A fehérvérsejtek kórélettana I. Az immunrendszer kórélettani vonatkozásai. Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár

A fehérvérsejtek kórélettana – I. Az immunrendszer kórélettani vonatkozásai

Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár

Fertőzések elleni védekezés

Nem specifikus védekező rendszer (veleszületett)

Specifikus védekező rendszer Immunrendszer

Első védelmi vonal

Második védelmi vonal

Harmadik védelmi vonal

Bőr, nyálkahártya és szekrétumai

Fagocitózis Komplement Antimikrobiális fehérjék (interferonok) Gyulladásos válasz

Természetes immunitás •Anyai ellenanyagok •Fertőzések kiállásával megszerzett Mesterséges immunitás •Védőoltások •Immunszérum

2

3

4

Nem-specifikus védekező rendszer

Specifikus védekező rendszer

Gyors válasz: perceken belül

Lassú válasz: napok → hetek

Nincs antigén specificitás: ugyanazok a molekulák vagy sejtek képesek a legkülönfélébb stimulusra reagálni

Antigén specificitás: a sejt genetikailag programozottan egyetlen antigénre reagál

Nincs memória, azaz a válasz az ismételt expozíciók hatására ugyanaz

Immunológiai memória: ismételt expozíciók hatására a válasz gyorsabb, erősebb és minőségileg különböző

Effektor válasz: már meglévő vagy gyorsan képződő anyagok

Változatosság: a képesség, hogy felismerjen és reagáljon különféle antigén stimulusra Saját/nem-saját felismerése: tolerancia a saját-antigénekre, válasz az idegen antigénekre 5

Az immunrendszer fontosabb funkciói ● Ne reagáljon a nem „kártékony” antigénekre (zavara: allergia) ● Megkülönböztesse a saját antigént a nem-saját antigéntől ○ Felismerje a saját antigént és immuntoleranciát alakítson ki vele szemben (zavara: autoimmunitás) ○ Felismerje a nem-saját antigént és erre reagáljon (zavara: immunhiányos állapot)

● Felismerje és reagáljon a daganatosan átalakult saját sejtekre (zavara: tumor kialakulása)

6

A túlérzékenységi reakciók klasszifikációja Coombs és Gell szerint (1963)

IV. IV.típus típus TTsejt sejtmediált mediált

I.I.típus típus IgE IgEellenanyag ellenanyag II.II.típus típus Szöveti Szöveti antigének antigének elleni elleni ellenanyag ellenanyag

III. III.típustípusImmun Immun komplexek komplexek 7

Allergia, atopia vagy I. típusú hyperszenzitivitás ● Növekvő jelentőségű betegségcsoport. ● Az allergénekre (kis molekulájú, glycosylált, szolubilis fehérjék) adott immunválasz abnormális ● Formái ○ 1.Veleszületett forma (atopia) (IgE ellenanyag mediált betegség) ■ Szénanátha (allergiás rhinitis, conjunctivitis), urticaria, atopiás ekzema és asthma bronchiale

○ 2.Szerzett forma (nem-IgE ellenanyag játszik szerepet) ■ Étel allergia: földimogyoró, csonthéjasok, hal, tej termékek ■ Rovarcsípés ■ Latex allergia ■ Gyógyszerek: penicillin ■ Hideg-indukált vagy megeröltetés-indukált asthma bronchiale 8

Hipotézis Civilizációs betegség (kevés a fertőző ágens) Túlméretezett TH2 válasz, fokozott az IgE termelés (a serum IgE koncentráció sokszor gyengén korrelál a betegséggel) Ritkán fordul elő ott, ahol a toxoplasmosis, hepatitis, stb. gyakori gyermekkori betegség Az asthma bronchiale gyakori a városi nyomortelepeken is.

9

● Azonnali túlérzékenység ○ Az antigént makrofágok vagy dendritikus sejtek veszik fel ○ A feldolgozott allergént MHC II molekula segítségével CD4 T helper sejteknek prezentálják (TH2 alosztály) ○ TH2 sejtek interleukin-4-t és interleukin-13-at szekretálnak→ stimulálják a B sejteket és a plazma sejteket (IgE termelés) ■ IgE ellenanyag a hízósejtekhez és bazofil granulocytákhoz kapcsolódik

○ Ismételt allergén expozíciókor, az allergén kötődik hízósejtekhez és bazofil sejthez kapcsolt ellenanyaghoz ■ Histamin felszabadulás, leukotriének, és prosztaglandinok képződnek ■ Akut gyulladásos válasz alakul ki □ Bőr: pirosság, viszketés, ödéma, urticaria □ Légzési: bronchospazmus, laryngospazmus, laryngeális ödéma □ Cardiovasculáris: tachycardia, hypotensio □ GI: nausea, hányás, hasmenés 10

Nagy dózisú bacteriális, virális antigént a makrofágok prezentálnak és IL-12-t termelnek A TH1 sejtek IFN-γ-t termelnek és elősegítik a TH1 sejtek további TH1 érését

TH1 IL-2 IFN-γ

IL-12, IFN-γ

Késői típusú hyperszenzitivitás

B

IgG1 IL-12

IL-2

CD4+ TH

IL-4

Alacsony dózisú antigént (pollen) a dendritikus sejtek prezentálnak és IL-4 és IL-5 termelésre stimulálják a TH2 sejteket

Helper sejt

TH2

Effector sejt

IL-4

IL-4 IL-13 IL-10

TH2 B IgG4

IgE Mast IL-10

IL-5

Eo IL-4,5 TNF-α 11

12

13

● Anaphylaxiás shock = szisztémás azonnali típusú hyperszenzitivitási reakció ○ Az allergén közvetlenül a vérpályába jut (rovar-, pók csípés, injekció) ○ Bazofil granulocyták és hízósejtek testszerte aktiválódnak ○ Szisztémás histamin, PAF és TNF felszabadulás eredményként ■ Azonnali vazodilatáció és folyadék vesztés → hypovolemiás shock és esetleg halál ■ Bronchiolus összehúzódás, sípolás, laryngealis duzzadás és elzáródás. A halál gyakran emiatt következik be

○ Kezelés – subcutan adrenalint kell adni

14

II. típusú hyperszenzitivitás ● II. típusú hyperszenzitivitás – ellenanyag mediált (IgG vagy M) hyperszenzitivitási reakció. Az ellenanyag sejtfelszíni vagy extracelluláris mátrix antigének ellen képződik ● Ellenanyag-függő effektor mechanizmusok

○ 1. Opszonizáció + komplement és Fc receptor mediált fagocitózis ■ IgG vagy M aktiválja a komplement rendszert ■ Ellenanyag-függő celluláris cytotoxicitás (ADCC)

○ 2. Komplement és Fc receptor mediált gyulladás ○ 3. Ellenanyag-mediált celluláris diszfunkció (Autoimmun betegség)

● 1. Opszonizáció, komplement és Fc receptor mediált fagocitózis 15

○ A.) IgG vagy M aktiválja a komplement rendszert ■ C3b, C4b – makrofágok fagocitálják a lépben, májban és a csontvelőben (Makrofágok rendelkeznek IgG és C3b receptorokkal) ■ MAC - IgG – makrofágok fagocitálják a lépben, májban és a csontvelőben ■ Betegségek □ Inkompatibilis vér transzfuzió □ Magzatban/újszülöttben kialakuló hemolytikus betegség ♦ Erythroblastosis foetalis - Rh inkompatibilitás; anti-D ellenanyag (IgG) átjut a placentán keresztül az anyából a magzatba és kötődik magzati vvt-hez (D antigénre pozitiv) ♦ ABO inkompatibilitás: O + anya anti-A,B ellenanyaga (IgG) → placenta → A vagy B magzati sejtek 16

□ Autoimmun hemolytikus anemia, agranulocytosis, thrombocytopenia □ Gyógyszer reakciók

○ B.) Ellenanyag-függő celluláris cytotoxicitás (ADCC) – szerepe vitatott ■ Az ADCC-ben az Fc receptorral rendelkező leukocyták (neutrofilek, monocyták, eozinofilek, killer sejtek) felismerik és elpusztítják a target sejtet specifikus ellenanyagok (főként IgG-k) segítségével ■ Betegségek □ A tumor sejtek destrukciója NK sejtek által □ Az ADCC speciális esete – IgE ellenanyag válasz féreg infesztációban. Eozinofilek (Fc receptoruk van az IgE ellenanyagra) kötődnek az IgE ellenanyaghoz a féreg felsznén és major basic protein szabadul fel (ami toxikus a férgre) 17

Opszonizáció + komplement és Fc receptor mediált fagocitózis

18

● 2. Komplement és Fc receptor mediált gyulladás ○ Az ellenanyag lerakódik az extracelluláris szövetben és kötődik a leukocyták Fc receptorához majd a komplex komplementet aktivál ■ C5a (C4a, 3a) – neutrofil és monocyta toborzás – oxigén szabadgyök, enzim felszabadulás

○ Betegségek ■ Vasculitis (Anti-neutrofil citoplazma antitestek - ANCA), Goodpasture szindróma, akut rheumás láz □ Goodpasture szindróma (anti-glomeruláris és tüdő kapilláris bazálmembrán ellenanyag) □ Rheumás láz (keresztreagáló ellenanyag (Streptococcus A))

19

Komplement és Fc receptor mediált gyulladás

20

● 3. Ellenanyag-mediált celluláris diszfunkció (ld. Autoimmun betegségek) ○ 1. Ellenanyag mediált gátlás ■ Pemphigus vulgaris, myasthenia gravis, anemia perniciosa □ Pemphigus vulgaris: IgG ellenanyag a desmoglein 1 & 3 ellen (desmosoma fehérje) → hólyag képződés

○ 2. Ellenanyag mediált serkentés ■ Basedow-Graves betegség (ld később)

21

Pemphigus vulgaris 22

Ellenanyag-mediált celluláris diszfunkció (Autoimmun betegség)

23

III. típusú hyperszenzitivitás ● A keringő antigén-ellenanyag (IgG vagy IgM) komplex lerakódik a szövetben; a komplement rendszer aktiválódik és neutrofil granulocytákat és makrofágokat toboroz, amelyek szövetkárosodást okoznak ○ Exogén (idegen protein, baktérium, virus) vagy endogén antigén (keringő vagy sejt/szövet componens) hatására keringő vagy in situ immun komplexek képződnek

● Főként komplement kötő ellenanyagok IgM és IgG játszanak szerepet az immun komplex betegségben (IgA – az alternativ komplement utat aktiválja) ● Az immun komplexek lerakódása és a betegség kialakulása függ: ○ Az immunkomplex méretétől és solubilitásától, valamint, hogy ○ a neutrofilek és makrofágok képesek-e fagocitálni és a keringésből eltávolítani a komplexet 24

● III. típusú hyperszenzitivitás formái ○ 1. Szisztémás immun komplex betegség ○ 2. Lokális immun komplex betegség (Arthus reakció)

● 1. A szisztémás immun komplex betegség pathogenesise ○ 1. antigén expozíció – ellenanyag képződése ○ 2. antigén-ellenanyag (immun) komplex kialakul és lerakódik a szövetben ○ 3. gyulladás alakul ki a lerakódás helyén ■ Komplement aktiválódik □ C5a – leukocyták, monocyták migrációja □ C3a, C5a – vasculáris permeabilitás ↑

■ Neutrofilek és makrofágok aktivációja C3b és Fc receptorokon keresztül – pro-inflammatoros anyagok aktivációja 25

■ Szövetkárosodásban szerepet játszó komplexek: □ Post-streptococcalis glomerulonephritis: baktériális antigén + antistreptococcális ellenanyag □ Szisztémás lupus erythematosus (vese- és bőrbetegség): DNS + anti-DNS ellenanyag □ Rheumatoid arthritis: IgM ellenanyag az IgG ellen □ Polyarteritis nodosa: Hepatitis B felszíni (surface) antigén + felszíni antigén elleni ellenanyag

26

Kiváltó ok Perzisztáló infekció (lepra, malária, virus hepatitis) Autoimmunitás (RA, SLE) Belégzett antigén

Antigén

Az immunkomplex lerakódás helye

Microbiális antigén

Érintett szervek, vese

Saját antigén

Vese, ízület, artériák, bőr

Penészgomba, növény, Tüdő állati eredetű antigén

27

28

● 2. Lokális immun komplex betegség: Arthus reakció pathogenesise ○ Lokális immun komplex betegség ■ Farmer tüdő – Hyperszenzitivitási reakció az actinomyces-el szemben → intersticiális pneumonitis (ld. Restriktiv tüdőbajok) ■ Később a betegség granuloma képződéssel járó intersticiális pneumonitissé alakul át (IV. típus hyperszenzitivitás)

29

IV. típusú – késői hyperszenzitivitás ● Sejt-mediált hyperszenzitivitás – antigén-aktivált T lymphocyták ○ 1. Késői típusú hyperszenzitivitás reakció (CD4 helper T sejtek) – antigén: szolubilis ■ Th1 sejtek □ Makrofág aktiváció - contact dermatitis, tuberculin reakció (cytokink szabdulnak fel az aktivált makrofágokból)

■ Th2 sejtek □ Krónikus allergiás gyulladás (krónikus asthma bronchiale, rhinitis)

○ 2. T sejt mediált (CD8 cytotoxikus T sejt) direkt cytotoxicitás – antigén: sejt-asszociált ■ Contact dermatitis (mérges szömörce) graft rejectio – perforinok cytotoxikus T sejtekből 30

31

32

Késői típusú hyperszenzitivitás reakció (CD4 helper T sejtek)

T sejt mediált (CD8 cytotoxikus T sejt) direkt cytotoxicitás

33

● Tuberculosis (TB) ○ TB baktériumot a makrofágok felveszik és feldolgozzák az antigént MHC II molekulával CD4 helper sejteknek prezentálja ○ Makrofágok interleukin-12-t szekretálnak, aminek hatására a helper T sejt TH1 sejtté differenciálódik (ld korábban, DRH és granuloma képződésben fontos) ○ A szenzitizált TH1 helper sejtek a baktériummal történt „randira” emlékeznek ○ Bőr teszt (Tuberculin, Mantoux vagy PPD teszt): Ez egy teszt és NEM védőoltás, de olyan egyének tesztelhetők, akik korábban BCG [BCG (bacille Calmette-Guérin) is a vaccine for TB] oltást kaptak, és a bőr teszt eredménye megerősítheti vagy kizárhatja TB-t 34

○ A PPD (purified protein derivative) antigént a bőrbe juttatva a Langerhans sejtek a bőrben felveszik, feldolgozzák az antigént és prezentálják a korábban már szenzitizált TH1 memória sejteknek. ○ Ezek a sejtek reaktiválódnak és az antigén bejutás környékén cytokineket termelnek, amely jellegzetes képet adnak (erythema és induráció) jelezve, hogy a bőr teszt pozitív.

35

● Allergiás contact dermatitis pathogenezise ○ Antigén - alacsony molekulatömegű anyag bejut a bőrbe ○ Az antigént a Langerhans sejtek bekebelezik, majd a regionális nyirokcsomókba szállítják, és prezentálják a T lymphocytáknak ○ Az antigén ismételt bejutásakor, a szenzitizált T lymphocyták az érintett területre vándorolnak (ált. bőr) - cytokinket szabadítanak fel → gyulladásos válasz jön létre a kis vénák és venulák vidékén (pruritus, erythema, nedvező hólyagok) ○ Bőrteszt megerősíti az allergiás contact dermatitis-t

36

37

A hyperszenzitivitási rekciók összehasonlítása I. típusú II. típusú (anaphylaktikus) (cytotoxikus)

III. Típusú IV. típusú (immunkomplex) (késői típusú)

Ellenanyag

IgE

IgG, IgM

IgG, IgM

Nincs

Antigén

Exogén

Sejt felszíni

Solubilis

Szövetek, szervek

A válasz kialakulása

15-30 min.

Perc-órák

3-8 hr

48-72 hr

Megjelenés

Csalángöb, akut gyull.

Lysis és nekrózis

Erythema és ödéma, nekrózis

Erythema és beszűrődés

Átvihető

Ellenanyaggal

Ellenanyaggal

Ellenanyaggal

T-sejttel

Allergiás asthma, szénanátha

Erythroblastosis fetalis, Goodpasture nephritis

SLE, farmer tüdő

Tuberculin teszt, mérges szömörce, granuloma 38

Példák

Autoimmunitás ● Normális körülmények között az immunrendszer a saját antigénekkel szemben válaszképtelen:

○ 1. a saját-antigének sequestrációja – agy, elülső szemcsarnok, testis ○ 2. T és B sejt - tolerancia/anergia ○ 3. regulációs mechanizmusok (a potenciális immun reakció gátlása)

● Autoimmunitás – Immunválasz a saját antigének ellen

○ I. Humorális immunválasz – ellenanyag termelődik a saját antigének ellen ■ 1. Gátló, inaktiváló autoellenanyag

□ Myasthenia gravis, inzulin resistens diabetes mellitus, atrophiás gastritis (anemia perniciosa, achlorhydria), gonadális deficiencia, Addison betegség, pemphigus vulgaris 39

■ 2. Stimuláló autoellenanyag □ Basedow-Graves betegség, Wegener granulomatosis

■ 3. Komplement rendszer aktivációja □ Goodpasture szindróma

■ 4. Immun-komplex képződés □ Szisztémás lupus erythematosus

■ 5. Opszonizáció □ Autoimmun thrombocytopenás purura, autoimmun hemolytikus anemia

■ 6. Ellenanyag-függő celluláris cytotoxicitás □ Hashimoto thyreoiditis

40

○ II. Celluláris immunválasz – autoreaktív T sejtek okozta szövetkárosodás ■ 1. Cytokin termelés □ Rheumatiod arthritis, sclerosis multiplex, I. típusú diabetes mellitus

■ 2. Celluláris cytotoxicitás □ I. típusú diabetes mellitus

41

Az autoimmunitás kialakulásának mechanizmusa ● Exogén tényezők ○ Molekuláris mimikri – rheumás láz, I. típusú diabetes mellitus, rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex ○ Superantigén stimuláció ■ Staphylococcus – protein A vagy enterotoxin → stimulálja a T és B sejteket

○ Microbiális adjuváns hatás – a fertőző agens stimulálja az immun rendszert a Toll-like receptorokon keresztül

● Endogén tényezők ○ Az antigén prezentáció megváltozása ■ Az immun rendszertől elzárt terület sérülése, epitope spreading, a saját-antigén megváltozása, az antigén-prezentáló sejt fokozott funkciója

○ ○ ○ ○

Fokozott T helper sejt funkció Fokozott B sejt funkció Megváltozott immun reguláció Egyéb: apoptosis zavara, cytokin egyensúly eltolódása 42

Az autoimmun betegségek pathogenezise Genetikai prediszpozíció, HLA-2 és egyéb gének Környezeti tényezők* CD8+ T sejt

Autoreaktív CD4+ T sejt

Autoreaktív B sejt

Aktivált makrofágok

IgG autoantitestek

Sejt mediált károsodás

Antitest mediált károsodás

HLA DRB1(rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex, pemphigus vulgaris HLA DR3 (cöliakia) HLA DR3 & DR4 (1-es típusú diabetes mellitus) *vírus, gyógyszer, UV hatás 43

44

Szerv (szövet) specifikus autoimmun betegségek

Nem szerv (szövet) specifikus autoimmun betegségek

45

● Myasthenia gravis ○ Az ellenanyag gátolja a harántcsíkolt izom acetylcholin receptorait ■ Súlyos, gyengeséggel kísért epizódok ■ Az ellenanyag átjut a placentán, újszülöttekben is jelentkezik

● Anemia perniciosa ○ Oka: autoellenanyag az intrinsic faktor ellen

46

Reumás láz

47

● Basedow-Graves betegség (Hyperthyreosis) ○ Autoellenanyag képződik a thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) receptor ellen → stimulálja a pajzsmirigyet → excessiv thyreoidea hormon termelés (T4, T3) – nem követi a normális TSH/T4 negativ feedback-et. ○ Tünetek: nyugtalanság, meleg, nedves bőr, finom tremor, palpitatio, PITVARFIBRILLÁCIÓ gyors pulzus, exophthalmus, hő intolerancia, izom atrophia & gyengeség, osteoporosis, fogyás, fokozott étvágy, emocionális labilitás/ hyperkinesis, diarrhoea, menstruációs abnormalitások ■ Merseburgi triász: golyva, exophtalmus és tachycardia

○ Az autoellenanyag felelős az infiltrativ változásokért (pretibialis myxödéma, PTM) és exophthalmus - T sejt-mediált fibroblast stimuláció ■ PTM előfordulhat Hashimoto thyreoiditis, primér hypothyreosis, és akár euthyreosisban is.

48

49

Graves ophthalmopátia jellegzetes tünetei Stellwag – ritka pillacsapás von Graefe – sclera felső része látható Möbius – kovergáló képesség romlik

50

51

52

53

● Hashimoto betegség (Hypothyreosis) ○ Autoellenanyag a thyreoidea antigének ellen (pl. thyreoglobulin)

54

Hypothyreosis

55

Az I. típusú diabetes mellitus kialakulása Genetikai öröklöttség Többszörös ellenanyag pozitivtás

Az azonnali inzulin válasz hiánya ? Precipitáló esemény Genetikai prediszpozíció Diabetesre hajlamosító és védő gének

Inzulitis Béta sejt károsodás Normális az inzulin felszabadulás Ellenanyagok a szigetállománnyal szemben

Glükóz normális “PRE”DIABETES

Progressziv Inzulin felszadulás csökkenés DIABETES

Idő Frissen diagnosztizált 1. típusú DM

56

Szisztémás lupus erythematosus ● Krónikus, szisztémás autoimmun betegség ● Előfordulás ○ Nők (fekete, latino), 20-40 év

● Nukleinsav komponens elleni ellenanyag ○ Anti-DNA, Anti RNA, Anti-Sm, Anti Ro/La ○ Egyéb ellenanyagok: nucleosoma C1q stb ellen

● Nagyfokú autoellenanyag termelés ○ Cytotoxikus károsodás – Immunkomplexek precipitálódnak a szövetekben és kiterjedt destrukciót okoznak ○ Az immunkomplex metabolizmus károsodik

● Komplement deficiencia ● Érintett szervek ○ Vese, erek, szív

57

Az LE sejt jelenség szisztémás lupus erythematosusban (LE – érett neutrofil bekebelezett maganyaggal)

LE-sejt

58

● Tünetek ○ Pillangó alakú bőrelváltozás az arcon – napfény hatására kifejezettebb ○ Orális/nasopharyngeális fekélyek ○ Láz ○ Arthritis ○ Serositis (pleutitis, pericarditis) ○ Vese károsodás, elégtelenség ○ Központi idegrendszeri érintettség (görcsök/psychosis) ○ Perifériás vasculitis/gangrena ○ Hemolytikus anemia 59

60

Rheumatoid arthritis ● Krónikus szisztémás autoimmun betegség ● Az immunrendszer az ízületi felszínt (synovium) támadja meg. A betegséget TH1 CD4+ sejtek okozzák az ízületi antigénekkel való (collagen vagy heat shock protein MHC II molekulákkal) kapcsolat eredményeként ○ Anti-auto ellenanyag – amely más ellenanyagok konstans régiójával reagál (rheumatoid faktor)

● A synovium gyulladása általában symmetrikus és fájdalmat, duzzadást, ízületi merevséget okoz. ● Leggyakoribb előfordulás: 25-55 év között, nőkben 3x gyakoribb, mint férfiakban 61

62

Autoimmun betegségek és hyperszenzitivitási reakciók ● II. Típusú hyperszenzitivitási reakció

○ Autoellenanyag a sejt felszíni antigének ellen

■ Autoimmun hemolytikus anemia, thrombocytopeniás purpura

○ Autoellenanyag a mátrix antigének ellen

■ Goodpasture szindróma, pemphigus vulgaris

○ Autoellenanyag a receptorok ellen

■ Graves betegség, myasthenia gravis

● III. Típusú hyperszenzitivitási reakció

○ Keringő immunkomplex okozta ártalom

■ Szisztémás lupus erythematosus, kevert esszenciális cryoglobulinemia

● IV. Típusú hyperszenzitivitási reakció ○ T-sejt mediált betegség

■ I. típusú diabetes mellitus, rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex 63

Immundeficienciával járó betegségek ● Leggyakrabban 15 év alatt fordul elő (80% fiú)

○ Kb. 50%-a B sejt betegség; 10%-a T sejt betegség; 20%-a kombinált B-sejt és T-sejt deficiencia és a maradék: a fagocita és komplement rendszer zavarai

● Hajlamosító tényezők

○ Újszülött kor ○ Autoimmun betegségek ○ Lymphoproliferativ betegségek ○ Fertőzések ○ Nephrosis szindróma ○ Immunosuppressiv kezelés

● Immundeficienciával járó állapotok malignus lymphoma kialakulására hajlamosítanak 64

Immunhiányos állapotok ● Primér immunhiányos állapot – a természet kísérlete ○ Az immunrendszer kb 100 féle; de általában egy-egy gén zavara miatt kialakuló betegsége

● Szekunder vagy szerzett immunhiányos állapot (!!) ○ Kialakulásának leggyakoribb okai ■ Hiányos táplálkozás: Fehérje, vitaminok (A, C) és nyomelemek (cink, szelén) hiánya ■ Fertőzés (idült bakteriális (Tbc, lepra), vírus (HIV), gomba (candida), parazita (malaria)) ■ Protein vesztő állapotok: nephrosis szindróma, enteropátia, intesztinális lymphangiectasia ■ Hypercatabolikus állapotok: muscularis dystrophia 65

■ Lyphoreticularis rendszer malignus tumorai ■ Koraszülött, újszülött, pubertás és idős kor ■ Iatrogen okok: kemoterápia, sugárhatás, antilymphocyta ellenanyag, szteroid ■ Trauma: a hosszantartó hypoperfusio miatt ■ Stress (műtét) ■ Terhesség ■ Anyagcsere betegség (diabetes mellitus), uremia (toxin?) ■ Lép hiánya/rendellenes működése

66

○ A szekunder vagy szerzett immunhiányos állapot formái ■ Immunglobulin hiány □ Csökkent képződés: alultápláltság, lymphoproliferatív betegségek, infekciók, lépírtás, gyógyszerek □ Fokozott katabolizmus vagy vesztés: fehérje vesztő enteropátia, felszívódási zavarok, nephrosis szindróma, égés

■ T sejt hiány □ Gyógyszerek: kortikoszteroidok,cyclosporin □ Lymphoproliferatív betegségek: Hodgkin kór □ Fertőzések: rubeola, mononucleosis infectiosa, TB, HIV □ Protein malnutricio □ Alkoholizmus

67

Primér immunhiányos állapotok (lymphocyta eredetű)

68

Primér immunhiányos állapotok

B és T sejt deficienciák Súlyos kombinált immundeficiencia

Autoszóm recessziv öröklődésű

X-hez kötött

69

B és T sejt deficienciák ● Súlyos kombinált immundeficiencia ○ Heterogén csoport; B és T sejtek kialakulásáért felelős törzssejtek hiánya vagy zavara ○ B és T sejt funkció zavara jellemzi ○ Formái: Nemhez kötött (férfi 3:1) vagy autoszóm recessziv öröklésmenet ■ 1. X-hez kötött súlyos kombinált immundeficiencia – az interleukin gamma lánc kialakulásának zavara (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-11, IL15) □ IL-2 nélkül nincs T-sejt proliferáció! □ A zavar a T és B sejt fejlődésben egyaránt jelentkezik □ T-sejtek száma nagyon alacsony; a B-sejtek száma normális, de Tsejt stimuláció nélkül károsodik a B sejt funkció is 70

■ 2. Autoszóm recessziv öröklődésű súlyos kombinált immundeficiencia □ Adenosin deaminase hiány → adenin felhalmozódás → toxikus (dATP) a B és T lymphocytákra □ Funkcióvesztéses mutációk – zavar a lymphocyta differenciálódásban

○ Az ellenanyag-mediált és sejt-mediált immun válasz egyaránt károsodott – az érett B sejt és/vagy T sejt hiánya miatt ■ Thymus fejlődés visszamarad ~ 6-8 gestatios hétnek megfelelő ■ Csökkent vagy teljesen hiányzó ellenanyag termelés

○ Ismétlődő, gyakran súlyos infekciók miatt korai halál ■ Hasmenés, hányás és pneumonia (Pneumocystis carinii)

○ Transzfúzió előtt a vért be kell sugározni, hogy megelőzzük a graft versus host reakciót és a disseminált cytomegalovírus fertőzést

71

Ez volt az első genetikai betegség ahol a gén terápiát eredményesen használták Az adenosin deaminase ép gén sequenciáját az adenovirus DNS-ébe helyezték. Amikor a vírus megfertőzi a beteget a funkcióképes kód inzertálódik a gazdaszervezet hiányzó enzimének DNS-ébe. 72

David Vetter 1972-1984, „bubble boy”

13 évesen csontvelő transzplantátumot kapott, de Graft Versus Host betegségben meghalt

73

● Wiskott-Aldrich szindróma (WAS) ○ Fiúkat érintő (X-hez kötött) recessziv öröklődésű, súlyos betegség ○ Jellemző triász ■ Thrombocytopenia, ekcéma, ismétlődő sino-pulmonaris infekciók

○ Kóros WAS protein miatt az IC aktin-függő folymatok károsodnak A T sejt és az antigén prezentáló sejt között nem lesz kapcsolat □ Nincs ellenanyag képződés polysaccharida antigénekre □ A celluláris immunitás zavara később alakul ki

○ Labor eredmények: ■ Alacsony IgM; Fokozott IgG, IgA, és IgE

○ A malignus lymphoma kialakulás rizikója magas serdülőkorban ○ Eredményes csontvelő transzplantáció után gyógyulhat 74

75

B-sejt eredetű immundeficiencia ● Bruton-féle agammaglobulinemia vagy X-hez kötött hypogammaglobulinemia ○ Nemhez kötött recessziv betegség ○ A pre-B sejtek nem alakulnak át érett B sejtekké (tyrosin kináz gén (BTK) zavar) nincs keringő B sejt ○ Az anyától származó IgG csak pár hónapig védi a magzatot, majd sinopulmonaris infekciók alakulnak ki (Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, és Staphylococcus aureus) – az opszonizációjukhoz szükséges IgG nem termelődik ○ Az újszülöttek ismételt gamma globulin infúziót igényelnek ○ A celluláris immunitás (T sejtes válasz) nem károsodik 76

B-sejt eredetű immundeficiencia Bruton agammaglobulinemia vagy X-hez kötött hypogammaglobulinemia

77

● Közönséges változó immunhiányos állapot (CVID)

○ Heterogén betegség csoport - öröklöttség nem ismerhető fel ○ A B sejtek plazma sejtté való érésének intrinsic zavara –melynek hátterében T sejt signalizációs/regulációs zavar lehet (cytokin vagy sejt-sejt kommunkációs zavar miatt) ■ Autoimmun betegségek gyakoriak (anemia perniciosa) ■ Lymphoid neoplasia – B-sejt tumor (B-sejt növekedést a T-sejtek szabályozzák) ■ Herpes vagy egyéb virus infekció

○ 15 és 35 év között ismétlődő sino-pulmonaris infekciók vagy a gastrointesztinális tractus betegségeként jelentkezik – a csökkent immunoglobulin termelés miatt ■ Krónikus hasmenés (giardiasis miatt), malabsorptio (celiakia, sprue, laktóz intolerancia)

78

● IgA deficiencia

○ Leggyakrabban előforduló primér immunhiány ○ Öröklött vagy szerzett betegség

■ Öröklött: Az IgA szintézis zavara: a B sejtek intrinsic zavara vagy a T sejtek zavara (a zavar a B sejt nehéz-lánc gén váltásában van) ■ Szerzett: ismételt fertőzések miatt – krónikus IgA vesztés

○ Legtöbb esetben nincs tünet (az IgM monomer átveszi az IgA szerepét). Tünetek esetén: ismétlődő sino-pulmonaris és GI infekciók

■ Hasmenés (Giardia), autoimmun betegségek és allergia (az IgA gátolja a allergének feldogozását) ■ A szérum és a szekréciós IgA szint ↓; gyakran IgG2 és IgG4 hiány is van 79

○ Az ilyen beteg sohase kapjon gammaglobulint vagy plasmát ■ IgA–t idegen antigénként ismeri fel az immun rendszer ! → anaphylaxiás reakció ■ Transzfúzió esetén → csak mosott VVT!

80

IgA deficiencia

81

T sejt eredetű immundeficienciák ● Hyper IgM szindróma (CD40L gén defektusa)

○ Az isotípusváltás zavara – a hátterében T-sejt zavar áll

■ Helper T sejtek nem tudnak kapcsolatba lépni a B sejtekkel (a felületi CD40-es ligand defektusa miatt). Eredménye: a B sejt nem képes nehézlánc osztályt váltani

○ Súlyos, ismétlődő pyogen bacteriális infekciók ○ Az IgM szint magas; a T és B sejtek száma normális; de az IgG, IgA, és IgE alacsony – ezért az opszonizáció zavart ○ IgD normális – mert nincs isotípus váltás ○ Pnemocystis carinii (T sejt – makrofág interakció zavara) fertőzés gyakori ■ Főként HIV és más immundeficienciák esetén

○ IgM termelő plazma sejtek proliferációja (T-sejt kontroll hiánya) a GI tractusban 82

T sejt eredetű immundeficienciák DiGeorge szindróma

Hyper IgM szindróma 83

● DiGeorge szindróma - a T-sejt keletkezés és funkció súlyos zavara

○ Veleszületett: A 3. és 4. garatív fejlődési rendellenessége következményes parathyreoidea és thymus és egyéb fejlődési zavarral ■ Truncus arteriosus (cyanosis), az arc (rövid philtrum) és a fül fejlődési zavara ■ Tetánia – parathyreoidea hiány miatt hypokalcémia alakul ki

○ Szerzett: sporadikusan fordul elő - 22q11 deléciója ○ Jellemzi

■ Hiányos celluláris immunitás → septicemia, krónikus candidiasis, és Pneumocystis carinii pneumonia ■ Vér transzfúzió (immunkompetens donor sejtek) → graft versus host reakciót vált ki 84

Kezelés Születés után thymus graft és csontvelő transzplantátum Öt éves túlélés esetén spontán gyógyulás várható, mert a thymus szerepét a perifériás nyirokcsomók veszik át 85

● Ataxia telangiectasia (AT) ○ Autoszóm recessziv (kromoszóma törés) ■ AT-ban szenvedők érzékenyek az ionizáló sugárzással szemben – a DNS javító mechanizmus nem működik; a p53 károsodik.

○ Egyetlen gén (ATM - Ataxia telangiectasia mutated gene ún stress kinázt kódol) zavara miatt alakul ki ■ A gént meghatározó allélek szekvenciális deléciója figyelhető meg,

○ Cerebelláris ataxia kialakulása 2 és 5 éves korban – Purkinje sejtek zavara a cerebellumban ○ Telangiectasia figyelhető meg a szem körül és a bőrön ○ Súlyos sinopulmonaris betegség előfordulhat ○ Hajlamosít lymphoid malignitás kialakulására is 86

● Kromoszóma instabilitási szindrómák (Bloom betegség, Fanconi szindróma, Ataxia telangiectasia, Werner szindróma, xeroderma pigmentosum) ● Közös jellemzőjük ○ DNS javító mechanizmusok nem működnek – gyakoriak a kromoszóma mutációk ○ Lymphoma és leukemia gyakori ○ Thymus hypoplasia gyakori – a celluláris immunitás károsodott (75%) ○ IgA és IgE immunglobulin szintje csökkent és IgG2 hiány is gyakori ○ A szérum alpha-fetoprotein szint emelkedett - jó markernek tartják az állapot diagnosztizálására ○ A légúti infekció a leggyakoribb halál ok

87

1 – Antigén prezentáció (MHC II hiány: kopasz lymphocyta szindróma) 2,3 – T-sejt szignalizáció IL-2 kötődés (súlyos kombinált immunhiányos állapot) 4 – T & B sejt kooperáció, ellenanyag termelés (hyper IgM, közönséges változó immunhiányos állapot )

88

Primér immunhiány talaján kialakuló jellegzetes infekciók Primér pathogen

Primér hely

Példa

Intracelluláris, baktérium vírus, protozoon, gomba,

nem-specifikus

SCID, DiGeorge

Pneumococcus, Streptococcus, Haemophilus

tüdő, bőr, CNS

IgG, IgM hiány

Bélbaktérium és vírus

GI, orr, szem

IgA hiány

Fagociták

Staphylococcus, Klebsiella Pseudomonas,

Tüdő, bőr, regionális nyirokcsomók

Krónikus granulomás betegség (CGD)

Komplement

Neisseria, Haemophilus, Pneumoés, Streptococcus

CNS, tüdő, bőr

C3, I és H Faktor, késői komplement alkotók

T-sejtek B-sejtek

89

90

91

HIV envelope proteins gp41 and gp120 bind to CD4 and CCR5 receptors on the helper T cell.

92

HIV vs. AIDS ● HIV fertőzés [humán immundeficiencia virus (retrovirus)] okozza az AIDS-et (Szerzett immunhiányos szindróma) ○ A HIV virus megfertőzi a makrofágokat és T4 helper sejteket – a T sejt aktiváció egyben segíti/aktiválja a vírus replikációját is (károsodik az ellenanyag-mediált immun válasz) ○ Normális CD4 sejt szám: 500 – 1500 CD4 T sejt/ul ○ AIDS-ben a CD4 sejt szám < 200 CD4 T sejt/ul ■ Opportunista infekció – normális immun rendszer esetén ártalmatlan microbák vagy virusok amelyek fertőzést okoznak, ha az immun rendszer károsodott

○ 55,000 HIV RNS kópia/ml vér

93

94

Pneumocystis carinii

Chronic mucocutaneous candidiasis

Kaposi’s sarcoma

Necrotizing periodontal disease

95

Egy 15-éves HIV fertőzött fiú életkilátásai Afrikában

AIDS miatti halál kockázata (%)

100 Botswana

90 80

Zimbabwe

70

Botswana

South Africa

60

Zambia Zimbabwe

50

Kenya

40

South Africa

Côte d’Ivoire

30

Cambodia

20

Burkina Faso

Zambia Kenya Côte d’Ivoire

Rizikó tényezők 50%-os mérséklődése az elköv. 15 évben

Cambodia

Rizikó tényezők nem változnak

Burkina Faso

10 0 0

5

10

15

20

25

30

35

40

A felnőtt lakosság HIV fertőzöttsége (%) UNAIDS. Report on the global HIV/AIDS epidemic. June 2000; Source: Zaba B, 2000 (unpublished data)

96

Onkogenezis

A carcinogének mutációt okoznak

Proto-onkogének

Tumor szuppresszor gének Velszületett zavarok (öröklött tumorok)

Fokozott növekedési faktor Fokozott növekedési faktor receptor expr. Onkogének Fokozott válasz növekedési faktorokra A DNS javítási diszfunkcionális képesség és/vagy tumor suppressor az apoptózis gének elvesztése

97

Funkciónyerés Növekedési faktorok Növekedési faktor receptorok (erbA, -B, fims, neu) Szignál transzdukciós fehérjék (src, abl, ras) Transzkripciós faktorok (jun, fos ,myc)

Funkcióvesztés A proliferációt gátló receptorok A sejtciklus regulátorai (ciklin és ciklin-dep kinázok Checkpoint ellenőrző fehérjék DNS javító fehérjék (p53) Apoptosisban szerepet játszó fehérjék (bcl-2) 98

Fokozott reagálás a növekedési faktorokra Korlátlan osztódás Érzéketlenség a növekedést gátló tényezőkkel szemben Az apoptózis kikerülése Angiogenesis Szöveti invázió és metastasis

Fizikai tényezők Kémiai rákkeltők

DNS Tumor szupresszor gének inaktivációja

Fertőző ágensek Veleszületett tényezők

További mutációk

99

A colon carcinoma kifejlődése Mutáns gén*

Tumor szuppresszor

APC

K-ras

APC gén elvesztése

Normális epithelium

Kromoszóma 5q

Onkogén

Hyperproliferativ epithelium

Tumor szuppresszor

p53

DCC

K-ras és DCC mutáció

Korai benignus polyp

12p

Tumor szuppresszor

Intermedier benignus polyp

p53 mutáció

Késői benignus polyp

18q

Carcinoma

Egyéb mutációk

Metastasis

17p

*Az

APC (adenomatosis polyposis coli) gén öröklött mutációja Szűrés Célja: a colorectalis daganat minél hamarabb felismerése, és így minél eredményesebb kezelése Módszerek: az occult vérzés detektálása, recto-sigmoideoscopia,colonoscopia segítségével. A kettős kontrasztos irrigopscopia biztonsága nem éri el az endoscopiájét. 100

Tumor antigének ● Megváltozott saját antigén

○ Proto-onkogén mutáció (K-ras – a tumorok 10%-ban előfordul a mutációja), c-myc túlzott expresszió lymphomában, leukemiában ○ Tumor szuppresszor gén mutáció (p53 – a tumorok 50%-ban) ○ A testisben és a placentában normálisan is jelen levő, de nem expresszált gének (MAGE, BAGE, GAGE) fehérje termékei szaporodnak meg pl. melanomában

● Differenciálódási antigén (prosztata specifikus antigén) ● Onkogén virusok antigéjei ○ EBNA (Epstein-Barr nukleáris antigén) EBV-asszociált lymphomában ○ Humán papilloma vírus – cervix carcinoma

● Onkofötális antigének

○ Carcinoembryonális antigen (CEA), alpha-fötoprotein (AFP) 101

A tumor elleni védekezés lehetséges immun mechanizmusai ● Ellenanyagok: IgM, IgG, IgA, IgE ○ Ellenanyag és komplement mediált tumorsejt pusztítás (opszonizáció) ○ Ellenanyag függő celluláris cytotoxicitás (ADCC)

● Killer sejtek ○ Citolitikus T lymphocyták (CTL) ○ NK sejtek ○ Az ADCC kialakulásában szerepet játszó sejtek (NK, T sejtek, granulocyták)

102

Hogyan győzi le tumor a gazdaszervezet immunvédekezését? ● A gazdaszervezetben immunhiányos állapot alakul ki ● Az immunregulációs mechanizmusok aktiválódása: tolerancia, szuppresszió. ○ MHC I / tumor peptid costimuláció hiányában → T sejt tolerancia/anergia

● Az immunregulációban szerepet játszó anyagok termelődése (hormonok, cytokinek: TGFß túltermelés immunszppresszív hatású és a T sejt választ gátolja) ● Az ellenanyag fokozott degradációja ● A killer mechanizmusok gátlása (Fas mediált CTL apotosis) ● Antigén moduláció: antigén vedlés, epitóp lefedés. ● A tumor az immun rendszertől elzárt területen nő 103

1) A tumoros sejtek FAS ligandot expresszálnak 2) Kötődnek a CTL lymphocyták FAS receptorához és apoptosist eredményeznek

104

A tumor aktiválhatja az immun rendszert (idegen antigén + MHC-I expresszió) A tumor gátolhatja az immun rendszert (regulatoros T sejtek aktivációja következtében IL10 és TGFβ termelődik) A két tényező egyensúlya eldöntheti, hogy jelentős lesze a tumor növekedése

105

A krónikus gyulladás elősegíti a daganatok kialakulását A károsodott stromalis sejtek aktivált gyulladásos sejteket toboroznak

Aktivált monocyták/makrofágok

A krónikus stimulus fenntartja a gyulladást, angiogenesist, ECM remodelációt vált ki

A gyulladásos sejtek mediátorai sejtproliferációt indukálnak

Malignus átalakulás

Proliferáció Mutáció Epithelialis sejtek Epithelialis transzformáció

Benignus tumor

Carcinoma 106

Gyulladásos szindrómák – daganatok Gyulladásos bélbetegség

Colorectalis carcinoma

Gastro- intestinalis metaplasia

Gyomor carcinoma

Barrett esophagus

Esophagus carcinoma

Krónikus hepatitis

Hepatocelluláris carcinoma

Krónikus pancreatitis

Pankreász carcinoma

Oralis leukoplasia

Fej/nyak carcinoma

Atipusos adenomatosus hyperplasia

Tüdőcarcinoma

In situ ductalis carcinoma

Emlőcarcinoma

Intraepithelialis prosztata neoplasia

Prosztatacarcinoma

Húgyhólyag dysplasia

Húgyhólyagcarcinoma

Cervix dysplasia

Cervix carcinoma

Keratosis solaris

Bőrcarcinoma 107

A daganatok kialakulásához vezető gyulladásos mechanizmusok

108

Endokrinológia

Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár

2

3

4

Sejtmembrán receptorokhoz kötődő vízoldékony hormonok

Acitivin, anti-müller hormon (Sertoli sej), csont morphogen protein

5

G-fehérjéhez kapcsolt receptorok

6

Tirozin kináz receptor

7

Sejtmag receptorok Lipid oldékony hormonok

8

Hypothalamo- hypophysealis rendszer

9

10

11

12

13

14

A hypophysis hyperfunkció és okai ● ● ● ●

Primér hypothalamikus zavarok (ritka) Primér hypophysis hyperplasia (ritka) Hormon termelő carcinomák (nagyon ritka) Hormon termelő adenomák ○ 1. Prolactinoma – ld. később ○ 2. Somatotroph adenoma – ld. később ○ 3. Corticotroph adenoma ■ ACTH-termelő adenoma – Cushing betegség

○ 4. Gonadotroph adenoma ■ Főként FSH-t, vagy FSH & LH-t, ritkán csak LH-t termel ■ Középkorúakban gyakori és helyi kompressziós tüneteket, amenorrheát vagy galactorrheát, és csökkent libidót (♂) okozhatnak 15

○ 5. Thyreotroph (TSH) adenoma ■ TSH ↑ → hyperthyreosis

○ 6. Többféle hormont termelő adenoma (GH+Prl)

16

Hormon termelő adenomák 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% PRL

GH

PRL+GH

ACTH

FSH/LH

Null

TSH

Egyéb 17

Prolactin (PRL) ● A PRL a növekedési hormonhoz (GH) hasonó szerkezetű és a GH receptorhoz hasonló cytokin receptorhoz kötődik ● Az embrionális életben a lactotroph sejtek a GH termelő sejtekből alakulnak ki; bizonyos sejtek megtartják azt a képességüket, hogy GH-t és prolactint is termeljenek ● A lactotroph sejtek a hypophysis elülső lebeny 40-50%-t teszik ki ● PRL szekréciót a dopamin gátolja (tónusos gátlás – nincs feedback reguláció) ● A PRL az emlőre hat ○ Segíti az emlő növekedését a terhesség alatt ○ Elindítja és fenntartja a laktációt (a tejürülést a szopási rflx biztosítja, ami OXT mediált!)

18

A prolactin szint napszaki változása SW I+II WAKE Plazma prolactin (pmol/l)

REM 600 400 200

Alvás 08

14 20 02 24 órás ciklus

08 19

A prolactin szekréció szabályozása

+

Hypothalamus PRF (TRH, VIP)

Dopamin

(Egyéb PIF faktorok?)

-

+ -

Lactotroph sejtek

Ösztrogén Pajzsmirígy hormon

Prolactin

Tejelválasztás

20

Hyperprolactinemia ● Hyperprolactinemia a leggyakoribb hormon szekretáló hypophysis tumor ● A hyperprolactinemia okai ○ 1. Hypothalamikus dopamin hiány ■ Tumorok, arterio-venous malformációk, gyulladásos folyamatok (sarcoidosis) csökkenthetik a dopamin szintézisét vagy felszabadulását ■ Alpha-methyldopa és reserpin depletálja a tárolt dopamint

○ 2. A hormon transzport mechanizmusa károsodott ■ A hypophysis nyél átmetszése, a hypophysis vagy a hypophysis nyél tumora

21

○ 3. Lactotroph érzéketlen a dopaminra ■ Dopamin-receptor-blokkoló szerek: phenothiazinok (chlorpromazin), butyrophenonok (haloperidol), és benzamidok (metoclopramid, sulpirid, és domperidon). Gátolják az endogén dopamint → a lactotroph sejtekre nem hat a tónusos hypothalamikus gátlás → hyperprolactinemia

○ 4. A lactotroph sejtek serkentése ■ Fokozott TRH termelés (hypothyreosis) → hyperprolactinemia ■ Ösztrogének közvetlenül hypophysisre hatnak → fokozzák a prolactin szekréciót, serkentik a lactotroph sejtek mitotikus aktivitását. ■ Mellkasi sérülés → a szopási reflex kóros serkentése 22

● A hyperprolactinemia hatásai ○ Gátolja a GnRH pulzatilis szekrécióját → hypogonadizmus ■ Nő: luteális fázis lerövidül → anovuláció, galactorrhea, amenorrhea (amenorrhea-galactorrhea szindróma), infertilitás, ↓ libido ■ Férfi: tesztoszteron szintézis ↓, spermatogenesis ↓, ↓ libido, impotencia & ritkán galactorrhea & gynecomastia

23

A prolactin hatása a GnRH szekrécióra és a hyperprolactinemia therápiás lehetősége Hypothalamus GnRH

Dopamin

Hypophysis

Pergolide

Hyperprolactinemia

Gonadotroph

LH

Gonádok ↓ Cabergoline

Ergot-alkaloida eredetű dopamin agonisták

24

● A hyperprolactinemia kezelése ○ Dopamin agonisták egyaránt használhatók a GH vagy prolactin hyperszekréció kezelésére ■ Leghatásosabbak, amikor a GH és prolactin szekréció is emelkedett ■ A GH szekrécióra kifejtett paradox gátló hatás oka: a somatroph adenomák a lactotroph sejtekhez hasonló receptorokat expresszálnak ■ Előnyük, hogy per os adhatók ■ Mellékhatásuk: nausea, hányás, szédülés, posturalis hypotenzió

○ Transphenoidális mikrosebészeti eltávolítás ■ Microadenomák - 85% hosszú ideig tartó remisszió ■ Macroadenomák – számos komplikáció 25

26

Teljes bitemporális hemianop(s)ia

A kezelés megkezdése előtt majdnem teljes bitemporális hemianopia volt megfigyelhető, amely bromocriptin hatására majdnem teljesen normalizálódott, a terápia abbahagyásakor a tumor újra növekedett; az ismételt bromocriptin kezelésre normalizálódott a látótér 27

Hypopituitarizmus ● Egy vagy több hypophysis hormon bazális szintje vagy stimulálásra bekövetkező szekréciója alacsony ● Ha a csökkenés > 50% – mérhető a hiány, > 80% – a bazális hormon szekréció súlyos zavara

○ A hypophysis elégtelenségben a hormonelválasztás általában a következő sorrendben károsodik: GH, LH/FSH, TSH, és ACTH ○ Prolactin szint gyakran nő a hypophysis nyél kompresszió és a dopamin gátlás megszűnése miatt

● A hypophysis hormonok hiánya általában enyhébb tüneteket okoz, mint amikor a célszerv károsodik

○ A célszerv a nyugalmi szintnek megfelelő hormon mennyiséget tud termelni ○ ! Szükséges a hormon stimulációs tesztek elvégzése és több hypophysis hormon szimultán vizsgálata ! 28

● A hypopituitarizmust hypothalamikus vagy hypophysis károsodások idézhetik elő ○ Hypothalamikus károsodások → mindkét lebeny hiánytünetei ■ Craniopharyngioma, glioma & teratoma; metasztatikus carcinoma, fertőzések, infiltrativ betegségek: sarcoidosis, tuberculosis, mycosis, hemochromatosis,

○ Hypophysis károsodások → elülső lebeny hiánytünetei ■ Adenomák (az agytumorok 10-15%-a ): a legtöbb adenoma benignus és kicsi; a sella turcica-n belül marad (microadenoma) □ Hormont nem szekretáló adenomák □ Prolactin-szekretáló – leggyakoribb (ld. korábban)

29

■ Sheehan szindróma, besugárzás vagy sebészi ablatio (a mirigy állomány ≥ 75%) ■ Ritkán: metasztatikus carcinoma, gyulladás, fertőzések, genetikai defekus (Pit-1 {pituitary-specific transcription factor} gén)

● Jellemzi ○ Panhypopituitarizmus vagy Simmonds kór (több hormon érintett) ■ Következményei – gyermekkorban törpeség & infantilizmus (fizikai fejlődés és szexuális érés elmaradása) ■ Felnőttekben hypogonadizmus, hypothyreosis & hypadrenalizmus ■ A Simmonds kór klasszikus oka: Hypophysis destrukció tumor vagy infarctus miatt

○ Izolált hormon hiány (pl. GH vagy LH) 30

● Gonadotropin hiány ○ Hyperprolactinemia és hyper-kortizolemia esetén a GnRH gén expressziója csökken (PRL és kortizol gátol) ○ Akut és krónikus betegség, és alultápláltság → GnRH hiány

● LH/FSH hiány ○ Pre-pubertális hiány ■ Másodlagos nemi jelleg ↓ ■ Primér amenorrhea ■ Eunuchoid habitus az epiphysis késői záródása miatt (kartávolság: 5 cm > testmagasság)

31

○ Felnőtt nő: amenorrhea és infertilitás ■ Hot flashes és csökkent libido

○ Felnőtt férfi: hypogonadizmus és/vagy infertilitás ■ Hot flashes, testiculáris atrophia.

○ Hormon szintek ■ FSH, LH (normális vagy alacsony); alacsony estradiol (nők), alacsony tesztoszteron (férfiak)

32

A GnRH-secretáló neuronok (színes pontok) vándorlása a hypothalamusba normális körülmények között. Ez a migráció nem következik be Kallmann szindrómában.

Kallmann szindróma

Izolált hypogonadotrop hypogonadizmus anosmiával (autoszóm dominans, recessziv és X-kromoszómához kötött recessziv módon öröklődhet) Ezideig egy gént (KAL gén) izoláltak, ami az X kromoszómán található. A gén mutációja miatt egy anosmin nevű fehérje nem termelődik (az axonok vándorlása károsodik). A GnRH neuronok nem tudnak az embrionális helyükről a hypothalamusba vándorolni

33

● Prolactin hiány ○ Nincs tejeleválasztás ○ A veleszületett PRL hiány nagyon ritka. Együtt fordul elő GH és TSH hiánnyal (Pit-1 hiánya)

● TSH hiány: ld. másodlagos hypothyreosis ○ Hypothyreosis: a tünetek kevésbé súlyosak, mint primér hypothyreosisban ○ Diagnózis: alacsony a szabad thyroxin szint és normális vagy alacsony aTSH szint

34

● ACTH hiány (fehér Addison-kór)

○ ACTH hiány kortizol és adrenális androgen hiányt eredményez, de az aldoszteron szekréció normális, mert azt a reninangiotenzin rendszer szabályozza. ○ Hyponatremia és hypoglikémia előfordulhat, de nem alakul ki súlyos dehydráció és hyperkalemia ○ Általános tünetek: fáradtság, izomgyengeség, anorexia és fogyás szőrzetnövekedési zavarok, csökkent bőrpigment. ○ Az ACTH hiány diagnózisa ■ Szérum kortizol szint

□ Alacsony a random szérum kortizol szint – a random mért kortizol nem használható. □ A szérum kortizol > 18 ug/dl – kizárja az ACTH hiányt

■ ACTH stimulációs test (Cortrosyn test) □ Subnormális válasz < 18 ug/dl

35

● Sheehan szindróma ○ A hypophysis elülső lebeny ischemiás nekrózisa, amely postpartum hemorrhágia és/vagy shock miatt alakulhat ki ■ A mirigyállomány pusztulása ≥ 75% ■ A sérülés függvényében a hormon szekréció kimaradása a következő sorrendben fordul elő: FSH & LH → GH → TSH → ACTH → PRL

○ Predisponáló tényezők ■ A hypophysis elülső lebeny mérete megkettőződik a terhesség alatt, az alacsony nyomású hypophyseális portális rendszer nem tudja ⇑ a vérellátást biztosítani ■ Gyorsan kialakuló hypotenzió ⇒ hypoperfúzió ⇒ hypophysis elülső lebeny pusztulása 36

○ Korai tünetek: emlő atrophia és laktációs elégtelenség (a szülést követő 1 héten belül); később amenorrhea ○ Alacsony TSH szint esetén: fáradékonyság, elkent beszéd, lassú mozgás, hideg intolerancia, száraz bőr, constipatio. ○ Alacsony ACTH szint esetén: fáradékonyság, hypotenzió, stress tolerancia csökken, infekcióra való hajlam fokozódik, hypoglikémia, szőrnövekedési zavarok, csökkent bőrpigmentáció ○ Hypophysis hátsó lebeny: általában nem érintett

37

38

39

Keringő IGF-1 regulálja a pulzatilis GH szekréciót (IGF-1 – a GH negativ feed-back regulatora) A keringő IGF-1 IGF kötő proteinhez kötődik. IGFBP –t GH szabályozza

Postnatális növekedés Somatomedin hypothesis: a növekedést a hypophysis által termelt GH és a máj által termelt keringő IGF-I mediálja Kettős effektor mechanizmus A máj termeli a keringő IGF-1, de a keringő IGF-1 a postnatális testnövekedést nem, csak a negativ feedback-et (GH) szabályozza A kettős effektor mechanizmus szerint Az autokrin/parakrin IGF-1 és nem májeredetű IGF-1 (endokrin IGF-1) felel a postnatális növekedésért . A máj-eredtű IGF-1 hiánya viszont disproportionális szervnövekedést eredményez.

Prolactin, placentalis lactogen, és inzulin a növekedés-segítő aktivitásukat részben a hepatikus IGF-1 termelésen keresztül érik el. IGF I. típusú receptor - tirozin kináz aktivitás és autofoszforiláció (ld. inzulin receptor) 40

1950

1980

2000

A postnatális növekedés és a somatomedin hypotézis változása Somatomedin hypothesis: a növekedést a hypophysis által termelt GH és a máj által termelt keringő IGF-I mediálja Kettős GH effektor mechanizmus Az autokrin/parakrin IGF-1 és nem máj-eredetű IGF-1 (endokrin IGF-1) felel a postnatális növekedésért . A máj-eredetű IGF-1 hiánya disproportionális szervnövekedést eredményezhet.

41

42

Növekedési zavarok gyermekkorban ● A növekedési hormon hiánya, a növekedési hormon inszenzitivitása és egyéb körülmények miatt kialakuló növekedési zavarok ● Jellemzi ○ A GH hiányos gyerekek részarányos törpék és általában fiatalabbnak tűnnek valódi koruknál ○ Fokozódik az inzulin szenzitivitás ■ Hypoglikémia (újszülött és kisgyermekkorban)

○ Csökkent izomtömeg, fokozott zsírtömeg

43

● I. A növekedési hormon hiány etiológiája ○ Genetikai ■ Transzkripciós faktor abnormalitások □ Több hypophysis hormon hiányt eredményező transzkripciós faktor mutációk (Pit-1, PROP-1 [prophet of Pit1]) GH, PRL

■ GHRH receptor abnormalitások ■ GH gén defektusai – a növekedési hormon structurális mutációi ■ Bioinactive GH szindróma – normális vagy magas GH szint, alacsony IGF-I

○ Kongenitális/fejlődési abnormalitások ■ Az agyfejlődés structurális zavarai (septo-opticus dysplasia, corpus callosum agenesise) ■ Ajak és szájpad hasadék 44

○ Tumor ■ Craniopharyngioma (Rathke tasak tumor) – nyomási tünetek □ Fokozott intracraniális nyomás □ Látótér kiesés

○ Koponya besugárzás után (leukemia) ■ 50%-os hiány 5 év múlva, 100 % 10 év múlva

○ Psycho-szociális eredetű törpeség (stress törpeség) ■ A növekedési zavar, kb. 3 éves kor körül vagy után alakul ki ■ Lehetséges mechanizmusok □ A hypophysis érzéketlen GHRH-ra □ A sejtek érzéketlenek GH-ra és/vagy somatomedinre (csökkent GH) □ Túl sok somatostatin képződik vagy a hypophysis túlzottan érzékeny somatostatinra 45

□ Szimpatikus rendszer túlzott aktiválódása: gátolja a GH szekréciót □ Glükokortikoid ↑: gátolja GH szekréció; csökkenti a GH iránti szenzitivitást; csökkenti a fehérje szintézist ♦ Hormon szint 2 - 3 ↑ – megzavarja a normális növekedést, a jelentős stressorok hatására a hormon szint 10 ↑ normálisnál

● II. A növekedési hormon inszenzitivitás etiológiája ○ Laron szindróma: Normális/magas se GH szint de csökkent keringő IGF-I szint a GH receptor defectusa miatt (> 30 mutáció) ■ Ritka elváltozás ■ Ecuadorban a hibás gén nagyobb gyakorisággal fordul elő

46

47

48

Laron szindróma Hypoglycaemiás epizódok Súlyos növekedési elégtelenség Tipikus arc és koponya elváltozások Intellectuális retardatio

49

Alalcsony növés (törpeség) A testmagasság az átlagtól 2 standard deviációval elmarad (a 3. percentilis körüli érték). A gyerekek 3-5%-a esik ebbe a tartományba Human recombináns GH (GH hiány) Human recombináns IGF-I (GH inszenzitivitás szindróma) 50

● III. Egyéb ok miatt kialakuló gyermekkori növekedési zavar ○ 1.Familiáris eredetű alacsony növés – nem igazi növekedési elégtelenség ■ A szülők is alacsony növésűek. A gyerekek növekedési üteme és a pubertás megjelenése is normális.

○ 2.Alkati növekedési és érési zavar – késői pubertás ■ Lassú növekedés tapasztalható az első életévben és a pubertás körül, de normális lesz a felnőtt testmagasság ■ Általános a halmozott családi előfordulás

○ 3.Malnutritio – a növekedési zavar leggyakoribb oka világszerte

51

○ 4.Krónikus betegségek ■ Idegrendszer: microcephalia ■ Keringési rendszer: cyanózissal járó szívbajok ■ Gastrointestinális rendszer: Glutén szenzitiv enteropatia, colitis ulcerosa, vagy enteritis regionalis (Crohn betegség) ■ Krónikus máj vagy veseelégtelenség: renális tubuláris acidosis ■ Tüdő: cystás fibrosis ■ Kötőszövet: dermatomyositis

52

○ 5.Kromoszóma abnormalitások ■ Turner szindróma (45,X) és Down szindróma (21 trisomia)

○ 6.Egyéb (nem kromoszóma zavar eredetű) szindrómák ■ Noonan szindróma: alacsony növés + semilunaris billentyű fejlődési defectusa (pulm stenosis) □ Ras-MAP kináz szignalizációs út upregulációját okozó gének miatt alakulhat ki

■ Prader-Willi szindróma: obesitás, hypotonia, mentális retardatio, alacsony növés, hypogonadotrop hypogonadizmus, strabismus,

53

○ 7.A célszövet defectusa ■ Intrauterin növekedési retardáció □ Fötális alkohol szindróma és placentalis elégtelenség szindróma

■ Csont és porc zavarok – fibroblast növekedési faktor receptor 3 mutációi miatt alakul ki □ Achondroplasia – autoszóm domináns öröklődés ♦ Csökkent endochondrális csontosodás, a chondrocyta proliferatio gátolt a növekedési porclemezben, és csökkent a porc matrix termelése is ♦ Növekedési retardatio, részaránytalan törpe, rövid karok és lábak, lumbaris lordosis. A fej nagy, főként az arc.

□ Hypochondroplasia – a részaránytalanság kevéssé kifejezett

54

55

○ 8.Endokrin okok ■ Pajzsmirígy hormon hiánya (hypothyreosis) □ Pajzsmirígy hormon szükséges a normális növekedéshez (Pajzsmirígy hormon szint mérés szükséges minden esetben, ha a növekedés lassú)

■ GH hiány – ld. korábban ■ GH inszenzitivitás (IGF-1 hiány) – ld. korábban ■ Glükokortikoid túlsúly (Cushing szindróma, Cushing betegség) ■ Androgen többlet □ Exogén androgen adás, korai pubertás, vagy kongenitális adrenális hyperplasia miatt alakulhat ki □ A növekedés sebessége rövid ideig nő, de az epiphyseális fugák záródása korán történik meg, ezért a felnőtt testmagasság a normálisnál alacsonyabb lesz. 56

Felnőttkori GH hiány ● Felnőttkori hypophysis/hypothalamus betegség, craniopharyngioma, sebészeti beavatkozás, besugárzás, vagy trauma miatt alakulhat ki ● Felnőttkori GH hiány jellemzői ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

Fokozott zsírtömeg (alma típusú obesitás) és csökkent zsírmentes tömeg Csökkent inzulin szenzitivitás, csökkent glükóz tolerancia Felgyorsul az atherosclerois (↑LDL, ↓HDL koleszterin) Károsodik a szívműködés Csökken a csont denzitása Hangulati élet zavarai alakulhatnak ki Hypotituitarismusban gyakori a korai halálozás (főként nőkben)

● Hormonpótlás hatására fokozott energia leadás mutatható ki csökken a zsírtömeg, fokozódik a zsírmentes testtömeg, és nátrium retenció figyelhető meg 57

Növekedési hormon többlettel járó állapotok ● Gyermekkorban – gigantizmus ● Felnőttkorban – acromegália (ritka, 3-4 új eset / 1 millió fő) ○ Progresszív fejkörfogat, arc, kezek, lábak, mellkas negnagyobbodása; hő intolerancia, ízzadás, fáradtság, lethargia ○ Etiológia ■ 98%: benignus GH-termelő hypophysis tumor ■ 2%: Ektópiás GHRH szekréció □ Kis sejtes tüdő cc., bronchiális vagy intestinális carcinoid tumorok, pankreász szigetsejt tumor, pheochromocytoma

58

Acromegália tünetei GH-termelő hypophysis tumor esetén Ektópiás tumor-eredetű tumor esetén ○ Kezek és lábak megvastagodása ○ Vastag bőr ○ Áll, ajak, fül megnagyobbodása ○ Ízzadás ○ Alvási apnoe ○ Carpal tunel szindróma ○ Glükóz intolerancia ○ Osteoarthritis ○ Vastagbél polypok

○ Fejfájás ○ Látótér kiesés ○ A hypophysis működés károsodása ■ Gonadotrophinok ■ TRH – hypothyreoid ■ ACTH – fehér Addison

59

● Szövődmények

○ Helyi – nyomási tünetek (marcoadenoma) ○ Abnormális glükóz tolerancia (diabetes mellitus – 1/3) – GH inzulin antagonista ○ ↑ se triglycerid szint ○ Cardiovascularis szövődmények ■ Bal vagy bi ventriculáris hypertrophia – szívelégtelenség, arrhythmia ■ Hypertenzió: Na retenció és szimpatikus aktivitás ↑

● Diagnózis

○ Abnormálisan magas, nem-suppresszálható GH szekréció

■ Az IGF-I szint nagymértékben megnövekedett, de az IGF-II szint nem. ■ Emelkedett IGFBP-3 (legfontosabb kötő IGF-I protein) 60

Acromegália: kezelés ● Növekedési hormon antagonisták ○ Növekedési hormon analóg egyik kötőhelye mutáns ■ Domináns negativ GH analog

○ Számos mellékhatása lehet

● Octreotide – szintetikus somatostatin octapeptid analóg S

S

D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr

61

Normális GH Kötőhely 1

Kötőhely 1 Kötőhely 2

Aktiváció

Domináns negativ GH analóg

JAK Kináz

Signal transductio és transcripciós activator

Kötőhely 2 mutáns

Nincs dimerizáció Nincs aktiváció Nincs signal transductio 62

63

Acromegália

64

65

66

67

T3 és T4 szintézise és szekréciója

(1) Jód felvétele (2) Thyroglobulin szintézis (TGB) (3) Jód oxidáció (4) Jód tirozin kialakulása (5) T1 és T2 kialakulása 2 x T2 → T4 1 x T1 + 1 x T2 → T3 6) Pinocytosis és colloid emésztése (7) Pajzsmirigy hormonok T3 és T4 szekréciója (8) Transzport a vérben (TBG)

68

69

Cytoplazma T3 Trijódthyronin

T3

Vér T4 Thyroxin

T4

Receptor protein T3

Sejtmag

T4 TBG

Plazma membrán

Interstitiális folyadék

mRNA 70

71

Thyrotropin Releasing Hypothalamus Hormon (TRH)

Felszabadulás pulsatilis, circadian Downregulálja: T4, T3

+ Thyreoida Stimuláló Hormon (TSH)

Hypophysis elülső lebeny

Upregulálja: TRH Downregulálja: T4, T3

+ Pajzsmirigy

-

T4, T3 fT4, fT3

Keringő hormonok 72

● Wolff-Chaikoff effektus

○ A I- szint növekedése kezdetben fokozza a hormon szintézisét. Nagyobb mennyiségű I- gátolja a hormon képződését

● A Wolff-Chaikoff effektus jelentősége

○ Normális körülmények között a pajzsmirigy megszabadul a sok I-tól és a hormon szintézis újra megindul ○ Autoimmun thyreoiditis esetén a I- gátlás fennmarad és a beteg hypothyreoid lesz.

● Jod-Basedow

○ A Wolff-Chaikoff effektus zavara ○ Többlet I- bevitel hyperthyreosist eredményez ○ Megfigyelhető ■ Graves betegségben ■ Multinoduláris golyvában

73

Sick euthyreoid szindróma Súlyos betegeken fordul elő, de kialakulhat DM, malnutritio, jód terhelés, vagy gyógyszerek hatására is (amiodaron, glükokortikoidok) 5’-deiodináz inaktivációja miatt, a FT4 → rT3. Kezelés: Gyógyszerek elhagyása, az alapbetegség kezelése,T3, T4 adása nem segít 74

Thyreotoxicosis ● Pajzsmirigy hyperfunkcióval járó thyreotoxicosis (hyperthyreosis mutatható ki) ○ Fokozott TSH termelés miatt ○ A pajzsmirígy rendellenes aktiválódása miatt ■ Basedow-Graves betegség (ld. korábban), throphoblast tumor

○ Intrinsic pajzsmirigy autonómia miatt ■ Hyperfunkciós adenoma vagy toxikus multinodularis golyva

75

● Pajzsmirigy hyperfunkció nélkül kialakuló thyreotoxicosis (hyperthyreosis nincs) ○ A hormon tárolás rendellenességei miatt ■ Subacut thyreoiditis, vagy krónikus thyroiditis átmeneti thyreotoxicosissal

○ Extrathyreoidális eredetű a hormon ■ Túlzottan sok pajzsmirígy hormon vagy hormon készítmény (thyreotoxicosis factitia) fogyasztása ■ Ektópiás eredtű pajzsmirígy szövet jelenléte □ Struma ovarii, follicularis carcinoma

76

Hypothyreosis ● T3 & T4 hiány miatt kialakuló hypometabolikus állapot ● A hypothyreosis fajtái ● 1. Primér hypothyreosis– pajzsmirigy elégtelenség miatt (95%) ○ Mirígyfunkció zavarok ■ Kongentális fejlődési rendellenesség ■ Postablációs/postirradiációs: radioactiv therápia vagy subtotális thyreoidectomia Graves betegség kapcsán

○ Veleszületett biokémiai zavarok – a hormon bioszintézis zavari

77

○ Kreténizmus ■ Sporadikus kreténizmus: kongenitális - nincs pajzsmirigy vagy a mirigy kicsi, vagy a pajzsmirígy hormon hatásával szemben kialakuló perifériás rezisztencia ■ Endemiás kreténizmus: anyai jódhiány - golyva van már születéskor; közép Afrika, Himalája □ Klinikailag: Súlyos mentális retardáció, alacsony növés, durva arcvonások, előtüremkedő nyelv és süketség lehetséges

○ Myxedema: felnőttkori hypothyreosis ○ Hashimoto thyreoiditis ○ Subakut thryroiditis (DeQuervain, granulomatosus) ■ Akut virális pajzsmirigy infekció 78

● 2. Másodlagos hypothyreosis ○ Hypophysis elégtelenség (abláció, nekrózis) miatt ■ TRH szint normális, nincs TSH

● 3. Harmadlagos hypothyreosis – hypothalamikus elégtelenség (ritka) ○ Nincs TRH és következményesen nem alakul ki TSH se

79

24 éves athyreoid kretén

80

● Myxedema (felnőttkori hypothyreosis) ○ Fáradékonyság, lethargia, lassú beszéd, mentális meglassulás, renyhe reflexek, hideg intolerancia, testtömeg növekedés, constipatio, ⇓ ízzadás, bradycardia, glycosaminoglycanok akkumulációja, ujjbenyomatot nem tartó ödéma (myxedema) arcvonások durvulása, menstruációs abnormalitások ○ Okok ■ Hashimoto thyreoiditis ■ Sebészi ablatio vagy besugárzás ■ Jód hiány ■ Gyógyszerek (pl. propyl-thiouracil, lithium) ■ Idiopátiás primér hypothyreosis ■ Hypothalamikus & hypophysis zavarok 81

Myxedema: periorbitális táskák a szem alatt A szemöldök hiánya: Anne jel

82

Hashimoto thyreoiditis ● Pathogenesis: ○ Familiáris predispositio (HLA-DR3 vagy HLA-DR5) ○ A thyreoidea-specifikus suppressor T sejtek funkciója csökken → a thyreoidea antigenekre reagáló helper T sejtek megjelenése → stimulálják a B sejteket és azok pajzsmirigy ellenes antitesteket termelnek a thyreoidea peroxidáz (TPO), a TSH-receptorok, a jód transzporter, & thyreoglobulin (TBG) stb. ellen ○ A pajzsmirigy károsodásért a komplement kötő cytotoxikus ellenanyagok, az ADCC és a CD8+ cytotoxikus sejtek együttesen felelősek

83

Hashimoto tyreoiditis

84

Maria Richsel, az első dokumentált páciens, akinél thyreoidectomiát követően myxedema alakult ki A bal oldalon a műtétet megelőzően hugával. A jobb oldali képen 9 évvel a műtét után jól látható a növésben való elmaradás és a a megvastagodott ujjak Professor Kocher was awarded the Nobel prize for his discoveries in thyroid physiology. From: Kocher T. Uber Kropfextirpation und ihre Folgen, Arch Klin Chir 29:254, 1883.

85

Golyva A pajzsmirigy megnagyobbodása ⇓hormon szintézis ⇒ ⇑ TSH ⇒ folliculáris sejtek hyperplasia & hypertrophia ⇒ golyva

A pajzsmirigy működése lehet csökkent, normális és fokozott

“.. the man, who has a great walnut around the neck, and has bulging eyes, is considered as healthy..” Emperor Leon VI the Wise 86

● Diffúz, nem-toxikus golyva ○ Endémiás golyva ■ Jód hiány miatt ■ Goitrogének jelenléte (káposztafélék, cassava gyökér) manióka ■ Általában kreténizmust okoz

○ Sporadikus golyva ■ Goitrogének ■ A pajzymirigy hormon szintézis veleszületett zavara

○ Klinikailag a legtöbb beteg euthyroid

87

● Multinoduláris golyva ○ Noduláris megnagyobbodás diffúz golyvából alakul ki ○ Klinikailag ■ A legtöbb beteg euthyroid ■ A golyva kompressziós tüneteket (trachea, erek & idegek) és dysphagiát okozhat ■ Hyperthyreosis (toxikus multinoduláris golyva) □ Hyperfunkciós göb miatt alakul ki, de nincs opthalmopátia vagy dermopátia

88

89

90

91

92

Mellékvesekéreg

93

Androgének (főleg DHEA) •A DHEA nőkben ösztrogénné alakul és fokozza a libidot; menopausa után ez lesz az egyetlen androgén forrás •Sok tesztoszteron nőkben: defeminizációt & virilizációt eredményez; (hirzutizmus, acne, amenorrhea, clitorisz növekedés, az emlő & uterus atrophiája, hang mélyülése & kopaszodás). •Sok tesztoszteron fiúkban korai pubertást eredményez.

glükokortikoidok

ACTH dependens

Aldoszteron szintézis – a 18-OH csak itt található

94

Angiotenzinogén Renin

ACE-2 Angiotenzin-1-9

Angiotenzin-I ACE Chymase Cathepsin Angiotenzin-II

ACE

ACE-2

Aminopeptidáz Angiotenzin-III Aminopeptidáz

Angiotenzin-1-7

Angiotenzin-IV

Receptorok Renin/pro-renin Vazodilatáció Sejtnövekedés gátlás Differenciálódás Apoptosis

AT-2 AT-1

Vazokonstrikció Aldoszteron szekréció Katekolamin felszabadulá Proliferáció Hypertrófia

Mas (oncogen) AT-4

Aminopeptidáz(ok) Inaktív angiotenzin fragmentumok

95

Receptorok

Angiotenzinogén

Renin/pro-renin

Renin

ACE-2 Angiotenzin-1-9

Angiotenzin-I ACE Chymase ACE inhibitor Cathepsin Angiotenzin-II

ACE

ACE-2

AT-2 AT-1 receptor inhibitor AT-1

Aminopeptidáz Angiotenzin-III Aminopeptidáz

Angiotenzin-1-7

Aliskiren

Angiotenzin-IV

Mas (oncogen) AT-4

Aminopeptidáz(ok) Inaktív angiotenzin fragmentumok

96

Elősegíti a nátrium rebsorbcióját és fokozza a kálium kiválasztását Fokozott aldoszteron hypernatrémia hypokalémia hypervolémia, hypertenzió

97

98

A kortizol biológiai hatásai •↑ gluconeogenesist és ↓ a glucose fevételt a zsír és izomszövet által •↓ protein szintézis, ↑ protein lebontás ↑ étrónus, enyhe mineralokortikoid hatást fejt ki •Gyulladáscsökkentő & immunszuppresszív hatás 99

100

Az ACTH és glükokortikoidok diurnális változása 101

A mellékveskéreg betegségei ● Hyperfunkció (hyperadrenalizmus) ○ Cushing szindróma ○ Hyperaldoszteronizmus ○ Adrenogenitális szindróma

● Hypofunkció (hypoadrenalizmus) ○ Akut (pl. Waterhouse-Friderichsen szindróma) ○ Krónikus ■ Primér (mellékvesekéreg elégtelenség, pl. Addison kór miatt) ■ Másodlagos (ACTH hiány miatt) ■ Harmadlagos (ritkán – hypothalamikus CRH hiány miatt)

102

Cushing szindróma ● A glükokortikoid túltermelés ritkán előforduló zavara: Cushing szindróma ○ ACTH-függő formák (70%) ■ Cushing betegség: hypophysis eredetű ACTH↑ (5-25 eset /1 millió) □ Inoperálilis tumor esetén adrenalektómia (ACTH-függő hyperpigmentáció: Nelson szindróma)

■ Ektópiás ACTH szindróma – kis sejtes tüdőrák (660 eset/1 millió)

○ Nem ACTH-függő formák (30%) ■ Mellékvese tumor (1-5 eset /1 millió) ■ Bilaterális mellékvese hyperplasia ■ Iatrogén (glükokortikoid kezelés)

● Cushing szindróma jellemző tünetei 103

● Zsíreloszlás megváltozása ○ Túlsúly, viszcerális elhízás, supraclavicularis zsírpárna (bölény nyak), facies lunata (holdvilág arc) ● Fehérje katabolizmus ○ Izomtömeg csökken, izomgyengeség (proximális myopátia), ○ Osteopenia/osteoporosis ○ Plethora, striae rubrae distensae (livid striák) és bőrvérzések (kapilláris fragilitás ↑) ○ Növekedésben való elmaradás ● Szénhidrát anyagcsere ○ Diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia, inzulinrezisztencia ○ Glükogenolízis és glükoneogenezis fokozott

● Elektrolit anyagcsere ○ Hypertenzió (Na retenció) ○ K vesztés ● Nephrolithiasis ● Vér ○ Lymphocyta és eozinophil szám csökken ○ Neutrofil és tejes FVS szám nõ ○ VVT és hematokrit emelkedik ● Mentális változások ○ Nyugtalanság, depresszió, pszichózis ● Szexuális funkció változása ○ Maszkulinizáció nőkön (androgén hatás) ○ Libidócsökkenés ○ Menstruációs zavarok 104

105

106

107

Primér aldoszteronizmus/hyperaldoszteronizmus ● Jellemzi: priméren kialakuló nagyfokú fokozott aldoszteron szekréció, hypervolémia, hypokalémia (a primér aldoszteronizmus 30%-ban – a szérum kálium szint normális), hypertenzió, alacsony plazma renin aktivitás és alkalosis ● Primér aldoszteronizmus/hyperaldoszteronizmus típusai ○ 1. Conn szindróma – aldoszteron-termelő féloldali adenoma ○ 2. Idiopátiás aldoszteronizmus – diffúz (bilaterális) hyperplasia ○ 3. Ritka formák ■ Primér mellékvese hyperplasia ■ Glükokortikoiddal szupprimálható hyperaldoszteronizmus / hypertenzió (primér hyperaldoszteronizmus autoszóm domináns formája) ■ Aldoszteron termelő karcinóma (mellékvese vagy ovárium) 108

Másodlagos aldoszteronizmus/hyperaldoszteronizmus ● Több elváltozás járhat másodlagos hyperaldoszteronizmussal. A közös jellemzőjük: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódása, hogy fenntartsa a normális szérum nátrium koncentrációt vagy a folyadék térfogatot. ○ Normális vesefunkció esetén hypokalémiát okozhat

● 1. Hypertenzióval járó állapotok

○ Reninizmus ○ Csökkent veseperfúzió (renovasculáris, parenchymális hypertenzió)

● 2. Hypertenzió nélküli állapotok – általában ödéma képződéssel ○ A homeostatikus regulációs mechanizmus a nátrium szint vagy a keringő volumen fenntartására vagy a plazma kálium szint csökkentésére irányul

109

○ Pangásos szívelégtelenség, és hypoalbuminemia miatt máj vagy vese betegségben vagy nephrosis szindrómában ○ Diarrhea, excessziv ízzadás, egyéb alacsony perctérfogattal járó állapotok

● 3. Hypertenzió és ödéma nélküli állapot (ritka) ■ Bartter és Gitelman szindróma: A vese vastag szegmentuma nem képes a Na, K, Cl megtartására

110

Adrenogenitális szindrómák ● Adrenogenitális szindrómát (nehezen meghatározható genitália & virilizmus lányokban; korai pubertás fiúkban) okozhatnak ○ 1. Androgen-szekretáló mellékveskéreg daganatok ○ 2. Kongenitális adrenális hyperplasia (CAH): kortikoszteroid bioszintézis zavara ■ C-21-hydroxyláz hiány (95%-a az összes CAH eseteknek; autoszóm recessziv) □ ↓ kortizol → az ACTH feed-back gátlása nem érvényesül → ↑ ACTH szint → bilaterális adrenocorticalisis hyperplasia □ Aldoszteron szintézis károsodik → sóvesztő vese ( se Na+ ↓, ↑ K+, hypovolémia) □ ↑ androgének produkciója

111

○ C-11 hiány ■ Hypertenzió (ACTH-mediált DOC akkumuláció) hypergonadizmus, hypokalemia

○ C-17 hiány ■ Hypertenzió (ACTH-mediált DOC akkumuláció), hypogonadizmus, hypokalemia

112

113

Virilizáló mellékvese tumor: (életkor: ~5 év)

114

Akut adrenocorticalis elégtelenség ● Akut adrenocorticalis elégtelenség a hosszantartó szteroid terápia esetén hirtelen megvonáskor alakulhat ki, vagy massziv vérzés miatt a mellékvesék elpusztulnak ● Waterhouse-Friderichsen szindróma: meningococcus septicemiaban alakul ki ○ Diffúz intravasculáris koaguláció alakul ki, kiterjedt purpurákkal, rapidan progrediáló hypotenzió → shock, masszív bilat. mellékvese vérzés → akut adrenocorticalis elégtelenség

115

Primér krónikus adrenocorticalis elégtelenség (Addison betegség) ● Autoimmun adrenalitis, tuberculosis, metastatikus tumorok miatt alakul ki ● A kéreg pusztulása ≥ 90% → kevés kortizol és aldoszteron termelés, az alacsony kortizol miatt érvényesül a feed-back és az ACTH és MSH ↑ → bőr hyperpigmentatio ● Mineralokortikoid hiány → EC térfogat csökken → GFR csökken ○ Fokozódik a proximális tubulusban a só reabszorbció (glomerulotubularis feedback) ○ A volumencsökkenés nem ozmotikus ADH felszabadulást eredményez ○ ↑ K+, ↓ Na+, ↓ vérnyomás, gyengeség, anorexia, hypoglikémia

116

“…a morbid state, the leading and characteristic features of which are anemia, general languor and debility, remarkable feebleness of the heart’s action, irritability of the stomach and a peculiar change of color of the skin, occurring in connection with a diseased condition of the suprarenal capsules”

117

Másodlagos krónikus adrenocorticalis elégtelenség (hypothalamikus/hypophysealis) ● A hypothalamikus hypophysisealis lézió miatt az ACTH szint csökkent (ld. korábban fehér Addison)→ bilaterális mellékvesekéreg atrophia, az atrophia nem érinti a zona glomerulosát (a bőrszín halvány és aldoszteron szint normális, azaz nincs nátrium vagy kálium abnormalitás).

118

Mellékvese velő Speciális neuroendokrin (chromaffin) sejtek alkotják, és katekolaminokat szekretálnak: epinephrin (adrenalin) & norepinephrin (noradrenalin) A katekolaminok felszabadulása preganglionáris sympaticus idegi impulzusokra történik. A chromaffin sejtek ezen túlmenően számos biológiailag aktív aminokat, peptideket termelnek: histamin, szerotonin, & neuropeptid hormonok.

119

Pheochromocytoma ● Ritka, a szimpatikus idegrendszer kromaffin sejtjeit érintő, általában benignus tumor (10% malignus). ○ Sporadikus formája (75%) az egyik vagy mindkét mellékvesevelőt érinti, de előfordulhat extra-adrenálisan is a szimpatikus dúc mentén (98%-ban abdominálisan) – paraganglinoma ○ Örökletes formájú (25% ) pheochromocytoma – bilaterális ■ Multiplex endokrin neoplázia (MEN) 2a (Sipple szindróma) ■ MEN 2b (Gorlin szindróma) ld később

120

● Katekolamin (adrenalin, noradrenalin) túlprodukció → paroxysmális vagy állandó hypertenziót okoz ○ Paroxysmusok < 50%-ban jelentkeznek ■ Fejfájás, hirtelen diaphoresis (verejtékezés), palpitatio, sápadtság ■ Precipitálja: munka, előre hajlás, vizelés, székelés, altatás, intravénás kontraszt anyag adása, cigarettázás ■ Vérnyomás ingadozás és hajlam orthostatikus hypotenzióra

● Laboratóriumi diagnózis ○ Katekolamin szint (pl., epinephrin, norepinephrin, dopamin) és metabolitjaik mérése (pl., metanephrin, normetanephrin, és vanilmandulasav) a plazmában és a vizeletben ○ Legnagyobb érzékenysége és specificitása a szabad metanephrin meghatározásnak van. 121

Mellékpajzsmirigy

122

123

124

125

Regulation of blood calcium level

126

127

128

Mellékpajzsmirigy és Ca anyagcsere ● Regulálja a Ca, Mg és foszfát szintet ● Parathormon (PTH) ○ A parathyreoidea fősejtek képzik ○ Alacsony iCa++ szint esetén szintetizálódik ○ A vesében fokozza a 25-(OH)D3 → 1,25-(OH)2D átalakulást és fokozza az intestinalis Ca++ abszorbció ○ Közvetlenül fokozza a vese Ca++ abszorbcióját és PO43kiválasztását ○ Serkenti az osteoclast működését és a csont resorpciót

129

● Calcitonin ○ A pajzsmirigy parafollicularis C sejtek termelik fokozott iCa++ szintre adott válaszként ○ Gátolja az osteoclast működését és a csont resorpciót ○ Fokozza a vese Ca++ és PO43- kiválasztását ○ Nem életfontos hormon. Totális thyreoidectomia után is normális maradhat a Ca++ concentráció

130

● D Vitamin ○ Források ■ Táplálék → Vitamin D2 ■ UV fény hatására a bőrben koleszterin metabolizmus → D3

○ Metabolizmus

■ A D2 és D3 a májban 25(OH)-D vitaminná alakul ■ 25(OH)-D a vesében 1,25(OH)2-D –á alakul át

○ Funkciója

■ Osteoblastok stimulációja ■ Fokozza a táplálékkal bejutott Ca++ felszívódását a GI traktusból

131

● Kálcium ○ Fontos szerepe van az izom összehúzódásban, az intracelluláris hírvivő rendszer megfelelő működésében, a szívizom repolarizációjában. ○ Szabad és kötött formában fordul elő ■ 40% Fehérjéhez kötött, a vese által nem filtrálható ■ 10% Anionokkal komplexeket képez – bikarbonát, citrát, szulfát, foszfát, laktát ■ Biológiai szempontból az ionizált frakció (iCa++) fontos - 50%

○ Az iCa++ koncentrációt befolyásolja ■ Mellékpajzsmirigy, parafolliculáris C sejtek, vese, csont

132

Hypokalcémia ● I. PTH hiány/ineffektívitás miatti hypokalcémia ○ Élettani körülmények között: a PTH → kötődik az 1. típusú PTH receptorhoz → Gs fehérje aktiválódás → cAMP szint ↑ ○ 1. Hipoparatireózis ■ Idiopátiás (familiáris és/vagy más autoimmun megbetegedés – mellékpajzsmirigy-specifikus autoantitestek) ■ A mellékpajzsmirigyek sebészi eltávolítása ■ A mellékpajzsmirigyek infiltratív károsodása (amyloidosis) ■ Veleszületett mellékpajzsmirigy hiány: DiGeorge szindróma: a 3. és 4. kopoltyútasak kongenitális agenéziája következtében létrejövő thymus- és mellékpajzsmirigy aplázia

133

○ 2. Az 1. típusú PTH receptor defektus (mindkét mutáció esetén a végtagok rövidek) ■ Receptor aktivációt okozó mutáció: a kondrociták fokozott proliferációja és defektív maturációja - gyenge növekedési porc ■ Receptor inaktiválódást okozó mutáció: a növekedési porcok fokozott kalcifikációja

○ 3. A stimuláló guanin nukleotid kötő (Gs) fehérje defektusa

■ A célszervek érzéketlenek a PTH-nal szemben. A vesében a PTHreceptor okozta Gs-fehérje aktivitás csökkent → ↓ cAMP → elégtelen lesz a Ca++ visszaszívás; hypokalcémia lesz; a PTH-szint ezért megemelkedik.

134

■ 1a típusú pszeudohipoparatireózis □ Alacsony növés – Albright-féle herediter oszteodisztrófia □ A Gs fehérje aktiválódását igénylő TSH, FSH, LH és glucagon hatásával szemben is rezisztencia alakul ki

■ Pszeudo-pszeudohipoparatireózis □ Az Albright-féle herediter oszteodisztrófia kialakul, de TSH, FSH, LH és glucagon rezisztencia nem

■ 1b típusú pszeudohipoparatireózis □ PTH-nal szemben van csak rezisztencia, de Albright-féle herediter oszteodisztrófia nincs

○ 4. Hipomagnezémia ■ Szükéges a normális PTH működéshez ■ Csökken a PTH szekréció, a PTH kiváltotta válaszreakció csökkent 135

● II. Kóros D vitamin anyagcsere ○ Veseelégtelenség – szekunder hyperparatireózis ■ A vesebaj miatt csökken a veseállomány → csökken az 1,25(OH)2D3 szint ■ Csökkent foszfát exkréció mellett a folyamatos Ca felszívódás miatt a bélből a 25-(OH) D3 → 1,25-(OH)2D3 átalakulás nem megy végbe

○ Malnutríció ■ D vitamin hiány

○ Abnormális D vitamin anyagcsere ■ Hepatobiliáris kórképek, nefrózis szindróma, antikonvulzív terápia

136

● III. Fokozott Ca komplex képződés ○ Pancreatitis ■ Pankreász lipáz – a retroperitoneális, omentális zsírból →szappan képződés ■ Hipomagnezémia és hipoalbuminémia is jelen van

○ Oxálsav / fluorid / citrát mérgezés ○ Iatrogén ■ ACTH, kortikoszteroid, EDTA, furoszemid adását követően

○ „Hungry bone” szindróma ■ A gyors mineralizáció elhasználja a Ca-ot osteitis fibrosa cystica miatt végrehajtott pathyroidea műtétet követően ■ D vitamin adása rachitisben (normalizálja a csontosodást)

○ Fokozott foszfát szint miatt ■ Crush szindróma, trauma, veseelégtelenség

137

Hipokalcémia tünetei ● Neuromuszkuláris irritabilitás: Periorális és végtagokat érintő paresztézia, tetánia, laringospazmus és görcsrohamok ■ Erb jel ■ Chvostek jel: A n. facialis perkusszióját követően (az os zygomaticus alatt) az arcizomzat rángása figyelhető meg. (A vizsgálatkor a beteg szája enyhén nyitva kell legyen.) ■ Trousseau jel: Az a. brachialis elszorítása 3 percig a szisztolés vérnyomásértéket meghaladó nyomáson. A csuklóizület és a metacarpofalangeális izületek flexióban, az ujjak hyperextenzióban vannak, a hüvelykujj pedig flexióban

○ Kardiális tünetek – megnyúlt QT intervallum; kamrafibrilláció vagy szívmegállás alakulhat ki 138

Hyperkalcémia ● I. Túlzott PTH termelés miatt kialakuló hyperkalcémia ○ 1. Primér hyperparatireózis – autonóm mellékpajzsmirigy hyperfunkció ■ Mellékpajzsmirigy adenoma □ A hyperparatireózisban szenvedők 80%-ában kialakul □ Lépésről-lépésre kialakuló mutációk jellemzik: először a MEN1 (inaktiváló) majd a cyclin D1-et kódoló (aktiváló) gének mutációja

■ 1 típusú multiplex endokrin neoplázia (MEN 1) □ A MEN1 (tumor suppressor) gén mindkét kópiájának szekvenciális inaktivációja

■ Familiáris hipokalciuriás hyperkalcémia □ A Ca-érzékelő receptor egyik allélje inaktiválódik (a mellékpajzsmirigy és a vesetubulus sejtek Ca érzékelése ↓) 139

■ Primér neonatális súlyos hyperparatireózis □ A Ca-érzékelő receptort kódoló gén mindkét allélje inaktív (a mellékpajzsmirigyek sejtjei és a vesetubulusok sejtjei kevésbé érzékelik a Ca-ot). Gyakran halálos kimenetelű.

■ 2a típusú multiplex endokrin neoplázia (MEN 2a) □ A RET protoonkogént érintő aktiváló mutáció

○ 2. Tercier hyperparatireózis ■ A renális és intesztinális eredetű hipokalcémia következtében kialakuló fokozott, hosszan tartó PTH szekréció ■ A szekunder hyperparatireózisban szenvedő betegekben a mellékpajzsmirigyek hyperpláziája, majd autonóm adenoma kialakulása figyelhető meg

140

● II. Pszeudo-hyperparatireózis miatt kialakuló hyperkalcémia ○ A csontrendszert nem érintő neoplázia következtében a keringésben csontreszorbciót előidéző, de a PTH-tól eltérő, tumor-eredetű anyagok jelennek meg és ezek okozzák a tüneteket ○ pl. EGF, PDGF (prosztaglandin-függő csontfelszívódást okoznak) ○ A PTH szint nem magas

141

● III. 1,25(OH)2D3 többlet miatti hyperkalcémia ○ D vitamin intoxikáció ○ Boeck sarcoidosis

■ Fokozódik a csont reszorbció és fokozott felszívódás a bélben és ↑érzékenység a D vitaminnal szemben (25(OH)D3 - 1,25(OH)2D3 átalakulás)

○ Tumoros eredetű 1,25(OH)2D3-szerű anyagok termelése – lymphoma

142

● IV. Fokozott csontreszorbció miatti hyperkalcémia ○ Metasztaziáló tumorok ■ Emlő, vatagbél, prosztata

○ Csontrendszert is érintő neopláziák ■ Keringő, tumor eredetű (PTH-related peptide, 1,25(OH)2D3) peptidek – pl. tüdő, vese carcinoma ■ Helyileg ható, tumor eredetű anyagok, amelyek a keringésbe nem kerülnek be (osteoclast aktiváló faktor, IL-1, PG) – pl. myeloma, lymphoma esetén

○ Vitamin túladagolás: A vitamin ○ Hosszú ideig tartó ágynyugalom

143

● V. Endokrin betegségek miatt kialakuló hyperkalcémia ○ Hypertireózis (↑ csont reszorbció) ○ Pheochromocytoma (katekolaminok fokozzák a csont reszorbciót) ○ Mellékvese elégtelenség (nem ionizált Ca ↑) ○ Acromegalia

● VI. Fokozott intestinalis Ca felszívódás miatti hyperkalcémia ○ Tej-alkáli szindróma (Burnett szindróma) ■ Hipokalciuriás hatás a disztális nephronban alkália adás hatására ■ A hyperkalcémia a fokozott kálciumreabszorbció miatt

○ D vitamin intoxikáció

● VII. Csökkent renális Ca exkréció miatti hyperkalcémia ○ Familiáris hipokalciuriás hyperkalcémia (ld. fenn) 144

● VIII. Rendellenes csontfejlődés és Ca beépülés miatt kialakuló hyperkalcémia ○ Alumínium intoxikáció ○ Adinámiás (alacsony turnover-ű) csontbetegség (ld. krónikus veseelégtelenség) ○ Kortikoszteroidok adása

145

A hyperkalcémia tünetei ● Neurológiai tünetek ○ Enyhe álmosság, progrediáló gyengeség, depresszió, letargia, kábultság, és kóma

● Gasztrointesztinális tünetek ○ Székrekedés, hányinger, hányás, anorexia, és peptikus fekély ○ Ismétlődő pancreatitis (kálcium lerakódás és duktális obstrukció)

● Renális tünetek ○ Nefrogén diabetes insipidus – a polyuria az EC volumen és a GFR csökkenéséhez vezet, amely tovább fokozhatja a kálcium szintet. ○ Nefrolitiázis, nefrokalcinózis ■ Kálcium tartalmú vesekövek és a glomerulusok metasztatikus kalcifikációja 146

● Kardiális tünetek ○ Fokozza a digitális toxicitást ○ Arrithmiák ○ Tachicardia ○ Rövid Q-T intervallum

● Csont rendszert érintő elváltozás ○ Osteitis fibrosa cystica (von-Recklinghausen kór) ■ Hyperparatireózis által okozott csont lízis (disztális ujjpercek)

● Metasztatikus kalcifikáció ○ A hyperkalcémia és a hyperfoszfatémia következtében létrejövő lágyrész-kalcifikáció 147

148

Multiplex endokrin neopláziák (MEN) Familiáris hyperparatireózis ● Multiplex endokrin neopláziák (MEN) autoszomalis domináns öröklődésmenetű kórképek és a MEN-t többféle hormon túltermelődése jellemzi ○ MEN 1 (Werner szindróma): a 11. kromoszóma MEN1 gén defektusa jellemzi. Ez a gén tumor szupresszor génként működik (a menin fehérjét kódolja, mely képes a tumor növekedést gátolni) ■ Triász: Hipofízis adenoma, mellékpajzsmirigy hyperplázia vagy adenóma, a pankreász szigetsejtes tumora (Zollinger Ellison szindróma)

149

○ MEN 2a (Sipple szindróma): a genetikai defektus a 10. kromoszómát érinti. (RET proto onkogen) ■ Triász: medulláris pajzsmirigy karcinóma, pheochromocytoma, mellékpajzsmirigy hyperplázia. Alkalmanként előfordulhatnak: gliómák, glioblasztómák, meningiómák.

○ MEN 2b (Gorlin szindróma): a genetikai defektus a 10. kromoszómát érinti. (másik RET proto onkogent) ■ Triász: pheochromocytoma, medulláris pajzsmirigy karcinóma, mukozális neuróma szindróma (konjunktíva, szájüreg, gége, GI traktus).

150

A női reprodukciós rendszer és betegségei

151

Az LHRH (GnRH) a hypothalamusból a hypothalamo-hypophyseális portális erek segítségével jut a hypophysis első lebenyébe. Szekréciója pulzatilis (20-200 min), ami megakadályozza a receptor deszenzitizáciját és down-regulációját Az LHRH pulzatilis frequenciájának növekedése → LH-t, csökkenése pedig az FSH-t segíti Az elülső lebeny LHRH stilulusra szekretál: LH (luteinizáló hormon) FSH (follikulus-stimuláló hormon) Az LH és FSH primér gonadális hatása 1. Stimulálja a speratogenesist és oogenesist. 2. Stimulálja a gonadális hormon szekréciót 3. Biztosítja a gonádok strukturális épségét

Follikuláris fázis FSH stimulálja a follikulus fejlődését ösztrogén: + feedback, gátolja a többi follikulus fejlődését

Ovuláció ↑ ösztrogén → LH "surge" és FSH spike → pete kiszabadulás Inhibin↑ - az FSH-t gátolja, ↓ az új follikulus fejlődését 152

Luteális fázis A corpus luteum granulosa sejtek → progeszteront termelnek ↑progeszteron és ösztrogén fenntarja az endometrium működését ↑Inhibin – továbbra is fenntarja az újabb peteérés gátlását

Késői luteális fázis Terhesség: a terhességet fenntartja a ↑ progeszteron, ösztrogén és inhibin Nincs terhesség: progeszteron, ösztrogén és inhibin ↓ Menses, ↑ FSH és LH → új follikulus fejlődése indul meg

153

154

155

156

157

A női reprodukciós zavarok – a menstruáció zavarai ● Polymenorrhea – a vérzések közti időintervallum < 24 nap ● Oligomenorrhea – a vérzés közti időintervallum > 35 nap ● Amenorrhea – a menstruáció hiánya

○ Primér amenorrhea: a menarche nem következik be (általában genetikai rendellensség, kongenitális zavar miatt) ○ Szekundér amenorrhea: a menstruáció hiánya eléri a 6 hónapot a korábban menstruált nőnél, vagy 3 vagy több ciklus kimaradása □ A hypothalamo-hypophysealis tengely károsodása, drámai fogyás vagy egyéb tényező miatt

● Hypermenorrhea – vérzés közti időintervallum normális (24-35 nap), de mennyisége (több mint 80 ml [normális: 30 ml] és/vagy ideje (normális: 4-6 nap) kóros ● Hypomenorrhea – a vérzés mennyisége kevés és/vagy ideje rövid 158

● Dysmenorrhea – fájdalmas menstruáció ○ Primér dysmenorrhea ■ Az endometrium által nagymennyiségben termelt prosztaglandin F miatt periódikus uterus kontrakciók alakulnak ki ■ Prosztaglandinok egyéb tüneteket is okozhatnak: fejfájás, syncope és GI panaszok (diarrhea) ■ A fokozott myometriális kontrakciók és az összehúzódó endometriális erek miatt ischemia, fájdalom alakul ki

○ Szekundér dysmenorrhea kismedencei betegségek miatt alakulhat ki: endometriosis, uterus polyp, tumor, kismedencei gyulladásos betegségek vagy kongenitális anomáliák

159

Uterus vérzés szteroid hormonok hatására ● Ösztrogén megvonásos vérzés ○ A méhnyálkahártya ösztrogén ellátását hirtelen megszüntetjük (progeszteron sincs jelen) ○ Bilaterális oophorectomia, az érett follikulus besugárzása

● Ösztrogén áttöréses vérzés (a vérzés bekövetkezte nem jósolható meg előre) ○ Krónikus ösztrogén expozíció folyamatos endometrium növekedést eredményez (pl. extragonadális ösztrogén termelés PCOS-ban), de egy bizonyos idő után az így termelődött ösztrogén nem elegendő az endometrium normális működéséhez → vérzés 160

● Progeszteron megvonásos vérzés (megjósolható) ○ Élettani: tehesség hiányában bekövetkező vérzés ○ A progeszteron vagy progestinek adását megszűntetjük

● Progeszteron áttöréses vérzés (pharmakológiai jelenség) ○ Orális fogamzásgátlás – Depo-Provera: alacsony dózisú ösztrogén, magas dózisú és hosszan ható progestin

161

A szabálytalan uterus vérzések leggyakoribb okai ● A terhesség komplikációjaként ○ Méhen kívüli terhesség, vetélés

● Anovulációs vérzés ○ Élettani: pubertás és postmenopausális anovuláció ○ Krónikus anovuláció

● Az uterust érintő anatómiai zavar ○ Leiomyoma, polyp, endometriosis

● koagulációs zavar (mint hypermenorrhea jelentkezik) ○ Von Willebrand betegség stb.

● Uteruson kívüli, genitális vérzés (utánozhatja az uterus vérzést) ○ Nemi szerveket ért trauma, idegen test 162

A női reprodukciós rendszer fontosabb zavarai ● 1. Krónikus anovuláció ○ Ösztrogén hiány (osteopenia és osteoporosis kíséri) ■ Hypothalamikus anovuláció ■ Hyperprolactinemia-galactorrhea (ld. korábban) ■ A termékeny évek idején kialakuló, korai ovárium elégtelenség

○ Androgen többlet (endometrium carcinoma rizikója) ■ Polycystás ovárium betegség

● 2. Hormon-dependens benignus nőgyógyászati betegség ○ Endometriosis

● 3. Menopausa

163

Hypothalamikus anovuláció ● Funkcionális hypothalamikus anovuláció: neuroendokrin regulációs rendszer kóros, de reverzibilis defectusa; kapcsolatba hozható túlzásba vitt edzéssel (CRH és ßendorphin ↑), diétával (anorexia, bulimia) vagy lelki terheléssel ○ A pulzatilis LHRH szekréció lelassulása ■ A dopaminerg aktivitás (↓↑) ■ Fokozott endogén opioid peptidek ■ A hypothalamo-hypophysis tengely krónikus aktiválódása □ CRH és opiát antagonista adása normalizálhatja

○ Alacsony ösztrogén és gonadotropin szint ○ Szekundér amenorrhea

164

A termékeny évek idején kialakuló, korai ovárium elégtelenség ● A termékeny évek idején kialakuló, korai ovárium elégtelenség: a follikulusok depléciója a 40. életév előtt ○ Az etiológia legtöbb estetben nem tisztázott ■ Valószínű genetikai oka van, hogy ovárium follikulusai a normálisnál gyorsabban depletálódnak □ Az FSH, LH receptorok mutációja □ Galaktozémia (a galaktóz-1-foszfát akkumulációja miatt kialakuló toxikus hatás) □ 45X, 47XXY {mozaik állapot}

■ Autoimmun folyamat (polyendokrin szindrómák: hypothyreosis, hypoadrenalismus, hypoparathyreosis, diabetes mellitus vagy SLE) ■ Kemoterápia, besugárzás

○ Amenorrhea, oligomenorrhea, infertilitás (a gonadotropinok szintje magas)

165

Krónikus anovuláció androgén többlet miatt Hirzutizmus: a terminális haj jelenléte: orca, felső ajak, áll,

Ovárium

mellkasközépvonal szőrzet; egyéb helyen ffias szőrzet: comb belső felszín, intergluteális area Idiopátiás hirzutizmus: Mediterran vidéken elő nők (a bőr 5α-reduktáz aktivitás ↑) Virilizáció: mélyülő hang, clitoromegália, temporális kopaszodás, az emlő mérete ↓, az izomtömeg ↑

Az ovariumok közvetlenül a vérbe

17ßH S

D

C DHEAS 5α-reduktáz i Dihydrotesztoszteron Androgen dependens Tesztoszteron r Hirzutizmus, virilizáció Nukleáris receptor Intracrin hatás c ↓ Target gének Haj follikulusok, sex bőr u fibroblast (clitoris) l Adroszténdion á Aromatáz c i 17ßHSD DHEA ó Ösztrogén dependens Ösztron Ösztradiol DHEAS Emlő, bőr, zsír Az emlő és endometrium malignus tumora szövet

Mellékvese kéreg

Extraováriális szövet

166

● Az androgén többlet forrása ○ Ovárium

■ Polycystás ovárium szindróma (PCOS) ■ Hyperthecosis (a PCOS súlyos változata) ■ Ovárium tumor (Sertoli-Leydig sejt tumor) □ Tesztoszteron vagy androszténdion ↑

○ Adrenális – a tesztoszteron prekurzorok túlprodukciója (DHEAS, DHEA, androszténdion) ■ Cushing szindróma ■ Glükokortikoid rezisztencia ■ Virilizáló adrenális tumor

○ Egyéb

■ Idiopátiás hirzutizmus, hyperprolactinemia stb

167

Polycystás ovárium szindróma (PCOS) ● A reprodukciós korú nők (~6%) bizonytalan eredetű és kórélettani mechanizmusú, de leggyakoribb endokrin betegsége. PCOS rizikója fokozott, ha a családi anamnézisben anovuláció és androgén többlet előfordul (polygénes öröklötség ?) ○ Stein-Leventhal szindróma (1935) ■ Jellemzi: polycystás ovárium, oligo- vagy anovuláció és az androgén túltermelés klinikai / biokémiai jelei

● A szindróma összetevői ○ 1. Klinikai: menstruációs abnormalitás, anovuláció infertilitiás, ismételt vetélés, hirsutismus, acne, alopecia 168

○ 2. Endokrin: androgén szint, luteinizáló hormon, ösztrogén és prolactin szint emelkedett ■ A magas ösztrogén szint gátolja az FSH-t és fokozza az LH-t. ■ A fokozott LH serkenti az ováriumot, anovuláció alakul ki, multiplex cysták és a theca sejt hyperplasia miatt többlet androgén termelés alakul ki

○ 3. Metabolikus: inzulin rezisztencia, obesitás, csökkent glükóz tolerancia, 2. típusú diabetes mellitus, abnormális lipid profil ■ A magas inzulin szint fokozhatja az ovárium tesztoszteron termelését

169

PCOS-t jellemzi ● Hyperandrogenizmus

○ A szérum androgén szint ↑ vagy a hyperandrogenizmus klinikai jelei (virilizáció vagy hirzutizmus)

● Ovulációs zavar

○ Anovuláció, szabálytalan menses

● Unopposed ösztrogén hatás ○ Well-rugated vagina

● Az anovuláció mással nem magyarázható ○ ○ ○ ○

Pajzsmirigy betegség Hyperprolactinemia Cushing szindróma Kongenitális adrenális hyperplasia (CAH) ○ Ovárium és mellékvese tumor

● Inzulin rezisztencia és/vagy inzulin rezisztenciával járó klinikai szindrómák ○ Polycystás ovárium szindróma („diabetes of bearded woman” – 1921) ■ a nők 30% -ban romlik a glükóz tolerancia; 8-10%-a 2 DM ○ 2. típusú diabetes mellitus (DM) ○ Acanthosis nigricans (inzulin, IGF↑) ○ Kardiovaszkuláris betegség ○ Essenciális hypertenzió ○ Nem-alkoholos zsírmáj (NASH) ○ Alvási apnoe

170

● A polycystás ovárium szindróma pathogenezisének megértésében a lehetséges kiindulási pontok ○ 1. Neuroendokrin defektus → a hypothalamus LHRH pulzusok frequenciája és amplitudója fokozódik → LH ↑ ■ Az ovárium theca sejtekben az androgén termelés LH-függő → androgén szint ↑ ■ Az FSH szint az egész ciklus ideje alatt megmarad a midfollikuláris szinten (nem elegendő, hogy az androgén-ösztrogén átalakulás végbemenjen a follikulusokban; a follikulus növekedési és fejlődési zavara miatt anovuláció alakul ki)

171

○ 2. Hyperandrogenizmus ■ Az androgén szintézis zavara az ováriumban □ 1. A gonadotropin zavar miatt alakul ki (ld előbb) □ 2. A theca sejtek PCOS-ban hatásosabban konvertálják az androgén pekurzorokat tesztoszteronná, mint az egészséges theca sejtek ■ Az androgén szintézis zavara a mellékvesében: a fokozott androgén termelődés mögött az ováriálishoz hasonló eltérés állhat

172

173

Centrális opiát tónus ↓ ↓ Fokozott LHRH pulzatilis aktivitás

Alacsony a keringő progestin szint Primér tényező

FSH ↓ LH ↑

Anovuláció

Sok ösztron

Hypophysis

Folyamatos follikuláris növekedés, de nincs follikulus érés

Ösztron ↑

Sok androgén

Tesztoszteron termelés a theca sejtek által

Adipocyták

Androszténdion Máj

Ovárium

TeBG↓ Tesztoszteron Mellékvesekéreg

Inzulin ↑ (fokozza a sejt proliferációt és gátolja az apoptosist) TeBG – tesztoszteron-binding globulin (tesztoszteron, ösztradiol)

174

○ 3. Az inzulin szekréció és hatás zavara → hyperinzulinemia és inzulin rezisztencia. A hyperinzulinemia ■ Serkenti a hypothalamus LH termelést ■ Serkenti a theca sejtek androgén termelését ■ Gátolja a szexhormon-kötő globulin termelését a májban → magasabb lesz az androgén szint ■ Fokozza a mellékvese androgén termelését (fokozza az ACTH-val szembeni érzékenységet)

175

Az elhízás hatása a hormon termelésre A zsírszövet aromotázt és 17ß-hydroxyszteroid dehydrogenázt (17ß-HSD) termel. Elhízottakban, az aromatáz hatásárafokozódik az androgének δ4-androszténedion (δ4A) és tesztoszteron (T) konverziója ösztrogénné: ösztronné (E1) és ösztradiollá (E2). 17ß-HSD a biológialag kevéssé aktív hormonokat (δ4A és E1) aktívabb hormonokká (T és E2) alakítja. Az obesitás hyperinzulinaemiát eredményez, amely csökkenti a tesztoszteron-binding globulin (TeBG) (vagy sex-hormon-binding globulin - SHBG) szintézisét A fokozott ösztron és tesztoszteron szint, és a csökkent SHBG szint növeli a keringő E2 és T mennyiségét → target sejtekhez majd ösztrogen és androgén receptorhoz kapcsolódik. A sexual szteroidok kötődése az emlő epitheliumhoz és az endometriumhoz fokozza a sejt proliferációt és gátolja az apoptosist (potenciális tumor-keltő mechanizmus).

176

Az elhízás, hormonok és endometrium tumor Elhízás miatt fokozódik az inzulin, az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF1) szint és a petefészek androgén termelése. Az androgén termelés fokozódása gátolja az ovulációt (krónikus anovuláció), amely progeszteron hiányt eredményez. Az elhízás fokozza aromatáz aktivitást, ami a biológiailag felhasználható ösztrogén szintet ↑ postmenopauzálisan. Az ösztrogének fokozzák az endometriális sejtproliferációt és gátolják az apoptosist, részben az IGF1 lokális stimulációja miatt az endometriumban. A progeszteron normális körülmények között gátolni képes ezt a hatást, az IGF-kötő protein 1 (IGFBP1) szintézisének fokozódásával – amely a legnagyobb mennyiségben előforduló IGFBP az endometriumban 177

A menopauza után Premenopauzálisan, a progeszteron hiánya (a fokozott ovariális androgén produkció és folyamatos anovuláció miatt), következtében csökken az endometriiális IGF-BP1. Premenopauzálisan a progeszteron termelődés csökkenése a legfontosabb rizikó faktor a rák kialakulásában. A menopauza után (és exogén ösztrogén produkció hiánya esetén), az ováriális progeszteron szintézis megszünik, és az elhízás miatti ösztrogén szint növekedés játszik fő szerepet az endometrium karcinóma kialakulásában. Az ösztrogének és progeszteron mellett, az inzulin az SHBG koncentrációjának csökkentésével is elősegíti endometrium tumor kialakulását.. Premenopauzálisan 178

Mellékvesekéreg

Ovárium Hypothalamus

Bőr

Androgén

Zsírszövet

Máj Perifériás és célszövet PCOS - 2006 179

Endometriosis ● Az uteruson kívül funkcionáló (ektopiás) endometrium szövet van jelen ○ Retrográd menstruáció miatt ● A szövet a hormonális stimulációra reagál: beleértve a vérzést is ○ A vér nem jut ki (csokoládé cysta: endometrium szövet az ováriumon (amely vért tartalmaz) ○ Gyulladás, fibrózis (adhézió és obstrukció), fájdalom ○ Az adhézió retroverziót okozhat (infertilitás) ● Klinikai megjelenés ○ Dysmenorrhea ○ Abnormális vaginális vérzés ○ Dyschezia – fájdalom székeléskor ○ Constipatio ○ Dyspareunia – fájdalom közösüléskor ○ Infertilitás

180

Menopausa

181

182

Menopausa ● Climacterium (perimenopausa) Életkor: ~47.5 év ○ Jelentős endokrin, szomatikus és pszichológiai változások ○ Biológiailag: az ovulációs ciklus megnyúlása, szabálytalan menses → menses megszűnése ■ Fokozott FSH, csökkent inhibin, normális LH, kissé fokozott Ösztradiol

● Menopausa ○ A menses végleges megszűnése a normális ovárium funkció megszűnése miatt ○ Életkor: ~51év ○ Tünetek a csökkent ösztrogén termeléssel kapcsolatosak ■ Irreguláris menses, hőhullámok, urogenitális atrophia, osteoporosis, kardiovaszkuláris betegség 183

A férfi reprodukció zavarai

184

Hormonális reguláció férfiban (+)

(-)

(-) (+)

(+) Sertoli sejt

Leydig sejt

185

GnRH →LH → Leydig sejtek → tesztoszteron → másodlagos nemi jellegek GnRH → FSH → Sertoli sejtek → spermatocyta érés Inhibin feedback – FSH, tesztoszteron – rövid 186 és hosszú feedback

Tesztikuláris sejt-kölcsönhatások ● A Sertoli sejtek produktumai

○ Ösztradiol, inhibin, activin és egyéb proteinek modulálják a Leydig sejtek aktivitását ○ Modulálják a csírasejtek funkcióját

● A Leydig sejtek tesztoszteronja modulálja a peritubuláris és Sertoli sejtek funkcióját ● A peritubuláris sejt produktumai hatnak a Sertoli sejtek aktivitására

187

188

A férfi reprodukció zavarai ● 1. Az androgén metabolizmus és a tesztikuláris funkció zavarai ○ Életkor szerint

■ Fötális élet ■ Újszülött kor ■ Pubertás ■ Felnőtt kor

□ Infertilitás abnormális virilizációval (hypothalamus, hypophysis és tesztikuláris betegségek) □ Infertilitás normális virilizációval (hypothalamus, hypophysis, tesztikuláris és sperium transzport betegségek)

■ Idős kor: a prosztata betegségei

● 2. Az ösztrogén metabolizmus zavarai

○ Gynecomastia ○ Az ösztrogén keletkezés és hatás zavarai

■ Aromatáz hiány és ösztrogén receptor α hiány 189

Az androgén metabolizmus és a tesztikuláris funkció zavarai ● Fötális élet

○ Cryptorchizmus: ha a here újszülöttben nem éri el legalább 4 cmre a pubic trabecule vonalát

● Újszülött kor

○ A hypophysis-tesztikuláris tengely átmeneti gátlása → a pubertás idején gátolja a normális tesztikuláris funkciót

● Pubertás

○ A pubertás hiánya/késése/nem teljes volta vagy a pubertás korai megjelenése vs. normális variáció felimerése

● Felnőtt kor

○ Infertilitás abnormális virilizációval (hypothalamus, hypophysis és tesztikuláris betegségek) ○ Infertilitás normális virilizációval (hypothalamus, hypophysis, tesztikuláris és sperium transzport betegségek) 190

Cryptorchidizmus

Intra-abdominalis testis (10%)

Canalicularis testis (20%)

Magas scrotalis testis (40%) Elakadt testis (30%) Fascia between the inguinal pouch és the inlet of scrotum

A herék leggyakoribb kongenitális zavara. Egy vagy mindkét here nem száll le a scrotumba. Általában nem befolyásolja a pubertást vagy a másodlagos nemi jegyeket. Rizikó: tesztikuláris rák; kezeletlen 191 esetekben – infertilitás. Kezelés: hormon terápia vagy sebészi megoldás – lehetőség szerint 2 éves

Pubertás ● 1.Korai szexuális érés

○ Szexuális érés 9 éves kor előtt

■ Komplett: virilizáció és spermatogenesis ■ Inkomplett: virilizáció, de nincs spermatogenesis

○ Virilizáló szindrómák

■ Hypothalamo-hypophysis aktivitás normális, tesztoszteron szint ↑ □ Leydig sejt tumor □ Human chorio gonadotropin-szekretáló tumor □ Kongenitális adrenális hyperplasia

○ A hypothalamo-hypophysis tengely korai aktiválódása ■ Idiopátiás ■ Központi idegrendszeri tumor

● 2. Késői/inkomplett pubertás

○ Ld. hypothalamus és hypophysis betegségek a virilizáció elmaradásával és infertilitással 192

Felnőtt kor: infertilitással és a virilizáció elmaradásával ● Hypothalamo-hypophysealis betegségek ○ Kongenitális izolált gonadotropin hiány ■ Hypogonadotrop hypogonadizmus (Kallman szindróma): X-hez kötött recessziv/domináns betegség, a GnRH (FSH, LH, tesztoszteron ↓); szintézis/felszabadulás zavarával; Anosmia, microphallus ■ Fertilis eunuch szindróma: FSH normális , LH↓ tesztoszteron ↓

○ Adrenális hypoplasia congenita: a DAX1 gén mutációja (nukleáris hormon receptor transcriptiós regulációs faktor hiánya) ○ GnRH receptor mutáció ○ LHß és FSHß mutáció

193

○ Cushing szindróma: magas plazma cortison lecsökkenti az LH szekréciót ○ Hyperprolactinemia ○ Hemochromatosis: vas learkódás a herében és a hypophysisben (nincs LH válasz a GnRH-ra) ○ Panhypopituitarizmus

● Tesztikuláris zavar ○ Fejlődési/strukturális zavar ■ LH receptor mutáció (a tesztoszteron keletkezés zavara)

194

■ Klinefelter szindróma (klasszikus forma: 47,XXY; mozaik forma: 46,XX/47,XXY) □ Kis, kemény herék, azospermia, gynecomastia, magas termetűek (főként a test alsó része), fokozott gonadotropin szint, tanulási zavarok □ Taurodontizmus (abnormális a pulpa)

■ XX férfi (Klinefelter variáns) □ Férfi psychosexuális azonosulás, normális testmagasság, nincs cognitiv zavar □ Plazma tesztoszteron alacsony és a plazma ösztradiol és gonadotropin szint magas □ Férfivé fejlődés hogyan magyarázható Y kromoszóma hiányában? ♦ Mosaicizmus az Y tartalmazó sejtvonal vonatkozásában ♦ Néhány autoszóm gén funkciónyeréses mutációja ♦ Y kromoszóma transzlokációja az X kromoszómára (~ 80%, gyakran csak a SRY gén [a tesztikuláris fejlődésért felel]) 195

Klinefelter szindróma 196

○ Szerzett ■ Mumps (virus eredetű orchitis) ■ Trauma ■ Besugárzás ■ Gyógyszerek □ Spironolacton, ketoconazol és cyproteron: a tesztoszteron szintézis (CYP17) gátlása □ Anti-epileptikumok (phenytoin és carbamazepin): ↓ a biológiailag felhasználható tesztoszteron □ Ethanol: gátolja a tesztoszteron szintézist (3ß-HSD), spermatogenesist és hypothalamo-hypophysealis rendszert

■ Környezeti toxin: ólom ■ Autoimmun betegség (generalized autoimmun betegségek) ■ Granulomatosus betegségek (lepromatosus lepra) 197

○ Szisztémás betegség miatt ■ Veseelégtelenség: a dialysises betegek 50%-a, a plazma tesztoszteron ↓ és ↑ plazma FSH és LH ■ Májbetegség: cirrhosis – SHBG(TeBG) szint ↑, plazma ösztradiol ↑ (extraglanduláris tesztoszteron átalakulás ösztradiollá), tesztoszteron ↓ ■ Sarlósejtes anemia: hypothalamus vagy tesztikuláris zavar miatt – gátolt spermatogenesis ■ Krónikus betegség: malnutritio, tumor, COPD, cystás fibrosis

○ Herediter androgén rezisztencia (LH, tesztoszteron ↑) ■ Pont mutáció az adrogen receptorban

198

Felnőtt kor: Infertilitás és normális virilizációval ● Hypothalamo-hypophysealis betegségek

○ Izolált FSH hiány: nem vagy alacsony FSH, LH és tesztoszteron normális ○ Kongenitális adrenális hyperplasia (CYP-21 defect) ○ Androgének farmakológiai dózisa (anabolikus szteroidok)

● Tesztikuláris zavar

○ Fejlődési/strukturális zavar ■ Germinális sejt zavar

□ Sertoli-sejt only szindróma – a germinális elemek hiánya ♦ LH általában normális, FSH magas

□ FSH receptor mutáció

■ Cryptorchizmus ■ Varicocele – a populáció 10-15% -ában (plexus pampiniformis tágulata) ■ Immotilis cilia szindróma + situs inversus – Kartagener szindróma 199

200

○ Szerzett zavar

■ Mycoplazma infekció ■ Besugárzás ■ Gyógyszerek: alkyláló szerek ■ Környezeti toxin: ethylén glycol, cadminum, ólom ■ Autoimmun betegség

□ A seminiferous tubulusok bazális membránja vagy spermiumok elleni ellenanyagok ♦ Anti-spermium ellenanyagok – a cervicalis nyákon nem tudnak áthatolni a spermiumok

○ Szisztémás betegség miatt ■ Akut lázas állapot ■ Coeliakia ■ Gerincvelő sérülés

○ Androgen rezisztencia normális virilizációval

■ A CAG sequencia megszaporodása az androgén receptorban 201

Gonadotropin és gonadotropin receptor mutációk A mutáció helye

Spermatogenesis

Phenotípus

LH-β

Nincs

Pre-pubertás

FSH-β

Nincs

Pre-pubertás

LH receptor Aktiváló LH receptor Inaktiváló

Nagymértékű

Korai pubertás; testotoxicosis

Nincs

Pseudohermaphrodita

FSH receptor Aktiváló

Normális (±)

Ritka; hypophysis hiányzik; persistens spermatogenesis

FSH receptor Inaktiváló

Oligospermia és normális tesztoszteron szint

Sub / Infertililás 202

Felnőtt kor: spermium transzport zavar ● Infertilitás normális virilizációval ■ A mellékhere vagy vas deferens sérülése / elzáródása: cystás fibrosis, vasectomia

203

Idős kor: a prosztata betegségei ● Benignus prosztata hyperplasia (BPH) ○ A prosztata megnagyobbodása (belső rész) ○ Urethra kompresszió → vizelési inger → gátolt vizelés → csökken a vizeletsugár ereje; nehezen áll el ○ Fokozatos hólyagtágulás

● Prosztata karcinóma ○ Dysuria, gyakori vizelés, a súlyos gyulladás vizeletelzáródást okozhat ○ Az egyik leggyakoribb rák (a mortalitás feketékben magasabb) ○ Az adenocarcinoma a prosztata külső részét érinti ■ Tünetmentes marad az egészen előrehaladott állapotig ■ Csontmetastasist korán adhat 204

205

Az ösztrogén metabolizmus zavarai – gynecomastia ● Élettani gynecomastia ○ Újszülött, serdülő, idős férfi

● Kóros gynecomastia ○ Relatív ösztrogén többlet miatt (tesztoszteron csökkenés) ■ Kongenitális zavar □ Kongenitális anorchia □ Klinefelter szindróma: a tesztoszteron alacsony; E2/T arány □ Reinfenstein szindróma (az androgén receptorok részleges hiánya) □ A tesztoszteron szintézis zavara: 3ß-HSD és 17ß-HSD hiány

■ Szekundér tesztikuláris elégtelenség: virális orchitis, trauma, castratio, veseelégtelenség stb.)

206

○ Fokozott ösztrogén termelés ■ Fokozott tesztikuláris ösztrogén szekréció: tesztikuláris tumor, hCG termelő tumor (bronchogen carcinoma) ■ Az extraglanduláris aromatáz fokozott szubsztrát ellátása □ Adrenális (CYP-21 defectus), máj betegségek; éhezés, thyreotoxicosis

■ Fokozott extraglanduláris aromatáz

○ Gyógyszerek amelyek ■ Ösztrogénként hatnak (diethyl stilbösztrol, kozmetikumok, phytoösztrogének) ■ Fokozzák az endogén ösztrogén termelést (gonadotropinok) ■ Gátolják a tesztoszteron szintézist (ld korábban) ■ Ismeretlen a hatásmechanizmus (pl. marihuana, heroin)

● Idiopátiás gynecomastia 207

208

Az ösztrogén szintézis és hatás zavarai ● Aromatáz enzim hiány ○ Funkcióvesztéses mutáció (CYP19 gén)

● Ösztrogén receptor α hiány ● Az ösztrogén hiány közös jellemzői ○ Magasak, nem ugrik meg a növekedés a pubertás idején, sokkal inkább folyamatos növekedés mutatható ki az epiphyseális porcok záródása nélkül

209

Neurohypophyseal hormones

Vazopresszin

Neurohyophysis hormonok

Neurophysin

210

Szekréció of Posterior hypophysis hormons

211

A vér Dehydráció volumen és A vér ozmotikus nyomás concentrációja csökken fokozódik Negative Ozmoreceptorok Negative feedback feedback ADH termelés a hypothalamusban

ADH Fokozott vízretenció

Vizelet mennyiség csökken

ADH felszabadulás a hátsólebenyből

Fokozott vazokonstrikció Magas vérnyomás 212

213

214

AVP: hatásmechanizmus ● A vazopresszin három, G fehérjéhez kötött receptoron keresztül hat V1(1a) receptor

↓ +

foszfolipáz C ↓

+

IP3, Ca2+ ↓

+

Az ér és a GI símaizom összehúzódása

V3(1b) receptor

↓ +

foszfolipáz C

↓ +

IP3, Ca2+

↓ +

Az ACTH szekréció stimulációja a hypophysis elülső lebenyében

V2 receptor ↓ + adenylát cikláz ↓ + cAMP ↓ + Aquaporin csatorna expresszió a vese gyüjtőcsatornák luminalis membránjában 215

Az extracelluláris tér ozmolaritásának 2%-os növekedése

A keringő volumen 10%os csökkenése

Kp. Idegr. ozmoreceptor

Baroreceptor

Nem-ozmotikus ADH felszabadulással járó állapotok

Angiotenzin II

1. A keringő vértérfogat csökkenésekor: vérzés, GI, renális folyadék vesztés 2. Postoperativ állapotban: fájdalom hypotensio, hypoxia, anesthesia miatt 3. Ödémák kialakulásakor: kardiális, máj eredetű, terhességi

ET-1 ADH felszadulás

Antidiuresis

Szomjúság Oropharyngealis reflex

Víz visszatartás

PGE2 nő

Víz felvétel

Keringő térfogat nő ANP nő

216

Vazopresszin felszabadulás ● Ozmotikus stimuláció hatására (élettani szabályozás) ○ Plazma ozmotikus koncentráció növekedése miatt

● Nem–ozmotikus stimuláció ○ Baroreceptorok: cardio-pulmonális, sino-aorticus ○ Intracardiális, intra-aorticus nyomás ↓ ○ Angiotenzin-II ○ Centrális α-2 adrenerg, opioid, dopamin receptor

217

Vazopresszin: klinikai felhasználás ● V1-mediált GI símaizom összehúzódás

○ A post-operativ ileus kezelése ○ A gázok kiürítésére abdominális képalkotó eljárásoknál ○ Az esophagealis varix vérzések akut kezelése ○ Akut hemorrhagiás gastritis kezelése

● Diagnosztikai alkalmazás: a centrális és nephrogén diabetes insipidus (DI) elkülönítésére ○ A vazopresszin adása után 1 óra múlva a vizelet osmolalitása > 50 % -al nő, ha DI oka AVP hiány

Diabetes insipidus ● Vazopresszin produkció és/vagy felszabadulás zavara (centrális diabetes insipidus) ● Gyűjtő csatorna nem reagál a hormonra (nephrogen diabetes insipidus) ● A diabetes insipidust jellemzi ○ A szabadvíz visszaszívása csökken a vesében – isovolemiás hypernatrémia (a plazma osmolalitás magas) ○ Nagy mennyiségű vizelet kiválasztása (polyuria) ○ Híg vizelet kiválasztása (osm < 200 mOmsol/kg) ○ A szomjúságérzet fokozódik (polydipsia)

219

● 1. Centrális diabetes insipidus (CDI)

○ 50 % -ban a centrális diabetes insipidus idiopátiás; a tünetek akkor jelennek meg, ha az AVP termelő sejtek száma 80-85%-al csökken ○ Kongenitális centrális diabetes insipidus ■ Autoszomális domináns – vazopresszin-neurophysin II gén mutációja miatt ■ Autoszomális recesszív – Wolfram szindróma: CDI, diabetes mellitus, n. opticus atrófia és süketség

○ Szerzett centrális diabetes insipidus

■ Fejet ért trauma, sebészi beavatkozás után és neoplazma miatt ■ Metastatizáló emlő tumor, craniopharyngeoma, pinealoma ■ Histiocytosis, granuloma (tuberculosis, sarcoidosis), aneurysma, meningitis, encephalitis, Guillain-Barré szindróma (motoneuron demyelinizáció) 220

○ Nocturia – gyakori CDI-ben, de ritka pszichogén polydipsiában ○ Plazma ozmolalitás 295 mosmol/kg felett – CDI-ben; 270 mosmol/kg alatt – psychogen polydipsia esetén

● Élettanilag a dehydráció hyperosmolalitást és hypovolémiát okoz → stimulálja az AVP szekréciót (és az AVP válasz erre megfelelő) ○ Teljes vagy részleges centrális AVP hiány esetén a plazma osmolalitás fokozódása esetén az AVP szint alacsony marad

● Válasz a dehydrációra DI-ban

○ Teljes vagy részleges centrális AVP hiány esetén a maximális dehydráció bekövetkeztekor a ■ A vizelet osmolalitás alacsony < 200 mosm/kg ■ A szérum osmolalitás emelkedett (>295 mosm/kg ) ■ A keringő AVP szint alacsony

221

● 2. Nephrogen DI - a vese gyűjtőcsatorna nem reagál ADH-ra ○ Kongenitális nephrogen DI ■ Autoszomális recesszív nephrogen DI - AQP2 mutatio ■ X-hez kötött - Vazopresszin receptor mutáció - ciklikus AMP nem keletkezik AVP hatására

○ Szerzett nephrogen DI – Gyakoribb, mint a centrális DI és kevésbé súlyos ■ Okai □ Krónikus veseelégtelenség, hyperkalcémia és hypokalemia □ Sarlósejtes anemia (medulláris erek sérülése)

■ Excesszív vízfelvétel vagy primér polydipsia (csökkent medullaris tonicitás) ■ Protein bevitel nagyfokú megszorítása (csökkent medullaris urea és tonicitás)

222

Túlzott ADH szekréció szindróma ● Egyéb elnevezések: III.b típusú hyponatrémia, syndrome of inappropriate ADH secretion – SIADH ● A túlméretezett ADH szekréció okai ○ Malignus folyamatok (Schwartz-Bartter szindróma)

■ Tüdő daganat, duodenum, pankreász és olfactoros neuroblastoma - ektópiás ADH produkció

○ Tüdőbetegség

■ Pneumocystis carinii – HIV + KIR infekció és malignitások

○ Központi idegrendszer betegségei

■ Tumorok, fertőzések, trauma – több ADH szabadul fel

● Az ozmoreguláció károsodik. A perzisztens ADH szekréció fokozódása nem az effektív arteriális vértérfogat csökkenése miatt alakul ki. Nem mutatható ki az ADH szekréció egyik élettani stiumulusa se (a hyperozmolaritás és hypovolémia). 223

● Az ADH felszaporodása miatt a gyüjtőcsatornában víz visszaszívódás történik (csökken a szabadvíz kiválasztás) ● Hypotoniás hyponatrémia alakul ki (ez a leggyakoribb hyponatrémia forma kórházi betegeken) ● Ez izovolémiás víztérváltozást eredményez; a víz retenció kb. 2-5 l ; ennek a víznek 2/3-a a sejtekben található, ezért manifeszt ödéma nem tapasztalható ● A vizelet a plazmához viszonyítottan túlzottan koncentrált lesz

224

● Túlzott ADH szekréció szindrómát kizárásos alapon ismerjük fel ○ 1. EC folyadék effektív ozmolalitása 270 mOsmol/kg alatt és a vizelet koncentráció (> 100 mOsmol/kg) ○ 2. Klinikailag kimutatható isovolémia ○ 3. Fokozott vizelet [Na+] normális só és víz felvétel mellett ○ 4. Mellékvese, pajzsmirigy, hypophysis és vese betegség kizárható

● Terápia ○ Szigorú folyadékmegvonás ○ ADH gátlás

225

Reset osmostat ● Az ozmostat alacsonyabb szintre áll be ○ Funkcionális betegség, amely megjelenik ■ A SIADH betegek 1/3-ban ■ Krónikus betegségekben: tüdő tuberculosis, májcirrhosis, terhesség, malnutríció

○ Az ozmolalitás értéke: 250 mOsmol/kg – az az érték, ahol az ADH felszabadulás megindul →ezért szérum Na+ 120 mmol/l körüli lesz és vízterhelés vagy vízmegvonás hatására se változik ○ Jellemzi ■ Víz bevitel hatására: A vizelet hígítása arányban van a bevitt víz mennyiségével; Az alacsony nátrium koncentráció megmarad ■ Víz depléció hatására: Koncentrált vizelet képződik; Alacsony nátrium koncentráció megmarad 226

Oxytocin ● Hatásmechanizmusa ● Specifikus G protein-kapcsolt receptorok ● ↑ a méh símaizomzat összehúzódás frequenciáját és erejét szülés során ● ↑ az emlő myoepiteliál sejtek összehúzódása és a tej ürülése ● Klinikai alkalmazás ○ Oxytocin terhelési test: uteroplacentáris elégtelenség gyanúja esetén (placentális rezerv) ■ A foetus szíműködésének gyorsulása jelzi a distress fokozódását ○ Szülés elindítása ○ Szülést követő vérzés megállítása (uterus tónus ↑) ○ A tej kiürítés biztosítása: szoptatás megkezdése előtt 2 - 3 min

OT receptor kötődés

↓ + foszfolipáz C

↓ + IP3, Ca2+

↓

+

Méh izomzat és az emlő myoepithel sejtek összehúzódása 227

Az oxytocin a hypophysis hátsólebenyéből a véráramba jut Oxytocin kötődik az emlő myoepithel receptoraihoz

Hypothalamus magokban oxytocin szintetizálódik, és a hypophysis hátsólebenyében tárolódik

Efferens neuronok továbbítják az ingerületet a hypothalamus paraventricularis magba (PVN)

↓ foszfolipáz C aktiválódás ↓ IP3, Ca2+↑ ↓ Az emlő myoepithel sejtek összehúzódása

Afferens neuronok az érző receptorból a gerincvelőbe szállítják az ingerületet 228