Rachitis és a Ca anyagcsere zavarai. Civilizációs betegségek gyermekkori megelőzése
Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekklinika 1
„Tantermi előadás 2015. február 3.
Semmelweis Ignác Fülöp (Buda,1818-1865)
1851-től a pesti Szt. Rókus kórház szülészeti osztályának (nem tiszteletdíjas) főorvosaként kezdett dolgozni
1861
3
A Pesti Egyetem Orvoskarának tanárai, 1863-ban. Semmelweis keresztbe tett karral áll.
Jobbra Balassa János ül, balra Diescher János, Semmelweis pesti hivatali utódja áll4
Napi kalcium szükséglet • • • •
800-1000 mg/die 1200-1500 mg/die 1000 mg/die 1500 mg/die
< 12 év 12-24 év (700-950 mg) > 25 év > 65 év
Fontos a táplálék megfelelő kalcium-foszfát aránya, ezért a leghatékonyabb a tej-tejtermékek adása. 5
Kalcium homeosztázis Bevitel 1000 mg
ECF Ca 500 mg
Csontátépülés
200 mg v.
(5 mmol) 500 mg 500 mg
Bél
200 mg v. Széklet
(5mmol)
Vese
800 mg 6 6
A Ca és P homeosztázist szabályozó hormonok • Polipeptid hormonok Parathormon Calcitonin Növekedési hormon • Steroid hormonok 1,25(OH)2D3 Glucocorticoidok Nemi hormonok • Thyroid hormon 7
A Ca és P homeosztázis zavarai • Hypocalcaemia • Hypophosphataemia
-
Hypercalcaemia Hyperphospphataemia
• Rachitis (csont, fejlődés és az immunrendszer zavara) • Vesebetegségek – Renális hyperparathyreosis osteodystrophya – Familiáris hypophosphataemiás rachitis (X-linked Hypophosphataemic Rickets) 8
Szérum össz-Ca és P koncentráció gyermekkorban Kalcium • 1. nap: 2,25 – 2,8 mmol/l • 1. hét: 1,75 – 2,8 mmol/l • Csecsemőkor és kisded: 2,3 – 2,7 mmol/l • Gyermek: 2,2 – 2,6 mmol/l • Felnőtt: 2,1 – 2,55 mmol/l Foszfát • 1.hónap: 1,25 – 2,5 mmol/l • 1 év: 1,15 – 2,15 mmol/l • Gyermek: 1,0 – 1,95 mmol/l • Felnőtt: 0,85 – 1.6 mmol/l 9
S-P S-Ca
Ca+P reszorpció
PTH
Ca+P felszívódás
S-Ca
Vese 1,25(OH)2D3 Ca ürítés P ürítés 10
Ca transzport a bélfalon keresztül (+)
1,25(OH)D2D3 1,25(OH) 2 3
PTH PTH (-)
Ca++
++ Ca Ca++
ADP DVR VDR ATP Ca++ -Calbindin
Ca++
Ca++
Normocalcaemiás rachitisosteomalacia S-PTH
magas
magas
Foszfáthiányos rachitis S- P
S- P
normális pozitív Vizelet aminósav magas
Fanconi syndr.
Renalis osteodystrophia
Oncogén osteomalacia FGF23
alacsony Malnutritio
normális
S-kreatinin
normális
S-1,25(OH)2D3
Kompenzált hypocalcaemiás rachitis
negatív Tumorvizsgálat
normális
van acidózis
nincs
Renalis tubuláris acidósis
D-vitamin rezisztens rachitis, Familiáris hypophosphataemia (foszfát vesztő vese) 12
Táplálkozás és a csontnövekedés Tehéntejallergia, tejmentes diéta a BMD jelentős csökkenésével jár Coeliakias gyerekek BMD értéke is elmarad a normálistól, még gluten mentes diéta mellett is. McDonald’s gyerekek osteoporosisa Magas protein, só és foszfátbevitel C. ~ C. foszfát és savterhelés TV- nézés = immobilitás 13
Mac Donald in Tokyo is a terrible revenge for Pearl Harbour Y.Hayakawa
14
15
„Az időskori osteoporosis egy gyermekbetegség”
16
Dent CE. Clin.Asp. Met. Bone Disease, 1973
A csonttömeg fejlődése Terápia
töréshatás
Fractura rizikó
Max. csonttömeg
Prevenció
évek 17
Osteomalacia - Osteoporosis
Ca Ca
matrix
Ca
matrix matrix
normális csont
osteomalacia
osteoporosis 18
A 10 leggyakoribb betegség D vitamin hiányban • Influenza (gyermekkori felsőléguti hurutok) Izomgyengeség (lábfájás) Pszoriázis Krónikus vesebetegség Diabetes Asthma Periodontitis Kardivaszkuláris betegségek (hypertonia) Schizophrenia és Depresszió Tumorok 19
7,8-Dehydrocholesterol
pre-vitamin D3
Bőr Vitamin D3* Máj
Extra renalis 1,25(OH)D3 szintézis
25(OH) D3 Vese
25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár ) (50-175 nmol/l) 15-40 ug/l (tél)
1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l
1,25(OH)2 D3 Ca és P reszorpció
Ca és P abszorpció
PTH szintézis csökkentése
Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281
20
20
21
D vitamin hiányos rachitis tünetei Csonttünetek
craniotabes-a fej hátul lapos, caput quadratum, tág kutacs, (késői fogzás, szuvas fogak),
rachitises olvasó, rachitises karperec, scoliosis, görbe végtagok
Általános tünetek
fejlődés és növekedés elmaradás, pókhas, infekció hajlam, fokozott izzadás a fejen, obstipáció, izomgyengeség, izomfájdalom, lábfájás, csontfájdalom (sternum és tibia nyomásérzékenysége)
Rachitis
23
Rachitis
24
Képalkotó vizsgálatok:
Csukló rtg: konkáv epiphysis vonal, felrostozott mészszegény a csontok distális vége (radius,ulna)
25
Rachitises olvasó
Rachitises karperec
26
Rachitises deformitások
Görbe végtagok, pókhas, Harrison-barázda
27
Rachitises növekedési zavar és alsóvégtag-deformitások
28
D vitamin hiányos rachitis labortünetei • Korai stádium: – S-Ca normális, S-P normális, PTH , ALP ,V-Ca
• Kémiai rachitis: – S-Ca normális, S-P , PTH , ALP ,V-Ca
• Klinikai rachitis (csonttünetek): – S-Ca , S-P , PTH , ALP ,V-Ca
29
Rachitis kezelése • Napi D3 szükséglet: 400 E=10ug (1 csepp Vigantol) • Ez a profilaktikus adag 1 éves korig, ill. később a téli időszakban. • Kezelés : napi 1000-2000 E (3-5csepp Vigantol) a felszivódási viszonyoktól függően. napi 0,25-0.5 ug calcitriol (1,25(OH) 2D3) • Nagydózisú kezelés: 4000 E / nap • Előzetes kalcium pótlás szükséges: “Hungry-bone” 30 •
D vitamin története • 1930-tól preventív D vitamin adás az USA-ban • 1945-től észlelték a fiatalok akcelerációját, fertőzések csökkenését, a társadalmi szintű egészségjavulást „új csodavitamin” • 1950-1960 széles körben dúsították az élelmiszereket D vitaminnal • D vitamin intoxikáció előfordulása gyakorivá vált • 1978-89 1,25(OH)2D3 és D vitamin receptor génregulációs szerep • 1980 szigorú korlátozás, csak csecsemőknek 400 IU/nap (USA 200 IU/nap) 31
A D vitamin metabolizmusa és a kalcium homeosztázis Elégtelen napozás Extra renalis 1,25(OH)D3 szintézis
Malabsorptio Májbetegség
7,8-Dehydrocholesterol Bőr Vitamin D3* Máj 25(OH) D3
Vesebetegség
pre-vitamin D3
Vese
25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár ) 15-40 ug/l (tél) Optimális szint: >30ug/l 1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l
1,25(OH)2 D3 Ca és P abszorpció
Ca és P reszorpció
Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281
PTH szintézis csökkentése
32 32
25(OH)D3 gátolja a PTH szintézist ezerszer kisebb hatékonysággal a VDR kisebb affinitása miatt 25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár ) 15-40 ug/l (tél)
1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l
Optimális szint: >30ug/l v. >75nmol/l 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3 gátolja a PTH szekréciót Ritter CS et al, KI 2006
33
Ca homeosztázis és a sejt jelátvitel a D vitamin szint függő szabályozása vese
Endocrine D3
1,25(OH)2D3
Ca homeostasis
1,25(OH)2D3
Cell signals
25(OH) D3
Autocrine
Periféria
25(OH) D vitamin D szérum szintet 30 ug/L (80 nmol/L) felett kell tartani a megfelelő autokrin funkcióhoz 34 Heaney RP. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1535-1541 K/DOQI Clinical Practice Guidelines Am J Kindey Dis. 2003;42(Suppl 3)
34
A D vitamin jéghegy: A vese csak ~5%-át termeli a szervezet 1,25(OH)2vitamin D szükségletének % napi D vitamin felhasználás Endocrine Vese
Autocrine 75 - 95% Perifériák
35 Heaney R. J Musculoskelet Neuronal Interact 2006;6:334–335
35
25OHD3 szintek gyermekkorban (1-18 éves, n = 3097) 2% 26%
32%
<10 ug/l 10-20 ug/l 20-30 ug/l >30 ug/l
5% 22%
35%
38%
40%
n=1325
áprilistól - októberig 5% = ca. 100 000 gyermek II.sz. Gyermekklinika adatai
n=1772
novembertől - márciusig 36
25OHD3 szintek 1- 3 éves gyermekekben (1-3 éves, n=400) (<1 év,n=31) 2% 1%
<10 ug/l 10-20 ug/l 20-30 ug/l >30 ug/l
10% 11%
2% 17%
19% 27% 55%
61%
26%
69% n=185
áprilistól - októberig 1% = ca. 2500 gyermek II.sz. Gyermekklinika adatai
n=215
novembertől - márciusig 37
Szérum 25OHD3 <10 µg/l
<10µg/l D vitamin szint (25OHD3) prevalenciája 1 millió nő 20e várandós anya Mo. HD 2006 46% Mo. 2013 21%
NHANES III (1988-1994) NHANES IV (2001-2004) Arch Intern Med 2009;169(6): 626-632
38
D-vitamin átlag 16.7 ng/ml (41,75 nmol/l)
n = 831
10ng/ ml alatt 141
21,6% !!!!
20ng/ ml alatt 471
71,4%
30ng/ ml alatt 628
94 %
40ng/ ml alatt 652
97,6%
50ng/ ml alatt 663
99,3 %
50ng/ ml felett 5
0,7 %
99 személy szedett D-vitamint
Dr. Takács István I.sz Belgyógyászati Klinika
39
D vitamin extrarenalis
renalis PTH
25(OH)D3 Vese
Prostata, colon, emlő, bőr, ß-sejt, immun sejt, makrofág, bélhámsejt, vese, tüdő stb.
D vitamin hiány
1,25(OH)2D3 Endokrin hatás bél Ca felszívódás vese Ca transzport csont átépülés
1,25(OH)2D3 Autokrin / parakrin hatás sejtproliferáció gátlás immun reguláció, transzkripciós „co-activator- co-repressor” 40
A D vitamin optimális hatásához szükséges 25-hydroxy D vitamin szint
Szérum 25(OH)D3 (ug/L) 41
Singapore Med J 2013; 54(5): 285-288
25OHD3 szint a szüléskor • 25OHD3: Anyai újszülött Anyai 25OHD3 szint
<20ug/l = 36,6% <20 ug/l = 57,9% Újszölött 25OHD3 szint >20 ug/l
<20 ug/l
>20 ug/l
63%
56
44%
< 20 ug/l
37%
18%
82% 42
Pediatrics 2010;125:(4) 640-647 (Boston)
Meta-analysis • Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Jun;26(9):889-99. 25(OH)D3 <20 ug/l ( n=24 study), preeclampsia 2,09OR, GDM 1,38 OR, preterm birth 1,58 OR, SGA 1,52 OR
• Vitamin D during pregnancy and maternal, neonatal and infant health outcomes: a systematic review and meta-analysis. Paediatr Perinat Epidemiol.2012 Jul;26 Suppl 1:75-90. Vitamin D supplementation 600U/die (n=5 study) • LBW 0,4 RR, SGA, 0,67 RR nem szignifikáns 43
Várandós anyák D vitamin ellátása
40 ug/l 30 ug/l
44
J Bone Miner Res. 2011 October; 26(10): 2341–2357.
SEMMELWEIS EGYETEN, BUDAPEST
45
J Bone Miner Res. 2011 October; 26(10): 2341–2357.
Várandós anyák génregulációja • Perifériás vérből 305 mRNS-t vizsgáltak • D vitamin hiány (25(OH)D3 szint < 25 μg/l) • 299 fokozott (upreguláció) 6 gátolt (downreguláció) gén expresszió volt • Ebből 11 gén esetében találtak különbséget az alacsony és a normális D vitamin ellátottak között • Angiogenesis, inflammatio, sejtfunkció, szénhidrát és lipid metabolismus, organogenesis 46
D vitamin hiány epigenetikai hatása Anyai D vitamin hiány az unokákban is növeli a betegségek kockázatát Az anyák 67% nak a 25(OH)D3 szintje <20μg/l, 5 éves után követés: a gyermekek izomereje szignifikánsan kisebb volt 9 éves után követés: a gyermekeknél az inzulin rezisztencia gyakoribb volt, 5 évesen a dyspnoes tünetek, asthma gyakoribbak voltak, mint a nem D vitamin hiányos anyák gyermekeinek 47
(Krishnaveni GV: Am J Clin Nutr 2011;93:628-35)
Epigenetika
48
Lancet 2001 Nov 3;358(9292):1500-3.
A D vitamin hatásmechanizmusa a veleszületett immunitásban Cathelcidin, Defensin
49 J Mol Med (Berl). 2010 May; 88(5): 441–450.
Influenza Post menopausa n=208, Placebo, D vitamin 800 U/die 1 évig 2000 U/die 2 évig Placebo csoport
Influenza télen
25%
D vitamin csoport 800 U/die 2000 U/die 7,8 %
0%
50
Az 1,25(OH)2D3 szerepe az immunsejtekre (adaptív immunitás)
51 Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume 131, Issue 2 2013 324 - 329
Az 1,25(OH)2D3 hatása az immunrendszer szabályozásában
Nature Reviews Immunology 8, 685-698 (September 2008)
D vitamin hiány többlépcsős szerepe az autoimmun betegségek kialakulásában
53
J Mol Med (Berl). 2010 May; 88(5): 441–450.
26 Vitamin D Receptor Signaling
25D3
-Pro-apoptosis
-Anti-angiogenesis -Pro-differenciation -Anti-invasion -Anti-poliferation -Cell-cycle gátlás
125D3
125D3 VDR Actív
Dimerization 125D3
125D3
VDR
VDR
P
125D3 VDR
CEBPb
Cell Cycle Progression
125D3 CEBPa
VDR
p21 (CIP1) ARC
SWI/SNF Complex
Több mint 2700 gén szabályozása ismert
UbC9
TRAP
HAT1
Cell Cycle Arrest
GRIP1
SRC 125D3
125D3
TAFs TBP
VDR
VDR
RNA Pol II
TFIIH VDRE Histone Deacetylation NCOR
TATA Sin3 HDAC
Gene Expression
54 Qiagen, modified by Szabó.A.
8
A gének indukciója és repressziója microRNS
Histone deacetylase
Histone acetyltransferase
DNS metiláció 55
D Vitamin célszervek és potenciális hatások Agy, Központi idegrendszer Haematopoietikus rendszer• Sclerosis multiplex, Schizophrenia • Leukémia
• Anaemia
Bőr
Szívizom
• Psoriásis
• Myocardiális infarktus túlélés
• Melanóma
• Hypertonia
Immune rendszer
Máj, Pankreas • Diabetes
• Allergia, autoimmun betegségek • Rheumatoid artritis • Emlő, prosztata és vastagbél daganatok • Infekciók
Bélrendszer
• Chroh és Colitis ulcerosa
Reproductiv Rendszer
Fokozza a spermatogenesist és a Sertoli sejt funkciót Fertilitási zavarok
Csont és izomrendszer
• Izomgyengeséget, tavaszi fáradság
• Asthma Friedman TC et al. Trends Endocrinol Metabol 2002;13(5):189-194.
56
Vitamin D potenciális tumorgátló hatásai
57
Nature Reviews Cancer 7, 684-700 (September 2007)
Mortalitási kockázat a 25(OH)D3 szint függvényében Meta analysis: 73 cohort study: n= 849412 , és 22 PCT n= 30716
58
BMJ 2014;348:g1903 doi: 10.1136/bmj.g1903 (Published 1 April 2014)
Natív D vitamin supplementáció HD betegeknek 2013 2006 KDOQI és a ROD irányelv: 25OHD3 szintet CKD St.3-tól kell ellenőrizni D vitamin hiányt kezelni kell Terápia (%)
Calcimimeticum
259
Ca tartalmú foszfátkötő
2011 (40.2%)
Ca mentes foszfátkötő
947 (18.9%)
Native vitamin D
166
(2C) (2C)
(5.2%)
(3.3%
Active vitamin D
2020 (40.4%)
None
1349 (26.9%)
versus 94% !)
n=5008 HD beteg, kor: 63.4 ± 14.2 59
Kiss Z. et. Al. BMC Nephrol. 2013; 14: 155.
D vitamin adása csökkenti a halálozás kockázatát
Meta analysis: 73 cohort study: n= 849412 , és 22 PCT n= 30716 BMJ 2014;348:g1903 doi: 10.1136/bmj.g1903 (Published 1 April 2014)
60
Evidence Based Medicine BMJ Meta analysis: D vitamin 73 cohort study: n= 849412 , és 22 RCT n= 30716
1/A evidencia
Cardiovasculáris mortalitás kockázat csökkenés Primer prevenció 35 % Szekundaer prevenció 60 %
JUPITER study: Rosuvastatin 0,9% -al alacsonyabb mortalitás
2/B evidencia
61
D vitamin hiány prevenciója 1,5 év alatt 1,5 – 6 év tünetmentes 1,5 – 6 év rizikó gyerek 6 év felett tünetmentes 6 év felett rizikó csoport
400-500 IE 400-500 IE 1000 IE 1000 IE 2000 IE
666 IE 666 IE
Rizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas, krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés izomgyengeség, lábfájás, obstipáció Obesitas esetén a fenti adagok dupláját kell adni A D vitamint lehet heti - havi adagolással is adni, 7000 – 30000 IE A napozás és a táplálék dúsításával is lehet biztosítani a szükségletet 62
D vitamin hiány kezelése Rizikó csoportok: fokozottan pigmentált bőr, idős kor, obesitas, krónikus betegségek, gyakori infekciók, gyógyszerszedés Javasolt a 25OHD3 meghatározás >30 ug/l (tél), >50 ug/l (nyár) = prevenció >20 ug/l (tél), >40 ug/l (nyár) = 6 év alatt 1000 IE naponta 6 év felett 2000 IE naponta 10 -20 ug/l (tél), >20-30 ug/l (nyár) = 6 év alatt 2000 IE naponta
6 év felett 3000 IE naponta <10 ug/l (tél), <20 ug/l (nyár) = 6 év alatt 3000 IE naponta 6 év felett 4000 IE naponta D vitamin kezelés ca. 4-8 hét alatt normalizálja a szérum szintet63
D vitamin túladagolás 10ml Vigantol = 200000 IU ( 5 kg csecsemő, 10 nap) 25(OH)D3 szint > 160 μg/l 20000 IU/nap (!) = Hypercalciuria <1hónap Hypercalciuria a D vitamin túladagolás első jele, ami >180 μg/l 25(OH)D3 szint felett jelentkezik Barett H.: Best Practice & Res Clin Endocrine Metab 2010 24: 527-539
Hypercalcaemia: 10000 IU/nap fél éven keresztül, Rosen CJ: N Engl J Med 2010: Jan.20. p 250
Hypoparathyreosis : Cystás fibrósis:
20 000 / nap D vitamin 50 000 / nap D vitamin
Bischoff HA, et al: Osteoporosis Int 2010;21:1121-32
64
D vitamin szükséglet 90% a napsütésből származik A D vitaminhiány kétszeres a tartósan lakásban tartózkodók körében, mint a mobilis populációban
D Vitamin szint
D vitamin szint alakulása napozás után
kisgyermek
felnőtt
nap
(8-as faktor (-95%)
néger
65
Csökkent ionizáló hatás a 37° felett
UVB: -80,-100% 66
21,6%
25OHD3<10ng/ml
7%
2% 2013
US obesity rates, soft drinks and high-fructose corn syrup Fejenkénti üdítőital (soft drink) fogyasztás
http://joemaller.com/792/us-obesity-rates-soft-drinks-and-high-fructose-corn-syrup/
Cola = High-fructose corn syrup • Cola
370 mg phosphor/L
foszforsav (!) – Ginger – Sör
• Hamburger • Sültkrumli
0 mg phosphor/L 0 mg phodphor/L
800 mg phosphor/db 150 mg phosphor/doboz 1320 mg phosphor/ étkezés
(Napi szükséglet 800-1000 mg) 71
. Fructose hatása a D vitamin metabolizmusra 1,25(OH)2 D3 szintézis
25(OH)2 D3 szintézis glucose fructose keményítő
PLoS One. 2014; 9(4): e93611.
Foszfátterhelés
FGF23
Tápszer protein CoCa Cola Adalékanyagok 25-vitamin D-24-hydroxylase 25OHD3
D vitamin hiány
Köszönöm a figyelmet
74
