A kalcium anyagcsere zavarai
Dr. Tóth Miklós egyetemi tanár az MTA Doktora
Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika Budapest
Az extracelluláris kálcium-koncentráció érzékelése
A hypercalcaemia okai Parathormon-dependens hypercalcaemia Primer hyperparathyreosis Tertier hyperparathyreosis Familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia
Parathormon-independens hypercalcaemia Malignus betegségek Nem-parathyreoid endocrin betegségek Addison-kór, hyperthyreosis, acromegalia Gyógyszerek D-vitamin, thiazidok, lithium, A-vitamin Granulomatosus betegségek leggyakrabban: sarcoidosis Immobilizáció Paget-kór
A primer hyperparathyreosis epidemiológiája
Incidencia: 25-28/100.000/év Magyországra vetítve: cca. 2500 új eset/év 60 éve feletti nők: 200/100.000/év
Leggyakoribb a 6. életévtizedben Nő/férfi arány: 2-3/1
A primer hyperparathyreosis életkori megoszlása
A primer hyperparathyreosis pathológiai osztályozása Gyakoriság (%) adenoma
80-85
kettős adenoma
1-2
hyperplasia
10-15
carcinoma
<1
parathyreoid cysta
1-3
parathyromatosis
<0.1
ectopiás hyperparathyreosis
igen ritka
Akut hypercalcaemia primer hyperparathyreosisban
Okai volumen depletio immobilizáció infekció parathyreoid tumor infarctusa, necrosisa Tünetei súlyos hypercalcaemia neuromuscularis tünetei
A primer hyperparathyreosis klinikai megjelenési formáinak változása
Cope
Heath
Mallette
Silverberg
1930-1965
1965-1974
1965-1972
1984-2000
(%)
(%)
(%)
(%)
Nephrolithiasis 57
51
37
17
Csontrendszeri 23
10
14
1,4
Hypercalciuria NA
36
40
39
Tünetmentes
18
22
80
0,6
A primer hyperparathyreosis laboratóriumi diagnosztikája Perzisztáló magas szérum kálcium ellenére nem-szupprimált PTH Egyéb laboratóriumi eltérések
Gyakoriság
Vizelet Ca-ürítés Szérum foszfát 1,25-(OH)2-D-vitamin vizelet ciklikus AMP se. Mg alkalikus foszfatáz
30% alacsony: 30% 25%
fokozott normális/alacsony magas magas normális/alacsony fokozott/normális
Gyógyszer-indukált hypercalcaemia
thiazid diuretikumok lithium anti-ösztrogének aminophyllin tej-alkáli szindróma teljes parenteralis táplálás A- és D-vitamin túladagolás
Familiaris hyperparathyreosis szindrómák Multiplex endokrin neoplázia, 1-es típus -prevalencia: 1:10.000 – 1:100.000 -az összes PHPT 2%-a
Multiplex endokrin neoplázia, 2-es típus -prevalencia: 1:25.000
Hyperparathyreosis-állkapocs-tumor szindróma Familiaris izolált primer hyperparathyreosis
A primer hyperparathyreosis lokalizációs diagnosztikája A lokalizációs diagnosztika nem alkalmas a diagnózis - megállapítására, - megerősítésére, - kizárására Csak a laboratóriumi diagnosztika után, tervezett műtét előtt! Egyértelmű lokalizációs diagnózis kívánatos: - nem első nyaki műtét esetén - minimálisan invazívnak tervezett parathyreoidectomia Leggyakrabban alkalmazott módszerek nyaki ultrahang mellékpajzsmirigy-scintigraphia (nyaki/mellkasi CT/MRI)
Primer hyperparathyreosis Nyaki CT és technetium-99m Sestamibi scintigraphia
471110sf
Mediastinalis mellékpajzsmirigy adenoma, CT
Szesztamibi szcintigráfia Mediastinalis mellékpajzsmirigy adenoma, CT
460815be
Mellkasi CT Mediastinalis mellékpajzsmirigy adenoma
460815be
104 ektópiás mellékpajzsmirigy adenoma lokalizációja a második műtét során
A tünetmentes primer hyperparathyreosis sebészi kezelésének indikációi * Szérum kálcium > 0.25 mmol/l + normál felső határa 2.8-2.85 mmol/l * Kifejezett hypercalciuria (>10 mmol/nap) * Jelentősen csökkent kreatinin clearance >30%-kal az életkor és nem szerinti referencia alatt
* Bármely regióban a DEXA t-score < -2.5 * 50 év alatti életkor * Nem jól együttműködő beteg
A hypercalcaemia kezelésére alkalmazott módszerek A fokozott csont-reszorpció mérséklésére Biszfoszfonátok pamidronát zoledronát
napi 60-90 mg lassú infúzióban, 1-5 napon át 4 mg 15 perces infúzióban, 3-4 hetente
A renalis kalcium-excretio fokozására só-infúzió
napi 2-5 liter fiziológiás NaCl
furosemid
2-4 óránként 40-80 mg
Veseelégtelenségben: dializálás calcium-szegény dializáló oldattal Ritkábban alkalmazott egyéb készítmények: glükokortikoidok, klodronát, ibandronát, gallium-nitrát, mithramycin
A renalis kálcium-kiválasztás növelése
A renalis calcium-excretiót fokozó szerek:
Furosemid (2 óránként 100 mg-5 amp.) + sóinfusio (napi 4-6 liter infusio, igen hatásos) Veseelégtelenségben:
dializálás calcium-szegény dializáló oldattal
A csont-resorptio mérséklése
1. Plicamycin (mithramycin) igen toxikus - thrombopaenia, máj- és vese-laesio 2. Calcitonin 3. Orthophosphat (oralis, parenteralis) 4. Biszfoszfonátok 5. Ösztrogének
A CaSR gén aktiváló és inaktiváló mutációi
Funkció-vesztéssel járó mutációk familiáris hypocalciuriáés hypercalcaemia neonatális hyperparathyreosis
súlyos újszülöttkori hyperparathyreosis Funkció-növekedéssel járó mutációk autoszomális domináns hypocalcaemia Bartter-szindróma, 5-ös típus Polymorphismusok
Familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia
Szinonimák: familiaris benignus hypercalcaemia Prevalencia: 1/15625 - 1/31250 Férfi:nő arány: 1:1 Panaszok és tünetek: leggyakoribb a panasz- és tünetmentesség
Ritkán: fáradékonyság, gyengeség, gondolkodás-zavar, polydipsia Öröklődésmenet: autoszomális domináns Penetrancia: az első élethéttől közel 100%
Hyperparathyreosis- állkapocs tumor szindróma Major manifesztációk Hyperparathyreosis cystás parathyreoid tumor parathyroid carcinoma
90% 20%
Multifokális állkapocs tumor
15% 30%
Minor manifesztációk Bilateralis vese-ciszták
10%
Wilms' tumor, hamartomák
<6%
Uterus tumorok, pancreas és here daganatok, Hürthle-sejtes pajzsmirigy adenoma Látszólag egészséges génhordozó
7%
Hyperparathyreosis - állkapocstumor szindrómás beteg állkapcsi daganatai és mellékpajzsmirigy adenomája
Koponya CT bal mandibula tumor
Koponya CT jobb maxilla tumor
Nyaki MRI mellékpajzsmirigy adenoma
Az első két hyperparathyreosis - állkapocstumor szindrómás beteg genetikai vizsgálata
Nyírő G... Patócs ... Tóth M, Magyar Belorvosi Archivum, 2013.
Cinacalcet hatása enyhe primer hyperparathyreosisban
J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90:135
Cinacalcet hatása a szérum kalcium koncentrációra mellékpajzsmirigy carcinomás betegekben
J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92:3803
Hypoparathyreosis
Definició
a normális se. calcium-szint fenntartásához nem elégséges parathormon-termelődés vagy parathormon hatás
Hypoparathyreosis genetikai okai Mellékpajzsmirigy agenesia és egyéb fejlődési rendellenességek X-kromoszómához kötött hypoparathyeosis autoszomális recesszív hypoparathyreosis (GCMB) DiGeorge-szindróma HDR szindróma HRD-szindróma Kenny-Caffey szindróma mitokondriális neuromyopathiák Kearns-Sayre szindróma Pearson-szindróma A PTH csökkent szekréciója PTH gén mutáció kalcium szenzor aktiváló mutációja Célszerv rezisztencia pseudohypoparathyreosis 1-es típus, 2-es típus A leggyakoribb kórok: sporadikus idiopathiás hypoparathyreosis
DiGeorge szindróma részjelenségei
Hypoparathyreosis Thymus hypoplasia/aplasia, rekurráló infekciók Konotrunkális szívfejlődési rebdellenességek Fallot-tetralogia aorta-ív interrupció kamrai septum defektus truncus arteriosus Ajak-/szájpadhasadék, facialis dysmorphia
Faciális dysmorphia DiGeorge szindrómában hypertelorismus
micrognathia
vékony ajkak
antimongoloid szemrés
rövid phyltrum
alacsonyan ülő fülek
halszáj
fülkagyló rendellenesség
N Engl J Med 279:1295, 1968
Pseudohypoparathyreosis Fuller Albright: pseudohypoparathyreosis Laboratórium: hypocalcaemia, hyperphosphataemia, magas PTH A PTH hatás közvetítői: a, PTH/PTHrP receptor b, a plazma membrán belső felszínén: G-proteinek c, szekunder messengerek: Gs: adenil-cikláz - cAMP - proteinkináz A Gq: foszfolipáz C, inozitol 1,4,5-trifoszfát, Ca++ diacilglicerol proteinkináz C
A pseudohypoparathyreosis különböző típusai
Betegség
PTH-ra adott PTH-ra adott Egyéb AHO Pathophysiologia vizelet cAMPphosphaturiás hormon phenoválasz válasz rezisztencia typus _____________________________________________________________________________________________________ PHP 1a Pseudo-PHP PHP 1b PHP 1c PHP 2
csökkent normál csökkent csökkent normál
csökkent normál csökkent csökkent csökkent
igen nem nem igen nem
igen igen nem igen nem
Gsα mutáció Gsα mutáció 20q13.3 defektus Gsα funkció normál D-vitamin hiány vagy myotoniás dystrophia
Pseudohypoparathyreosis 1a
PTH-rezisztencia Néha: TSH/LH/FSH/glucagon resistentia is kimutatható Gs activitása a normálisnak csak a fele (a GNAS1 gén heterozigota inaktiváló mutatiójának következményeként) Öröklésmenet: autoszomális domináns
AHO-fenotípus
Az AHO és PHP tüneteinek gyakorisága Testalkat Alacsony növés Obesitas Craniofacialis Kerek arc Lencse opacitas* Strabismus Fog hypoplasia* Basalis ganglion calcificatio* Vaskos calvaria Mentalis deficit Brachydactilia Brachymetacarpia Brachymetatarsia Brachyphalangia Egyéb kötőszöveti rendellenességek Alacsony csontsűrűség Ectopiás meszesedés Subcutan meszesedés* * egyéb eredetű hypoparathyreosisban is előfordul
80% 50% 92% 44% 10% 51% 50% 62% 75% 68% 43% 50% 10% 56% 55%
Egyéb hormonokkal kapcsolatos rezisztencia 1a típusú pseudohypoparathyreosisban Primer hypothyreosis TSH rezisztencia
Reproduktív diszfunkció GHRH rezisztencia GH-hiány gyakorisága: 70 % Obesitas defektív lipolízis
Fahr-betegség
A hypoparathyreosis therápiája
D-vitamin(analógok), kalcium, ritkán foszfát-kötők, thiazid diuretikumok Parathormon?? Óvatosan kezelendőek a CaR activációja miatt hypocalcaemiás betegek!
A pseudohypoparathyreosis kezelése
D-vitamin + calcium ritkán: foszfát-kötő gélek CAVE: a placenta 1,25-hidroxiláz aktivitással bír Hypoparathyreotikus beteg terhessége során a D-vitamin igény nő!
Pseudohypoparathyreotikus beteg terhessége során a D-vitamin igény megszűnhet!!!
Köszönöm a figyelmet!
