Semmelweis Egyetem, Fogorvostudományi Kar Arc-, Állcsont-, Szájsebészeti és Fogászati Klinika
A szénhidrát anyagcsere zavarai és a szájüregi rák kapcsolata Dr.Ujpál Márta med.habil. egyetemi docens
A malignus daganatok epidemiológiája A rosszindulatú daganatos megbetegedések világszerte vezető haláloki tényezők.
A rákos megbetegedések hazai halálozási aránya kiugróan magas.
A teljes hazai rosszindulatú daganatos halálozás esetszámai (KSH)
Daganatos megbetegedések aránya 25-64 éves nők és férfiak körében Magyarországon
Forrás:http://www.tankonyvtar.hu/en/tartalom/tamop425/2011_0001_524_Megelozo_o rvostan_nepegeszsegtan/ch05s02.html
A rosszindulatú daganatok okozta halálozás a férfiak körében, 2012. évben – tíz leggyakoribb daganat típus
Forrás: KSH, Tájékoztatási adatbázis (2014)
A rosszindulatú daganatok okozta halálozás a nők körében, 2012. évben – tíz leggyakoribb daganat típus
Forrás: KSH, Tájékoztatási adatbázis (2014)
Magyarország helyzete a világon és Európában daganatok lokalizációját tekintve
Forrás: KSH alapján, 2012
Magyarország helye a világrangsorban az ajak-és szájüregi daganatok incidenciája és moralitását tekintve
Forrás: Globocan alapján, 2012
A szájüregi daganatok epidemiológiája Az utóbbi évtizedekben a szájüregi rákos megbetegedések okozta halálozás ötszörösére, férfiak vonatkozásában nyolcszorosára emelkedett.
Forrás: Eurostat (2012)
Szájüregi daganatok mortalitása Magyarországon (1)
Forrás: KSH 2012
Szájüregi daganatok mortalitása Magyarországon (2)
!
! Forrás: WHO (2014)
Szájüregi daganatok morbiditása és mortalitása Magyarországon a korcsoportok függvényében
Forrás: KSH és NRR alapján 2011
A szájüregi daganatok halálozási rátája Európában
Forrás: WHO, 2013
Szájüregi daganatok rizikófaktorai Életmóddal összefüggő rizikótényezők - dohányzás - túlzott alkoholfogyasztás - rossz szájhygiene - helytelen táplálkozás - immunsupprimált állapotok - szociális gazdasági helyzet
Külső tényezők - környezeti rákkeltők • levegő-, vízszennyezés • ipari folyamatok termékei - élelmiszer adalékanyagok - vírusfertőzések
Forrás: Suba Zs., Barabás J.: A szájüregi rák megelőzése. Medicina, 2007.
A szénhidrát anyagcserezavar és a rák kockázat összefüggései • Faulds MH, Dahlman-Wright K. Metabolic 24: 58-61, 2012.
diseases and cancer risk.
Curent Opinion in Oncology
• Pandey A, Forte V, Abdallah M, Alickaj A, Mahmud S, Asad S, McFarlane SI.
Diabetes mellitus and
the risk of cancer. Minerva Endocrinologica 36: 187-209, 2011. • Ujpál M, Matos O, Bíbok Gy, Somogyi A, Szabó Gy, Suba Zs. Diabetes
mellitus and oral tumors in
Hungary. Epidemiological correlations. Diabetes Care 27:770-774, 2004. • Wu CH, Wu TY, Li CC, Lui MT, Chang KW, Kao SY. Impact
of diabetes mellitus on the prognosis of patients with oral squamous cell carcinoma: a retrospective cohort study. Annals of Surgical Oncology 17:2175-2183, 2010. • Rego DF, Pavan LM, Elias ST, DE Luca Canto G, Guerra EN,
Effects of metformin on head and
neck cancer: a systematic review. Oral Oncol. 2015. 51(5): 416-422. • Gong Y, Wei B, Yu l, Pan W,
Type 2 diabetes mellitus and risk of oral cancer and precancerous lesions: a meta-analysis of observational studies. Oral Oncol. 2015: 51(4): 332340.
A diabetes mellitus és az IFG változása szájüregi daganatos betegek körében
Forrás: Végh D, Bányai D, Dr.Ujpál M: A diabetes mellitus előfordulási gyakoriságának változása a malignus szájüregi daganatos betegek körében hosszútávú összehasonlító vizsgálat alapján. Fogorvosi Szemle 108.évf.1.sz.2015.9-12.
A diabetes mellitus típusai, gyakorisága Cukorbetegség - népbetegség prevalenciája világszerte növekszik
Diabetes mellitus (DM) mindazon betegségek összefoglaló neve, melyekben krónikus hyperglykaemia van, továbbá a szénhidrát, a zsír és a fehérje anyagcsere egyéb rendellenességei állnak fenn.
A világ felnőtt lakosságában átlagosan 4 % - 2025-re várhatóan 5,4 % Hazánkban a lakosság 6-7 %-át érinti Az 1. típusú DM prevalenciája Magyarországon 0,3 %
Az európai átlag 0,5 % körüli Évente 3,8 millió ember halálát okozza a diabetes (minden 10 mp-ben egy ember hal meg)
Kínai irodalom, i.e. 1500-tól
diabetes - diabeinein = szifon mellitus = méz sovány diabetes → gyors halál XIX. sz. vége kövér diabetes 1922 – első sikeres inzulin terápia
1.normális éhgyomri vércukorszint (6,1 mmol/l alatti); 2.emelkedett éhgyomri vércukorszint, szénhidrát anyagcserezavar (6,1- 6,9 mmol/l, IFG, impaired fasting glucose); 3.diabetes mellitus (6,9 mmol/l feletti, illetve ismert, kezelt DM)
Diabetes mellitus típusai 1.típusú diabetes •
Fiatal korban kezdődik
•
A keringő inzulin gyakorlatilag hiányzik
Oka: A pancreas szigetek béta-sejtjeinek pusztulása (inzulinhiányos diabetes)
2. típusú diabetes - gyakoribb forma •
Középkorú, túlsúlyos betegeket érint
•
Csökkent az inzulin iránti szöveti érzékenység
Oka: Inzulinrezisztencia
Metabolikus szindróma Reaven 1988.
inzulinrezisztencián és hyperinzulinizmuson alapuló komplex anyagcserezavar → rizikófaktora szív- és érrendszeri betegségeknek
Metabolikus szindróma (inzulinrezisztencia szindróma, pre-diabetes) kritériumai: dyslipidaemia hypertonia obesitas kóros glukózreguláció
2.típusú diabetes mellitus(DM)
Ezredforduló kutatásai: az inzulinrezisztencia a különböző szervek malignus daganatainak incidenciáját és progresszióját is fokozza (emlő, colon, prostata) Faulds MH, Dahlman-Wright K. Metabolic diseases and cancer risk. Curent Opinion in Oncology 2012, 24: 58-61.
Western lifestyle (mozgáshiány, helytelen táplálkozás, elhízás, dohányzás, alkohol)
Inzulinrezisztencia Hyperglykaemia, Hyperinzulinizmus (kompenzatorikus stádium)
2. típusú diabetes
Hypertonia Atherosclerosis
Daganat Kaneko R, Sato Y, An Y, Nakagawa M, Kusayanagi S, Kamisago S, Umeda T, Ogawa M, Munakata K, Mizuno K.: Clinicoepidemiologic study of the metabolic syndrome and lifestyle factors associated with the risk of colon adenoma and adenocarcinoma. Asian Pac J Cancer Prev., 2010,11(4), 975-83.
Forrás: http://mensmentis.hu/inzulinrezisztencia-vizsgalat-budapest/
A diabetes klasszikus tünetei: polyuria, polydipsia, szájszárazság, édes ízérzés, viszketés, fogyás
Seiffert 1862. - diabetes mellitus szájtünetei Ray 1940. - gingiva microangiopathiás elváltozásai
A diabetes mellitus szövődményei
• Szív- koszorúér megbetegedések • Csökkent vesefunkció • Szemészeti szövődmények • Idegi funkciók károsodása • Bőr-, kötőszöveti-, izületi-, fogágy elváltozások
• Fokozottabb érzékenység a különböző fertőzésekre
A diabeteses anyagcserezavar és a carcinogenesis A glukóz károsító hatása: • reverzibilis fázis • irreverzibilis fázis – a glukóz toxicitás már sejtkárosodást jelent
Tartós hyperglykaemia
fokozottan glikált végtermékek
fehérjék és lipidek károsodnak
szövődmények
A 2. típusú cukorbetegség diagnózisakor a szövődmények már gyakran megtalálhatók.
funkciójuk megváltozik
Glikált végtermékek
Szabad gyökök képződése
Citokinekkel interferencia
Haemostasis zavara
Microangiopathia
Carcinogenesis
Pandey A, Forte V, Abdallah M, Alickaj A, Mahmud S, Asad S, McFarlane SI. Diabetes mellitus and the risk of cancer. Minerva Endocrinologica 2011, 36: 187-209.
Megbomlik az oxidációs egyensúly
Hyperglykaemia
Csökken az oxigénnyomás Szöveti hypoxia alakul ki
Csökken az antioxidáns enzimek működése
Szabad gyökök keletkeznek
Carcinogenesis Hyperinzulinaemia
Növekedési faktorok felszaporodása
Microangiopathia okai: capillarisok ereinek megvastagodása, hyalinos degeneratiója → érfal obliteratio → thrombosis Basalmembrán elváltozások: DM-ben a basalmembrán megvastagodik →
romlik az oxigén diffusio Gátolt a kóros anyagcsere termékek elszállítása Károsodik a cellularis és humoralis immunválasz
Csökken az oxigén nyomás
Nő az anaerob infekció lehetősége
Hyperglykaemia hatása: - A vér alakos elemeinek agglutinátiója és aggregatiója microembolia - Kolleganáz aktivitás növekedése - Ozmotikus nyomásváltozás PMNL migrációja és funkciójuk károsodása
Sebgyógyulási zavar
parodontalis gyulladás
- C-reaktív protein
inzulinrezisztencia diabetes mellitus
emelkedés
- HbA1C
Chen HH, Chen IH, Liao CT, Wei FC, Lee LY, Huang SF. Preoperative circulating C-reactive protein levels predict pathological aggressiveness in oral squamous cell carcinoma: a retrospective clinical study. Clinical Otolaryngology 2011. 36: 147-153.
Epidemiológiai vizsgálatok Szájüregi daganatok és precancerosisok előfordulása 2. típusú diabetes mellitusos betegek körében Stomatoonkológiai szűrővizsgálat – 250 diabeteses beteg I. és II.sz. Belgyógyászati Klinikán és intézetünk járóbeteg rendelésén 169 nő és 81 férfi, átlagéletkoruk 51,2 év
Az elváltozásokat három csoportba soroltuk:
a) gyulladásos léziók (cheilitis, glossitis) b) jóindulatú szövetszaporulatok c) precancerosus elváltozások (leukoplakia, erythroplakia) Malignus elváltozást nem találtunk
→ → →
32,4 % 16,2% 11,0%
Stomatoonkológiai szűrővizsgálatok eredményei Magyarországon 1962 és 2002 között Tumor
%
Szerzők
Év
Jóindulatú
Bruszt
1962
0,17
3,6
Bánóczy
1969
0,1
0,57
Sonkody
1974
0,42
3,2
Bánóczy
1990
-
1,38
Dombi
1996
3,71
Szabó (veszélyeztetett populáció)
1997
2,33
Kardos
2000
Bakó
2000
Albrecht (cukorbetegek)
1996
Ujpál (cukorbetegek)
2002
14,5
8
1. típus
-
10,9
3,6
2.típus
-
16,9
11
0,49
Rosszindulatú
2,66
Precancerosis %
3,74 14,33
0,41
3,7
0,12
0,62 6,2
Meisel P, Dau M, Sümnig W, Holtfreter B, Houshmand M, Nauck M, Kocher T.: Association between glycemia, serum lipoproteins, and the risk of oral leukoplakia: the population-based Study of Health in Pomerania. Diabetes Care, 2010, 33,1230-2.
Klinikai vizsgálatok Inzulinrezisztens állapotok (metabolikus szindroma, 2. típusú diabetes) előfordulási gyakorisága szájüregi carcinomás betegeknél Prospektív vizsgálat - 232 szövettanilag igazolt, T2-T4 stádiumú, szájüregi carcinomás beteg Kontrollként - 146 véletlenszerűen kiválasztott tumormentes beteg
Metabolikus szindroma - öt kritériumából legalább három patológiás érték jelenléte szükséges 1. emelkedett éhomi vércukorérték 2. hypertonia 3. obesitas 4. emelkedett szérum triglicerid szint 5. alacsony HDL szint 2-es típusú diabetes - ha négy napon belül ismételten magasabb a vércukorérték, mint 6,9 mmol/l és az ismert, kezelt esetek
Szérum inzulin koncentráció - sebészi beavatkozás előtt (15 mikroU/ml felett kóros)
Inzulinrezisztens állapotok (metabolikus szindróma, 2. típusú diabetes) előfordulási gyakorisága szájüregi carcinomás betegeknél A metabolikus szindróma, 2. típusú diabetes és hyperinsulinaemia gyakorisága a szájüregi daganatos betegek körében Szájüregi-daganatos csoport (232 fő)
Metabolikus szindróma
25,8% (60)
Kontroll csoport (146 fő)
p
13,6% (20)
p<0,01
Diabetes mellitus (2. típus)
14,6% (34)
6,8% (10)
p<0,01
Hyperinsulinaemia
28,4% (66)
15,7% (23)
p<0,01
Az inzulinrezisztens állapotok szignifikánsan gyakoribbak a szájüregi tumoros csoportban.
Jaggers JR, Sui X, Hooker SP, LaMonte MJ, Matthews CE, Hand GA, Blair SN.: Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men. Eur J Cancer, 2009, 45, 1831-8.
Az inzulinrezisztens állapotok és a nyálmirigy daganatok összefüggéseinek vizsgálata Retrospektív vizsgálat - 224 operált beteg (118 férfi és 106 nő) Átlagéletkor: 51,2 év Kontroll csoport - 214 véletlenszerűen kiválasztott klinikai beteg (104 férfi és 110 nő) , akiknek nem volt tumoros elváltozása Átlagéletkor: 50,8 év
Inzulinrezisztens állapotok előfordulási gyakorisága a nyálmirigy daganatos betegek körében Nyálmirigy daganatos csoport (224 fő)
Kontroll csoport (214 fő)
p
Diabetes mellitus (2. típus)
22,8 % (51)
6,5% (14)
p< 0,001
Metabolikus szindróma
31,3% (70)
7,9% (17)
p< 0,001
54,1% (121)
14,5% (31)
p< 0,001
A nyálmirigy daganatos csoportban szignifikánsan több az inzulinrezisztens, mint a kontrolloknál.
Az inzulinrezisztens állapotok és a nyálmirigy daganatok összefüggéseinek vizsgálata A metabolikus szindróma faktorainak előfordulási gyakorisága nyálmirigy daganatos betegeknél Nyálmirigy daganatos csoport (224 fő)
Kontroll csoport (214 fő)
p
Emelkedett szérum vércukorszint (IFG)
17% (38)
7,1% (15)
p< 0,001
Obesitas
45,5% (102)
17,7% (38)
p< 0,001
Emelkedett szérum trigliceridszint
42,9% (96)
29% (62)
p< 0,01
Hypertonia
68,7% (154)
33,6% (72)
p< 0,001
Csökkent szérum HDL- koleszterin- szint
36,2% (81)
30,3% (65)
p> 0,05
A metabolikus szindróma egyes faktorainak előfordulási aránya is jelentős különbséget mutat a két csoportban. Borena W, Stocks T, Jonsson H, Strohmaier S, et al.: Serum triglycerides and cancer risk in the metabolic syndrome and cancer (Me-Can) collaborative study. Cancer Causes Control, 2011, 22, 291-9.
A szájüregi rákok lokalizáció szerinti megoszlása a diabeteses és a nem diabeteses betegeknél
A leggyakoribb szájüregi daganat a nem DM csoportban a sublingualis carcinoma (146 eset, 28%), ezt követi a nyelvrák (100 eset, 19%). A cukorbetegek körében a leggyakoribb a gingiva tumor (26 eset, 29 %) és az ajakrák (21 eset, 24 %).
A szájüregi rosszindulatú daganatok progressziójának vizsgálata diabetes mellitusban
Prospektív, követéses vizsgálat - szövettanilag igazolt, szájüregi malignus daganatos betegek körében (DM2 csoport: 48 fő, kontroll: 52 fő, átlagéletkor: 55,8 és 57 év)
A beválasztás kritériumai: • gingivatumor (szövettanilag igazolt laphámrák) • T2-3N0M0 (klinikai) tumor stádium • azonos sebészi kezelés: tumor exstirpatio, mandibula blockresectio + funkcionális nyaki dissectio • 60 Gy postoperativ irradiatio • a műtéttől számított 2 éven át való követhetőség
A 2 éves követési időszak végén vizsgáltuk a TNM-et, ennek alapján rögzítettük a progressziót. Progressziónak tekintettük: • helyi recidívát • regionális nyirokcsomó metasztázist • távoli áttétet • a daganat következtében bekövetkezett halálozást
A szájüregi rosszindulatú daganatok progressziójának vizsgálata diabetes mellitusban A progressziós események összbetegszámra vonatkoztatott százalékos megoszlása
A progressziós események fajtáinak százalékos megoszlása
A halálozás százalékos megoszlása vonatkoztatva a cukorbeteg és a kontroll csoportban
A DM csoportban szignifikánsan több az áttétképződés (p<0,05) és szignifikánsan több a letális kimenetel (p<0,001).
Ujpál M, Barabás J, Kovalszky Il, Szabó Gy, Németh Zs, Gábris K, Suba Zs. A preliminary comparative study of the prognostic implications of type 2 diabetes mellitus for patients with primary gingival carcinoma treated with surgery and radiation therapy Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 65:452-456, 2007.
Hisztopathológiai vizsgálatok A gingiva daganatos betegek műtéti blockját a progresszió szempontjából értékeltük a DM és a nem DM csoportban. A tumor invázió módját és mértékét vizsgáltuk, 4 fokozattal jelöltük: 1. a tumor élesen elhatárolódik környezetétől 2. a tumor kötegekben terjed, elhatárolódása nem határozott 3. az eredeti tumorról leszakadt sejtcsoportok beterjednek a környező szövetekbe 4. diffúz terjedés, tumorsejtek, sejtcsoportok inváziójával
A tumorinvázió fokozatainak megoszlása a DM2 és a kontroll csoportban A tumorinvázió fokozata
DM2 csoport (48 fő)
Kontroll csoport (52 fő)
1.
8% (4)
19% (10)
2.
21% (10)
52% (27)
3.
29% (14)
17% (9)
4.
42% (20)
12% (6)
DM csoport: a tumor invázió módjának a 3. és 4. fokozata gyakoribb Kontroll csoport: az 1. és 2. fokú terjedés a jellemző (p<0,01)
Masur K, Vetter C, Hinz A, Tomas N, Henrich H, Niggemann B, Zänker KS.: Diabetogenic glucose and insulin concentrations modulate transcriptome and protein levels involved in tumour cell migration, adhesion and proliferation. Br J Cancer, 2011, 18,104, 34552.
Inzulin - inzulin analógok fokozott rák kockázat? Glargin inzulin /Lantus/
hosszú hatású inzulin analóg, mitogén hatása kisebb, mint a közepes vagy gyors hatású inzulinoké Metformin • fokozza az inzulin receptor érzékenységét • csökkenti a vérzsír, növeli a HDL szintet • csökkenti a növekedési faktorok képződését
előnyösen befolyásolja a tumoros folyamatot
Renehan AG. Insulin analogues and cancer risk: the emergence of second-generation studies. Diabetologia 2012, 55:7-9. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA, Wen S, Baladandayuthapani V, Kee BK, Eng C, Hassan MM. Survival advantage observed with the use of metformin in patients with type II diabetes and colorectal cancer. British Journal of Cancer 2012, 15. Tseng CH, Metformin may reduce oral cancer risk in patients with type 2 diabetes. Oncotarget 2016:7(2):2000-2008. Vitale-Cross L., Molinolo AA, Martin D, Younis RH, Maruyama T, Patel V, Chen W, Schneider A, Gutkind JS. Metformin prevents the development of oral squamous cell carcinomas from carcinogen-induced premalignant lesions. Cancer Prev. Res., 2012, 5: 562-73.
Következtetések, megállapítások • Szignifikáns összefüggés van a szájüregi precancerosisok, daganatok és a szénhidrát anyagcsere zavarok között. • Az irodalmi adatokkal megegyezően saját vizsgálataink is bizonyítják, hogy az inzulinrezisztenicia fokozza a különböző lokalizációjú rákok kialakulásának kockázatát. Szignifikáns összefüggést találtunk a metabolikus szindróma előfordulási gyakorisága és a szájüregi rákok között. • Szoros kapcsolat van a 2. típusú diabetes és a szájüregi daganatok progressziója, valamint a magasabb halálozási arány között. Ennek alapján az érintett betegcsoportban a tumorprogresszió megelőzése érdekében törekedni kell az euglycaemia fenntartására. • Az inzulinrezisztencia és a daganatok kialakulásának kapcsolata új lehetőségeket vet fel a rákos folyamatok megelőzésére és kezelésére vonatkozóan.
Az egészségtudatos nevelésnek rendkívül nagy hangsúlyt kellene kapnia a különböző prevenciós programokban, hiszen az egészséges táplálkozás, a fizikai aktivitás, a testsúly felesleg leadása növeli a sejtek inzulinérzékenységét és csökkenti mind a cardiovascularis betegségek, mind a daganatok kialakulásának kockázatát.
Van Gogh: Iriszek
Köszönöm a figyelmet!
