A kalcium-anyagcsere laboratóriumi értékelése
Aktualitások a laboratóriumi és mikrobiológiai diagnosztikában 2008
dr. Takács István SE I. sz. Belgyógyászati Klinika
20
PTH
PO425 7
kalcium 150
18
+
-
148
10 10
+
+ Calcitriol
+
Mg 2+
1
45 % szérum fehérjékhez
Kalcium
10 % anionokhoz 45 % ionizált forma
2,25-2,65 mmol/l 1,0-1,3 mmol /l
Kóros értékek esetén mindig diagnosztikus erőfeszítéseket kell végezni a kiváltó ok megkeresésére.
2
Hypercalcaemia okai: Fokozott csont reszorpció Primaer hyperparathyreosis Tumorok Hyperthyreosis, Paget kór, Immobilizáció, „A” vitamin hyper
Fokozott kalcium felszívódás a bélrendszerből Fokozott kalcium bevitel Tej-alkáli szindróma,Veseelégtelenség „D” hypervitaminózis Túlzott D-vitamin fogyasztás, Granulomat.betegségek Malignus lymphomák
Egyéb okok Gyógyszer mellékhatás Lithium, Thiazid vízhajtó, Theophyllin intox., Parenterális táplálás
Pheocromocytoma, Mellékvese elégtelenség, Rhabdomyolysis – acut veseelégtelenség Familiáris hypocalciuriás hypercalcaemia
Familiáris hypocalciuriás hypercalcaemia Receptor érzékenysége↓
Ca PTH termelés növekszik
Kalcium szérumban ↑ vizeletben ↓
Jóindulatú megbetegedés Diagnózisa molekuláris biológiai
3
Hypocalcaemia okai Fokozott kalciumvesztés, kalcium megkötése a szervezetben Hyperphosphataemia, Acut pancreatitis, Vese betegség Osteoblasticus csontmetasztázis „Éhes csont” szindróma Csak az ionizált kalcium mennyisége csökken Komplex az ionizált kalciummal – citrát, laktát, foscarnat Acut respiratoricus alkalózis
Csökkent kalcium felszívódás D-vitamin hiány
Gátolt felszabadulás a csontokból Hypoparathyreosis, Hypo- és hypermagnesemia, Fluor mérgezés Biszfoszfonat vagy, Cinacalcet mellékhatása
Egyéb okok: Szepszis, Súlyos égés, Műtét utáni állapot Kemoterápia (cisplatin, 5-fluorouracil, leucovorin)
albumin norm. taromány alá kerül 10 g/l csökkenés albuminban
0,2 mmol/ kalcium csökkenés
30 g/L albuminnál norm. alsó határa 2,05 mmol/l
4
Hypercalciuria
nem kor táplálék
napszak
Vizelet kalcium tartalma
évszak
Földrajzi –genetikai különbségek
Normál étrenden: 7,5 mmol/die (300 mg) ffi 6,25 mmol/die (250 mg) nő
10 mmol Ca-t és 100 mmol Na-t tartalmazó étrenden: 5,0 mmol/die Vizelet kalcium/kreatinin: 0,20 - 0,70
0,1 mmol/tkg/die
5
Hypercalciuriák okai: I. Idiopathiás hypercalciuriák
(85 %)
A, Absorptiv hypercalciuria 1, kalcium megvonásra nem érzékeny 2, kalcium megvonásra érzékeny
B, Renalis hypercalciuria C, Foszfátvesztő veséhez társuló hypercalciuria
Hypercalciuriák differenciál diagnózisa
Ca P PTH Vi Ca szabad étrenden
Vi Ca kötött étrenden
Absorptív H
Renalis H
Foszfátvesztő H
→ → ↓→
→ → ↑→
→ ↓ ↑
↑
↑
↑
→
↑
↑→
6
Hypercalciuriák okai: II. Secunder hypercalciuriák
(15 %)
A, Endokrin kórkép: kórkép Primaer hyperparathyreosis, Acromegalia, Cushing kór Hyperthyreosis
B, Vese betegség: Distalis renalis tubularis acidózis, Szivacsvese,
C, Csontbetegség: Gyors progressziójú OP, Paget kór, Osteolysis, Immobilizáció
D, Egyéb: Sarcoidosis, Granulomatózus betegségek Iatrogén okok
A foszfát anyagcsere szabályozása jórészt ismeretlen 85 % a csontban van elraktározva A többi döntően intracellulárisan van (~100 mM) Szérum szintje (0,75-1,45mM) függ a napszaktól nemtől életkortól étrendtől
7
Foszfát
Hyperphosphataemia okai: Fokozott bevitel per os, iv, beöntés Csökkent ürítés a vesén keresztül gyerekkor veseelégtelenség hypoparathyreosis/pseudohypoparathyreosis acromegalia, biszfoszfonátok, tu. calcinosis Transzcelluláris shift katabolikus állapot hyperthermia rhabdomyolysis tumor lysis, hemolysis, acut leukaemia acidosis
8
Hyperphosphataemia tünetei Hypocalcaemias tetánia akár 2,0 mM-nál ördögi kör Lágyszövet meszesedés (OPG, osteopontin, mGla prot, KLOTHO) vérerek, szívbillentyűk, // bőr, cornea, paraarticularis szövet Sec. hyperparathyreosis, vese osteodystrophia
Hyperphosphataemia differenciál diagnosztikája
Anamnézis: acromegalia, tumor, gyógyszerek, láz Labor: kreat, Ca, PTH,
GOT, Htk, LDH,
9
Hypohosphataemia okai: Csökkent felszívódás savkötő abusus D-vitamin hiány malabsorptio éhezés Fokozott vesztés a vesén át hyperparathyreosis tubuláris vesebetegség osteomalácia // X-kromoszómához kötött rachitis//tu. Mal metab. acidosis // resp. alkalózis calcitonin, diureticumok, glucocorticoidok, bicarbonate,
Transzcelluláris shift éhezés után hypothermiából felmelegedés szepszis szalicilát intoxikáció cukor / inzulin terápia / éhes csont szindróma
Hypohosphataemia tünetei: 0,6-0,4 mmol/l enyhe 0,4 alatt súlyos
Tünetei: központi idegrendszeri Vérkép – vvt, fvs, thr Izom Szív Csont Metabolicus acidosis
10
Hypophosphataemia differenciál diagnosztikája Anamnézis: alkohol, éhezés, diabetes, sepsis, égés Labor: Ca, PTH, Mg, 25-OH-D3, HCO3, glu, fvs,
Magnézium • Fiziológiás Ca antagonista • Foszfátvivő enzim kofaktora • Neurális ingerületátvitel • Számos enzim kofaktora • Össz. kb 1000 mmol; 99% intracelluláris • Fokozott fehérjebevitel fokozza a Mg szükségletet
11
Hypomagnesaemia se Mg < 0,65 mmol/l
( norm érték: 0,7-1,1)
Okai : Alkoholizmus, májcirrhosis • Pancreatitis • Elégtelen bevitel, parenterális táplálás • Hasmenés, hashajtók , renális vesztés • Endokrin zavarok: hyperthyreosis, hyperaldosteronizmus, hyperparathyreosis, Addison • Rosszul beállított diabetes mellitus, sok vizelettel • Vizhajtók nagy dózisban
Hypomagnesaemia tünetei • Fokozott neuromuscularis aktivitás • Cerebrális zavarok: fejfájás, szédülés, koncentrációs zavar, depresszio, görcs • Terápia rezisztens ritmuszavarok ,PF • Étvágytalanság , hányinger, hányás, gyengeség, • Paresthesia tremor, élénk reflexek
12
PTH 20
5 7
kalcium 150
18
+
-
148
10 10
+
+ Calcitriol
+
PTH
13
PTH (1-84) – rövid féléletidő máj, vese N-terminális régióbiológiailag aktív nem mutatható ki a szérumban
(7(7-84) fragmens parathyreoidea termeli külön receptora van (?) PTH receptoron antagonista intact PTH méri !!!
H2N --
COOH --
Középső és C- terminális rész 70-90 % keringő mennyiségnek hatása?
PTH C terminális és középső részt mérő RIA méri:50-90 % nem funkcionáló rész használható: nem vese eredetű sec hyperparathyreosis
Intact PTH (10(10-65 pg/ml) méri: 70 % intact PTH, 30 % (7-84) PTH használható: általában kiv:WWWW.
Bioactive PTH (7(7-36 pg/ml) méri: intact PTH használható: normocalcaemias hyperparathyreosis veseelégtelenségben
14
D-hormon
D-vitamin biológiai hatásai Csontanyagcsere hatás Immunrendszer Haemopoetikus szövetek Bőr Fog Izom Szívizom Hasnyálmirigy - DM
Pajzsmirigy Mellékvese Hypophysis Agy Reproduktív szervek Máj Tüdő Daganatok emlő colon prostata
15
Szükséglet kínálat egyensúlya megbomlott civilizáció
32 ng/ml szérumszinthez napi 3600-4200 IU szükséges
Élelmiszerrel napi bevitel 150-200 IU
Vagyis napi kb. 4000 NE D3 vitamin képződik a bőrben (?)
AcCoA Endogén 7-dehidrokoleszterin ( Koleszterin ) (szintézis)Bőrre jutó UVB (B gyűrű felnyílik) Pre-D-vitamin Bőr melege (kettős kötések átrendeződése) Exogén D3-vitamin (kolekalciferol) (táplálék) Máj 25-hidroxiláz (ld. köv. dia) 25-hidroxi-D-vitamin (ezt praktikus mérni) Vese 1α-hidroxiláz 1,25-dihidroxi-D-vitamin (ez a hatásos vegyület) Forrás: Holick, 1996
16
Normál tartomány 9-24 9-52 ng/ml > 15 ng/ml
350 ng/ml
> 20 ng/ml > 30 ng/ml > 35 ng/ml > 50 ng/ml
17
D-vitamin meghatározási technikák Gáz chromatográfia – tömegspektrometria (GC_MS) Nagy pontosságú liquid chromatográfia (HPLC) Kompetitv fehérje kötési módszer (CPBA)
Specifikus antitesten alapuló radioimmunassay chemoluminoassay
1,25(OH)2D3
1,25(OH)2D3 szérum szintje 1000* kisebb, mint a 25(OH)D3-é 25 (OH)D3
1,25 (OH)2D3
Ca
PTH
18
-2.5 >Tscore ≠ osteoporosis
renalis ostodystrophia osteomalatia
osteoporosis
kis csontdensitás Myeloma multiplex
hyperparathyreosis
diagnózis involúciós osteoporosis osteomalácia pimer hyperparatyreosis
osteogenesis imperfecta
se Ca
se P
ALP
u Ca
iPTH
25(OH)D3
→ →↓ ↑
→ ↓ ↓
→ ↑ →↑
→↑ ↓ ↑→
→ ↑ →
→ ↓ →
↓ ↓ → ↑
↓ ↑ →↓ ↑
↑→ ↑→ →↑ →
↓ ↓ ↑ →
↑ ↑↑↑ ↑ →
↓ → → →
szekunder hperparathyreosis malabsorptiós uraemiás renális hypercalcauriás tumoros csontfájdalom
19
„Az osteoporosis a csontrendszer szisztémás megbetegedése, amelyben a csonttömeg megfogyatkozása, a csontszövet mikroarchitektúrájának károsodása a csontok fokozott törékenységéhez vezet.”
„Osteoporosison olyan atrófiás jellegű anyagcserecsontbetegséget értünk, melyre jellemző a csontszövet mennyiségének megfogyása anélkül, hogy a csontok szövettani képe vagy kémiai összetétele a klasszikus módszerek szerint vizsgálva megváltozna.”
Osteoporosis ≠ postmenopausas osteoporosis
Osteoporosis Primer osteoporosis Juvenilis
Szekunder osteoporosis
Involutios
postmenopausas
időskori
20
Szekunder osteoporosis I. Teszt 1, Endokrin eredetű A, hyperthyreosis
TSH
Endokrinológus B, Cushing syndroma – krónikus glükokortikoid kezelés Anamnézis C, Hypogonadismus
Szabad tesztoszteron
Szekunder osteoporosis II. 2, Gastroenterológiai megbetegedések
Teszt
A, Májbetegségek - alkoholos eredetű GGT, GOT, GPT, - primaer biliaris cirrhosisban Se bi, AMA B, Felszívódási zavarok - Chron betegség - gluten enteropathia - chr.pancreatitis - műtét után
Gastroenterológus Anamnézis Gastroenterológus Anamnézis
21
Szekunder osteoporosis III. 3, Vesebetegségek A, Urémia B, Hiperkalciuria
Teszt kreatinin víz. kalcium
4, Vérképzőszervi betegségek A, Myeloma multiplex B, Mastocytosis C, leukémiák, lymphomák D, sarlósejtes anémia
süllyedés Haematológus Haematológus Haematológus
5, Reumatoid artritisz
anamnézis, rtg.
Szekunder osteoporosis IV.
6, Iatrogén ártalmak - glükokortikoid kezelés - heparin kezelés - dicumarin származékok (Syncumar) - citosztatikumok
Teszt anamnézis
22
Összefoglalva: az osteoporosis differenciál diagnosztikájához szükséges vizsgálatok az alapellátásban:
I. Elkülönítés a többi calcipaeniás osteopathiától: szérum Ca, P, ALP, PTH, 25(OH)D3, viz Ca, + Rtg. II. Szekunder osteoporosishoz vezető kórképek kizárása: anamnézis, fizikális vizsgálat TSH, GGT, GOT, GPT, Se bi, (AMA), kreatinin, sülly.
Biokémiai markerek – mit is mérünk
Formáció markerei csALP
10-20% keresztreakció a májenzimmel nem függ a diurnális ritmustól
Osteocalcin turnover markere Kittek nagyon különbözőek – intact molekula javasolt
Carboxyterminal propeptide of type I collagen (PICP) Aminoterminal propeptoide of Type I collagen (PINP)
23
Biokémiai markerek – mit is mérünk
Reszorpció markerei Kollagén degradációs termékek Hydroxyprolin – sok minden befolyásolja, nem használatos Hydoxylysyl--pyrldinolin (Pyr) Hydoxylysyl Lysyl-- pyridinolin (Dpd) Lysyl
40% szabad, 60 % kötött vizeletből HPLC, immunoassay
Biokémiai markerek – mit is mérünk
Amino--terminális telppeptid – NTx Amino Carboxy--terminális telopeptid - CTx Carboxy
24
Biokémiai markerek – mit is mérünk Osteoclastok működésével
TRAP 5b – tartarát rezisztens acid foszfatáz Ph szelektív immunoassay relative labilis - -70 C arányos az osteoclasok számával (histomorphometria, osteopetrosis) alkalmas a terápia követésére
Biokémiai markerek – mire használhatóak
Csontbetegségek diagnózisára Várható csontvesztés becslésére
Törési kockázat felmérésére
Terápia követésére
25
A kalcium-anyagcsere laboratóriumi értékelése
Aktualitások a laboratóriumi és mikrobiológiai diagnosztikában 2008
dr. Takács István SE I. sz. Belgyógyászati Klinika
26
