vitamin D3
Bır Vitamin D3* Máj 25(OH) D3 Vese
25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár ) 15-40 ug/l (tél)
Optimális szint: >30ug/l 1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l
1,25(OH)2 D3 Ca és P reszorpció
Ca és P abszorpció
I. típ. D-vit. dependentia II. típ, D vit. dependentia Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281
PTH szintézis csökkentése 27
renalis
D vitamin
PTH 25(OH)D3 Vese
extrarenalis Prostata, colon, emlı, bır, ß-sejt, immun sejt, makrofág, bélhámsejt, vese, tüdı stb.
D vitamin hiány 1,25(OH)D3 Endokrin hatás bél Ca felszívódás vese Ca transzport csont átépülés
1,25(OH)D3 Autokrin / parakrin hatás sejtproliferáció gátlás sejtdifferenciálódás immun reguláció transzkripciós „co-activator- co-repressor”
D Vitamin célszervek és potenciális hatások Agy, Központi idegrendszer Haematopoietikus rendszer • Éretlen sejtek differenciálódása • javítja az anaemiát
• fokozza az idegszövet regenerációját • emeli a növekedési faktor és neurotropin szintézist
Bır Szívizom • Anti-proliferatív és pro-differenciócióa hatás • Javitja a balkamra funcciót
Immune rendszer • Javítja a monocytákban és a macrophagokban az immune funkciókat • Immunszuppresszív hatás lymphocytákban
• Anti-proliferativ és pro-differenciáló hatás számos sejt típusban
Máj, Pankreas • Javítja a májszövet regeneracióját • Fokozza az inzulin szintézisét és szekrécióját • Csökkenti az inzulin rezisztenciát uraemiában
Bélrendszer • Növeli a kalcium és phosphor abszorpciót
Reproductiv Rendszer Javítja a fertilitást • Anti-proliferativ hatás az uterus endometriumában • Fokozza a spermatogenesist és a Sertoli sejt funkciót
Friedman TC et al. Trends Endocrinol Metabol 2002;13(5):189-194.
Csont és izomrendszer •Anti-proliferativ és pro-differenciáló hatás • Korrigálja az izomgyengeséget és izomatrophiát D vitamin hiányban
A csontátépülés folyamata
D vitamin - Ca hiány
Ca
D vitamin kezelés
Ca
60 nap ~30 nap
High turnover PTH TSH
200-250 nap ~ 150 nap
Low turnover 1,25(OH)2D3 Calcitonin
Csontátépülés Szérum Ca
1,25(OH)2D3
1,25(OH)2D3
Ca
PTH
24,25(OH)2D3
PTH
Csontátépülés szabályozása
PTH
+
PTH
GM-CSF M-CSF IL-6, IL-11 Leuk-IF
osteoblast
1,25(OH)2D3
osteoclast
Csontátépülés Nemi hormonok Hyperthyreosis
Növekedési hormon, IGF-1
Normál csont (hard Working PTH man)
Urémiás, adynámiás csont (lazy PTH man) alacsony PTH Urémiás csont optimális PTH szinttel High turnover bone magas PTH szinttel
A fokozott csontátépülés hatása a lágyrész meszesedésre High-Turnover Bone P
Ca foszfát
Mellékpajzsmiri gy Hyperplasia
PTH
kalcium magnéziu m
Szöveti felhalmozód ás
Calcificatio
Az alacsony csontátépülés hatása a lágyrész meszesedésre Low-Turnover Bone Ca Foszfát PTH
kalcium magnéziu m
Szöveti felhalmozód ás
Calcificatio
Kalcium homeosztázis Ca2+ reabsorption PO43– excretion
Ca2+
PTH
Calcitriol
Normal Ca2+
Parathyroidea Ca2+ Bone Calcitriol
PO43– kioldódás
Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2nd ed. 2001. Bilezikian JP et al. (eds) PTH, parathyroid hormone
A vesefunkció csökkenése és a SndHPT kialakulása 21.6
1.50 *
1.25
*
*
10.8 iPTH 5.4
mmol/L
pmol/L
16.2
Serum ionized calcium
1.00 0.75
Phosphorus
0.50
0 10 0 90 + – 80 99 – 70 89 – 60 79 – 50 69 – 40 59 – 30 49 – 20 39 10–2 –19 9
10 0 90 + – 80 99 – 70 89 – 60 79 – 50 69 – 40 59 – 30 49 – 20 39 –2 10 9 –1 9
0
Creatinine clearance (mL/min)
Creatinine clearance (mL/min)
Martinez I et al. Am J Kidney Dis 1997;29:496–502 *P < 0.05, compared with CrCl ≥ 50 mL/min
D vitamin hiány – rachitis- osteomalacia Diabetes Hypertonia Asthma Leukémia Melanoma, prosztata -, colon- és emlırák Psoriasis Infekciók Gyulladásos bélbetegségek, Crohn betegség Rheumatoid arhtritis Koraszülöttség, IRDS Myocardium elégtelenség Multiplex sclerosis Tavaszi fáradtság (izomgyengeség)
D vitamin metabolitok normálértéke 1,25(OH)2D3 = 1000 x 25(OH)D3
UVB 25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár ) 15-40 ug/l (tél)
Máj Optimális szint: (32 ug/l)
Vese
PTH: 1-6 pmol/l
1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l
Extrarenalis 1α hydroxylatio
D vitamin hiány •
Egészséges felnıttek (>49 év) 41%-ban (éves átlag) (Lancet 1998;351:805–6)
•
Fiatal orvosok és hallgatók (18-29 év között 32%-ban tél végén. (Am J Med 2002;112:659–62)
•
Fiatal (fehér) lányok (9-13 év) között 48% télen és 17 % nyáron. (Bone and Mineral Research, 2003:S407)
D vitamin szükséglet 90% a napsütésbıl származik A D vitaminhiány kétszeres a tartósan lakásban tartózkodók körében, mint a mobilis populációban
D Vitamin szint
D vitamin szint alakulása napozás után
kisgyermek
felnıtt
nap
(8-as faktor (-95%)
néger
Csökkent ionizáló hatás a 37° felett Tél
Kora délelıtt, késı délután és télen
UVB: -80,-100%
Csökkent ionizáló hatás a 37° felett
UVB: -80,-100%
Napsugár és a bırrák • Tartós és túlzott napsütés a gyermekkorban szignifikánsan fokozza a - nem melanomás - basal sejtes bır carcinoma rizikóját • Melanoma gyakorisága többszörös a kevésbé napsütötte „északibb” vidékeken.
1.Ziegler A, et al. Nature 1994;372:773–6. 2.Grodstein F, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:1061–6. 3.Veierod MB, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:1530–8. 4. Kennedy C, et al. J Invest Dermatol 2003;120:1087–93.
Földrajzi elhelyezkedés szerepe •
Az USA déli és északi része között a tumor rizikó kétszeres Apperly FL. The relation of solar radiation to cancer mortality in North America. Cancer Res 1941;1:191–5.
•
A diabetes gyakorisága Északon (Finnország) szignifikánsan nagyobb, mint Dél Európában Hypponen E,: Risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001;358:1500–3.
•
Multiple sclerosis – Nyáron 50%-kal kevesebb az elıfordulás, mint télen Hernán MA, et.al. Geographic variation of MS incidence in studies of US women. Neurology 1999;51:1711–8.
•
Hypertonia – UVB csökkentette a magas vérnyomást Rostand SG. Ultraviolet light may contribute to geographic blood pressure differences. Hypertension 1979;30:150–6.
