A központi idegrendszer betegségei
Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár
Sclerosis multiplex ● Sclerosis multiplex (SM): a központi idegrendszerben a myelin hüvely gyulladása miatt kialakuló, relapszusokkal és remisszióval kísért demyelinizációs betegség; a myelin károsodáson túlmenően, az axonok és a neuronok is pusztulnak, gyakran már a betegség korai fázisában is ○ Neurológiai tünetek és jellegzetes lefolyás ■ Relapszus és remisszió SM (85-90%) ■ Primer progresszív SM / másodlagos progresszív SM
● Egyre több adat szól amellett, hogy a gyulladás és apoptosis / degeneráció állandóan jelen van
2
Preklinikai fázis
Relapszusok és remissziók
Másodlagos progresszív SM
Agy térfogat
A betegség lefolyása Az életminőség romlása
MRI aktivitás ? év
10-20 év
20+ év 3
Etiológia ● Komplex betegség: gének és környezeti hatások kiváltotta autoimmun károsodás ● Genetikai tényezők ○ Bizonyos MHC halotypus fokozott rizikót jelent (pl, észak európaiak) ■ DRB1*15: MBP; DRB5*01: EBV; DQB1*06: ???
○ Interleukin 7 receptor gén polymorfizmus ○ Nőkben gyakoribb: Nő > Férfi = 2 : 1 → 3 : 1 ○ Családtagokban gyakoribb ■ 31% egypetéjű ikrek ■ kb. 5% kétpetéjű iker
4
● Epidemiológiai tényezők ○ Betegség a 37. szélességi fok felett gyakoribb ○ Geográfiailag a gyermekkori évek meghatározóak ○ Nem betegednek meg a fokozott kockázatú térségben sem ■ Hutteriták (habánok), maorik, latinók, ázsiaiak, indiánok, romák, eszkimók, és bantuk
● D vitamin ellátottság, napfény expozíció ○ Magas 25OH D vitamin szint védő hatású ■ Az északi féltekén a májusban születőekben gyakoribb a SM
● Dohányzás ○ Női dohányzás (?)
5
6
● Fertőzéssel átvihető ágensek ○ EBV, HHV-6 és Chlamydia pneumoniae ○ Gyakoribb a SM a mononucleosis-on átesett vagy magas antiEBV-titerű egyénekben
7
Autoimmun pathogenezis ● SM a leggyakoribb neuroimmunológiai betegség; a kórélettana nem teljesen tisztázott valószínű több pathogenetikai mechanizmus miatt alakul ki a károsodás ○ Normális körülmények között a myelint és az antigénként szereplő epitójait az ép vér-agy gát védi az immunrendszertől
● Prediszpozíció + környezeti tényezők → sejtpusztulást eredményez: antigén prezentáció ○ SM-ben a károsodás a myelin és az oligodendrocyták ellen irányul
● Vér-agy gát sérülése
8
● Autoimmun/gyulladásos válasz: Autoreaktív Th1-helper sejt aktiváció ○ Környezeti tényezők (pl vírus infekció, baktérium polysaccharidok, szuperantigének) miatt a makrofágok és microglia sejtek kapcsolatba kerülnek a myelin antigénekkel → aktiválják a Th1 lymphocytákat → ellenanyag termelés indul meg a myelin bázikus protein és a myelin oligodendrocyta glycoprotein ellen (B sejtek klonális expanziója a központi idegrendszerben) ○ Migráció, infiltráció, gyulladás és autoimmun válasz
9
○ Myelin hüvely és oligodendrocyta károsodás ■ γ-interferon, IL-1, IL-6, TNF-α ■ Az oligodendrocyták csak későn károsodnak a betegség folyamán ■ Az oligodendrocyták elvesztése a remyelinizáció lehetőségét csökkenti
○ Az immun válasz up- vagy down-regulációja következik be, a T sejt és antigén prezentáló sejt kölcsönhatásától függően ○ A plakkok száma és mérete gyenge korrelációt mutat a betegség megjelenésével és lefolyásával
10
4. Az autoimmun válasz regulációja
Copaxone MHC peptid ligand
ß-IFN szteroidok
Mucosalis antigén 3. Kp. idegrendszeri gyulladásos elváltozások
1. A betegség kialakulása
2. Immunreguláció károsodása 11
Saltatoros vezetés Sokkal gyorsabb az ingerület vezetés, mint a velőhüvely nélküli rostokon Oligodendrocyta A szürke állományban - sejttest környékén; a fehér állományban - axonok körül található. Egy oligodendrocyta több axonot is ellát myelin hüvellyel 12
13
Legfontosabb központi idegrendszeri károsodások Nervus opticus, periventricularis fehér állomány, corpus callosum, agytörzs, kisagyi fehér állomány és gerincvelő Sclerosis multiplex
Kiváltott potenciál vizsgálata – dg. megállapításához Vizuális (látókérgi) kiváltott potenciál Agytörzsi (hallókérgi) kiváltott potenciál Somatoszenzoros kiváltott potenciál
14
● Klinikai megjelenés: az első shub csak egyetlen tünet lehet ○ N. opticus neuritis: látóideg gyulladása, fájdalma, látási zavarok – diplopia ○ Facialis hypesztézia vagy trigeminus neuralgia (tic douloureux) ○ Gerincvelő károsodás ■ Motoneuron diszfunkció: paresthesia (fájdalom, zsibbadás), spaszticitás, paralysis
○ Cerebralis károsodás ■ Progresszív gyengeség, fáradékonyság, ataxia
○ Légzés, beszéd, nyelés, bél és hólyag problémák (incontinencia)
15
Neurodegenerációval járó betegségek
16
Parkinson betegség ● Parkinson betegség (PB) egy progresszív, mozgászavarral és neurodegenerációval kísért betegség. A 65 év feletti korosztály 1%-t érinti ● PB-nek két fontos összetevője van: mozgászavar és neurodegeneráció ○ 1. A parkinsonizmus klinikai tünetei: nyugalmi tremor; bradykinesia (lassú mozgás), tartási rendellenesség, izom rigiditás, akinesia (nehézkesen indul az akaratlagos mozgás) Társulhat az autonóm idegrendszer, a kognitív funkciók zavara is. ■ A PB fő tüneteiért a substantia nigra pars compacta (SNc) kiterjedt és szelektív dopaminerg (DA) neuron pusztulása felel 18
A dopaminerg neuronok degernerációja a substantia nigra pars compacta-ban (Lewy testek)
Bazális ganglionok Nucleus caudatus Putamen Globus pallidus Nucleus subthalamicus
19
Premotoros tünetek: szaglás romlása, REM alvás zavara A motoros tünetek: nyugalmi tremor, bradykinesia unilaterálisan vagy aszimmetrikusan kezdődnek A dopaminerg neuron csökkenés: ~ 60-80%
20
Lárva arc, „hypovolemiás” beszéd, nyelési nehézség, micrographia, flexiós testtartás
22
○ 2. Kórbonctanilag: Lewy testek kialakulása és Lewy neuritok megjelenése a megmaradt neuronokban. Ezek intracelluláris lipid és protein aggregátumok (eozin festéssel); a protein komponens ubiquitint és α-synucleint tartalmaz
● PB főként sporadikus betegség; a betegség etiológiája nem teljesen tisztázott. Mostanáig a PB-t jellemzően nem genetikai hátterű betegségnek tartottuk. ● A ritkán előforduló és a Mendel törvényeket követő PB leírása azonban megkérdőjelezi a fenti állítást.
23
● Több olyan gén (PARK1-11) került leírásra: α-synuclein, parkin, UCH-L1, PINK1, és DJ-1 amelyek a PB öröklődő formájában fordulnak elő és kapcsolatban állnak olyan biokémiai folyamatokkal, amelyek a mitochondrium és az ubiquitin proteosoma rendszer (UPS) zavarához vezetnek ○ Az α-synuclein (megtalálható: szinapszisokban és sejtmagokban) gén domináns mutációja fokozza az α-synuclein aggregációját és az agyban számos helyen kimutatható inklúziós testek formájában ■ Az α-synuclein a UPS-ben degradálódik ■ Az α-synuclein fibrillizációját és aggregációját mutációk, oxidatív stressz, és dopamin oxidációja (DA) elősegíti és rontja az UPS funkcióját és mitochondrium károsodást hozhat létre. 24
α-synuclein
25
■ A recesszív gének mutációja (parkin, DJ-1, és PINK1) csak DA sejt pusztulást okoz, de nincs protein aggregáció. □ Parkin mint E3 ubiquitin ligase és a DJ-1 és PINK1 szerepet játszik a normális mitochondriális működésben → védi a mitochondriumot a károsodástól □ Parkin, UCH-L1, és DJ-1 szerepet játszik a normális UPS működésben
26
Normális mitochondrium működés: parkin, DJ-1, PINK-1
Normális ubiquitin működés: Parkin, DJ1, UCH-1 Gátló hatás Bizonyított hatás Feltételezett hatás
Ubiquitin proteosoma rendszer
27
Mitokondrium diszfunkció Szabadgyökök ↑ Fehérje károsodás
Proteoszóma diszfunkció Aggregátumok
Sejt károsodás, pusztulás Környezeti tényezők
Genetikai defektusok
Az öröklött és a sporadikus PB-ben közös a mitochondrium rendellenes működése, az oxidatív stressz, és az UPS abnormális működése, így feltétezhető, hogy a 2 betegség molekuláris pathogenezise több helyen egymással összefügg 28
● Az öröklött és a sporadikus PB-ben közös a mitochondrium rendellenes működése, az oxidatív stressz, és az UPS abnormális működése → feltétezhető, hogy a 2 betegség molekuláris pathogenezise több helyen egymással összefügg ○ Toxinok és peszticidek képesek gátolni a komplex-I működését → mitochondrium diszfunkció. A mitochondrium működés romlása az oxidatív stressz ↑, az ATP szintézis romlásához, és az α-synuclein aggregációjához vezet, és ez hozzájárul az UPS diszfunkcióhoz
29
○ Oxidatív stressz ronthatja a DJ-1 antioxidáns működését, a parkin működését, és fokozza dopamin oxidációt. ○ A fokozott dopamin oxidáció tovább fokozza az oxidatív stresszt. ○ A mitochondriális és UPS diszfunkció, az oxidatív stressz, és az α-synuclein aggregáció a DA neuronok károsodását/pusztulását eredményezi PB-ben
30
● Parkinson betegség – kockázati faktorok ○ Biztos ■ Idős kor ■ Férfi nem – 1.5x
○ Nagyon valószínű ■ Monozygota ikrek - korai-megjelenésű Parkinson betegség
○ Valószínű ■ Pozitív családi anamnesis
○ Lehetséges ■ Herbicidek, peszticidek, nehézfémek, oldószerek, ipartelep közelsége, kútvíz (ásott), ismételt fej trauma, stb..
○ Lehetséges protektív hatás ■ Cigarettázás 31
● Parkinsonizmus ○ Szindróma amely legalább 1 (általában 2 vagy több) kardinális jelet tartalmaz (nyugalmi tremor, bradykinesia, tartási rendellenesség, posturalis instabilitás) ■ Parkinson betegség (85%) ■ Parkinsonizmus szekunder módon alakul ki □ Neuroleptikum-indukálta parkinsonizmus □ Egyéb betegség miatt (pl. encephalitis, stroke)
32
Gének öröklött Parkinson kórban Öröklöttség
Betegség kezdete (év)
Lewy test
Gén
PARK-1
AD
40~
+
α-synuclein
PARK-2
AR
20~
-
parkin
PARK-3
AD
60~
+
?
PARK-4
AD
30~
+
α-synuclein
PARK-5
AD
50~
+
UCH-L1
PARK-6
AR
30~
?
Pink-1
PARK-7
AR
30~
?
DJ-1
PARK-8
AD
-
+/-
LRRK2
PARK-9
AR
-
?
ATP13A2
PARK-10
AR
-
?
?
-
?
?
PARK-11
33
Alzheimer betegség ● Első leírójáról (Alois Alzheimer) kapta a nevét 1906-ban ○ Leggyakrabban előforduló dementia. Az intellektuális funkciók (gondolkodás, emlékezés és érvelés) romlása progresszív. „A lélek előbb hal meg, mint a test” ○ Felnőttkorban a negyedik vezető halálok (a szívbetegség, daganatos betegség és stroke után) ○ ~25-30 millióan szenvednek Alzheimer betegségben; 2040-re az estek száma megháromszorozódhat ○ 65 éves kor után az Alzheimer betegség prevalenciája 5 évenként kétszereződik ○ Családi (5%) és késői megjelenésű (>65 év) sporadikus (95%) formája ismeretes 34
Korai diagnózis
30
Súlyos
Enyhe-súlyos tünetek
Kognitív tünetek 25
MMSE score
20
Funkcionális függetlenség elvesztése Vásárlási, pénzügyei, tisztálkodási, kontinencia, étkezési problémák
15
Magatartási problémák
10
Állandó felügyeletet igényel
5
Halál (pl pneumonia) 0 0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
5.5
6
6.5
7
7.5
8
8.5
9
Évek Feldman H, Gracon S. In: Clinical Diagnosis és Management Alzheimer’s disease. 1996:239-253.
35
Etiológia ● ● ● ● ●
Kor, stresszor válasz: trauma, vaszkuláris, műtét, stb.. Vaszkuláris faktorok, koleszterin, vérnyomás Iskolázottság Környezet - táplálkozás, testmozgás, cigarettázás Gének és Alzheimer betegség kapcsolata
○ Családi halmozódású (AD) Alzheimer betegség (megjelenés < 60 év - <5%) ■ Amyloid prekurzor protein (APP) mutáció - (21. kromoszóma) □ APP-nak élettani szerepe lehet a szinapszisok kialakulásban, szignalizációban és sejt adhézióban □ Down kór
■ Presenilin I (PSEN-1) mutáció (14. kromoszóma) – gamma secretáz ■ Presenilin II (PSEN-2) mutáció (1. kromoszóma)
36
○ Sporadikus (nem családi) előfordulású Alzheimer betegség (késői megjelenés) az öröklődés szerepe jelentős (~ 80%) ○ ApoE4 allél mutáció (19. kromoszóma) ■ ApoE - 3 allél (ε3, ε4 és ε2) – ApoE az agyban koleszterin transzporterként működik és amyloid-ß peptidet (Aß) köt □ ApoE3 (ε4): leggyakoribb allél □ ApoE4 (ε4): Fokozódik az Alzheimer betegség kockázata; romlik a koleszterin transzport, fokozódik az Aß plakk kialakulása ♦ 3x heterozigótákban, 15x homozigótákban
□ ApoE2 (ε2): Csökkent betegség kockázat
37
γ szekretáz hasítja az APP fehérjét és a keletkező termék segíti az idegi plaszticitás kifejlődését. A γ és ß szekretáz (BACE) létrehozza a ß-amyloid ß (Aß) fehérjét. Presenilin-1 mutáció fokozza a γ- szekretáz aktivitást , ß-amyloid képződést és károsítja az endoplazmatikus retikulum Ca anyagcseréjét. Az aggregálódott Aß fokozza az oxidatív stresszt és a kóros Ca anyagcserével → neurodegenerációt38hoz létre
Családi Alzheimer betegség
Sporadikus Alzheimer betegség
APP és presenilin gének
ApoE4 és egyéb gének mutációja; Öregedés és környezeti rizikó tényezők
A kóros Aß élethosszig tartó képződése és akkumulációja
A Aß clearance zavara & az Aß fokozatos felszaporodása az agyban
Aß oligomer képződése Diffúz plakk képződés Microglia aktiváció Oxidatív stressz; gyulladásos válasz Neuron károsodás és transzmitter hiány
DEMENTIA
39
Az Alzheimer betegség neuropathológiája Neurofibrilláris köteg - Abnormális intracelluláris elhelyezkedésű struktúra: hyperfoszforilált tau (τ) protein - Apolipoprotein-E (ApoE4 mutáció (ε4) fokozza az aggregációt) - Microglia proliferáció + szenilis plakk → gyulladásos folyamat
Szenilis plakk Extracelluláris elhelyezkedésű; beta-amyloid protein (? Primer probléma) – diffúz plakk – később, kompakt plakk – toxikus lehet a környező neuronokra Neurotranszmitter hiány Acetylcholin Noradrenalin, szerotonin, glutamát, GABA Gyulladásos jelenségek és oxidatív stressz
40
Alzheimer kórban a kóros elváltozás a temporális és limbikus cortex területétől a frontális és occipitális terület felé halad, de megkíméli a sensorimotoros corticális állományt. Az elváltozás jól korrelál a fokozatosan romló kognitív állapottal A cortex cholinergic innervációja 95%-ban csökken a nucleus basalis Meynert és a medialis septalis nucleus károsodása miatt 41
Huntington betegség ● Chorea (görög choreia - “tánc”)
○ Hyperkinesia (csapkodó, akaratlan mozgás) ○ Dyskinesia (csökkent mozgás) ○ Dementia ○ Depresszió ○ Degeneráció (striatum) ○ Domináns öröklődésű
■ Mutáció a 4. kromoszómán (Huntingtin gén) → Huntingtin fehérje (350 kDa) ■ CAG triplet ismétlődések (Glutamin ismétlődések) száma fokozott (11-34 normális); (37 → 150) □ Minél hosszabb az ismétlődések száma, annál korábban alakul ki a betegség
○ Csökken a GABA, acetylcholin és glutamát szint a striatumban ■ A mutáció fokozza a glutamát toxicitást
42
NMDA-R
PDZ
PSD-95
NMDA-R
PDZ
PDZ
SH3 Huntingtin
GK
PDZ
PDZ
PDZ
SH3
GK
PSD-95 CAG-ism Huntingtin
Csökkent glutamát toxicitás
Fokozott glutamát toxicitás
Sun et al. Polyglutamine expanded huntingtin promotes sensitization NMDA receptors via post-synaptic density. J Biol Chem 2001 43
Normális agy
Huntington kór a n. caudatus (és putamen) atrófiája
44
Tremor Flexió
Fiziológiás tremor Extenzió
1 sec
Nyugalmi tremor Parkinson betegség A tremor eltűnik mozgásra 1 sec
1 sec
Intenciós tremor Cerebellaris károsodás Chorea Huntington betegség gyors, irreguláris, akaratlan
10 sec
Athetosis Lassú féregszerű mozgás nyak és törzs 10 min 45
Betegség
Alzheimer kór
Huntington kór
Etiológia
Protein
Kp idegrendszer
Sporadikus (ApoE) Amyloid precursor protein (domináns) Presenilin 1,2 (domináns)
Aß peptid (APP-ból) hyperfoszforilált tau fehérje
Cortex, hippocampus, bazális előagy, agytörzs
Huntingtin (domináns)
Huntingtin, polyglutamin expresszióval
Striatum, és a többi bazális ganglion, cortex, egyéb régió
Sporadikus α synuclein
α synuclein
Substantia nigra, cortex, locus ceruleus, n. raphe
Parkin stb. recesszív (mások domináns)
α synuclein
Substantia nigra
Sporadikus Cu-Zn szuperoxid dizmutáz (domináns)
Ismeretlen
Gerincvelői motoneuronok és cortex
Parkinson kór
Amyotrophiás laterális sclerosis
46
Az agy vérellátási zavarai Agyi érkatasztrófák Stroke
47
Az agy vérellátási zavarai ● Agyi ischemia ○ Globális ischemia ■ Anaemiás forma – szívmegállás során, keringés összeomlásakor ■ Hyperaemiás forma – vénás keringési zavarban (stranguláció)
○ Fokális ischemia ■ Agyi ér szűkülete ■ Thrombosis / embólia
● Agyvérzések ○ Állományi vérzés ○ Subarachnoidealis vérzés ○ Másodlagosan vérzik be az agy
48
● Az agyi vérellátási zavar megjelenési formái ○ A stroke definíciója ■ A klinikai szindrómát a gyorsan kialakuló klinikai tünetek (pl. cerebrális ischemia (infarctus), cerebrális vérzés vagy szubarachnoideális vérzés) és a cerebrális funkció elvesztése jellemzi. A szimptómák több, mint 24 órán keresztül fennmaradnak; halálhoz is vezethet (agyi vaszkuláris ok miatt)
○ Tranziens ischaemiás attack (TIA) ■ A klinikai szindróma: akutan bekövetkező cerebrális tünet vagy látásromlás (mono ocularis) jellemzi; 24 óránál rövidebb ideig állnak fenn a szimptómák. A tünetek fokálisak, amelyek az elégtelen cerebrális vagy ocularis vérellátás miatt fejlődnek ki (csökkent véráramlás, arteriális thrombosis vagy embólia állhat a háttérben)
49
□ TIA általában a stroke előhírnöke ♦ 5% - 1 hónapon belül , 12% - 1 éven belül; 25%-nak recurráló TIA lesz 3 hónapon belül
■ 1. TIA a carotis rendszerben □ Unilaterális motoros érintettség □ Unilaterális szenzoros szimptómák □ Aphasia □ Monocularis látásvesztés
■ 2. TIA a vertebrobasilaris rendszerben □ Bilaterális motoros érintettség □ Bilaterális szenzoros szimptómák ♦ Diplopia ♦ Vertigo ♦ Dysphagia 50
Agyi vaszkuláris katasztrófák Agyi vaszkuláris kórképek
Ischémiás stroke 85%
Cerebrovascularis atherosclerosis 60% Stenosis Ulcerált plakk( embólia)
Penetráló (lacunáris) artéria betegsége 20% Dissectio, migrén, orális contraceptivum dohányzóban, meningovaszkuláris syphilis, cocain és amphetamin abuzus, prothrombotikus állapotok
Cardiogén embólia 15% Pitvar fibrilláció Akut MI Rheumás szívbaj Kamrai aneurysma Műbillentyű, egyéb
Agyvérzés 15%
Egyéb, ritka okok 5%
Intracerebrális vérzés Subarachnoidális vérzés 51
Ischémiás (okklúzív) stroke
52
Ischémiás (okklúzív) stroke ● Thrombosis ○ Thrombosis ■ Atherosclerosis ■ Hypertenzió
○ A tünetek lassabban alakulnak ki, mint az embóliás-típusúban ○ Leggyakoribb típusú stroke ■ Általában éjjel következik be (tünetek: a beszéd, a motoros, és szenzoros funkciók elvesztése)
● Embólia ○ Kiindul a nyak vagy a szív területéről ■ Vérrög, levegő buborék, tumor fragmentum, zsír
○ Leggyakrabban akkor fordul elő, amikor a beteg aktív ○ A jelek és szimptómák gyorsan alakulnak ki (fejfájás, görcs) 53
Cerebrális ischemia és infarktus 6
12
24 óra
Infarctus Ischemiás penumbra
54
Érelzáródás Infarctus Reperfúzió nélkül sejtpusztulás jön létre
Ischemiás penumbra Ezek a sejtek elpusztulhatnak Collaterális keringés biztosítja a keringés 20-50%-t 55
● Normális agyi vérellátás: 40-60 ml/100 g agyszövet ● Sejtpusztulás, ha a vérellátás < 10 ml/100g ○ Intracelluláris acidózis, ATP hiány ○ Membrán funkciózavar ○ Szövetelhalás
● Ischemiás penumbra ○ Vérellátás 10-18 ml/100 g ○ A szövetkárosádás részlegesen reverzibilis, ha a keringés 3 órán belül visszaáll ○ Az agyszövet elektromosan „néma”, de a funkció megmaradhat ○ Klinikailag neurológiai tünetek mutathatók ki 56
Thrombolytikumok: csökkenti az ischemiás károsodást Neuroprotektív szerek: minimalizálják az ischemiás penumbra másodlagos hatását
57
Az agyi ischemia jellemzői ● Ischemiás penumbra ● Lassan rendeződő mikrokeringés (no reflow) ○ Alakos elemek aggregációja ○ Endotél duzzanat ○ Astrogila duzzanat a kis erek körül
● Reperfúziós károsodás ○ Aktivált neutrophil granulocyták
● Diaschisis ○ A károsodástól távolabbi hely véráramlása is csökken
● Autoreguláció nem működik agyi infarktus esetében ● Ischemiás idegsejt károsodás, abnormális génexpresszió és ischemiás ödéma kialakulása ○ Citotoxikus és vazogén ödéma
58
Trauma / stroke miatt kialakuló agykárosodás folyamata Neurodestruktiv gén expresszió IL-1, TNF ICAM-1, ELAM-1 IL-8, MCP-1 iNOS, MMPs
Nekrotikus és apoptotikus sejtkárosodás Korai szakasz
Monocyták
Neutrophil
Vér-agy gát sérül
ICAM-1
Neuroprotektív gén expresszió
TNFbp IL-1ra IL-18bp bFGF NGF, BDNF
Gyógyulás
(Neuroprotekció)
EC Metalloproteinázok Cytokinek Chemokinek
O2-
Neuron / astrocyta cytotoxicitás
NO
Microglia
Microglia /Makrofágok Astrogliosis / Glia heg
A megmaradt neuronok plaszticitása
Barone & Feuerstein, JCBF, 1999 59
Agyvérzés Intracerebrális (állományi) vérzés
60
Agyvérzés ● Intracerebrális (állományi) vérzés ○ Az agyszövetbe történő vérzés ■ Oka: krónikus hypertenzió
○ Lobaris (i.e., perifériás, nem szubcorticális) ■ Nem hypertenzió az ok
○ Előfordul ∼ a stroke 10%-ában
● Szubarachnoideális vérzés
○ Vérzés elhelyezkedése - agyféltekéket beborító ○ Általában aneurysma ruptúra okozza ○ Sebészeti, sürgősségi ellátást igényel ■ Aneurysma clip
○ Előfordul ∼ a stroke 5%-ában 61
○ Szimptómák ■ A tünetek megjelenése gyors ■ Súlyos fejfájás ■ Mentális funkció károsodás +/- (Csökkent tudatállapot) ■ Görcsök, nyaki fájdalom és tarkómerevség gyakori ■ Fénykerülés ■ Nausea, hányás ■ A tünetek csak utalnak a vérzésre , CT szükséges a biztos diagnózishoz
62
Lacunaris infarctus
Roncsoló agyvérzés
Szubarachnoideális vérzés 63
● A stroke főbb kockázati tényezői ○ Magas vérnyomás ○ Cigarettázás ○ Tranziens ischemiás attack ○ Szívbetegség ○ Diabetes mellitus ○ Hypercoagulabilitás ○ Magas vvt szám ○ Carotis szűkület ○ Kor ○ Nem ○ Öröklött tényezők ○ Korábban lezajlott stroke 64
65
Az öt legfontosabb stroke szindróma és jellemzői ● Gyorsan megjelenő góctünetek a stroke-os betegekben ○ 1. Bal oldali (domináns) cerebrális hemispherium károsodásakor ○ 2. Jobb oldali (nem-domináns) cerebrális hemispherium károsodásakor ○ 3. Agytörzs károsodásakor ○ 4. Cerebellum károsodásakor ○ 5. Subarachnoidealis vérzés
66
Domináns (bal-oldali) agyfélteke góctünetek Aphasia (nem tud beszélni) Balra irányuló tekintési preferencia (“gócot nézi”) Jobb oldali látótér kiesés Jobb hemiparesis (jobb oldali gyengeség) hemiplegia (jobb oldali paralysis) Jobb hemiszenzoros csökkenés Domináns hemispherium = beszédközpont
67
Nem-domináns (jobb-oldali) agyfélteke - góctünetek Neglect (= Bal oldali hemiinattention), öltözködési apraxia, nem borotválja a bal arc felet, nem eszi meg a tányérról a bal oldalon lévő ételt Jobb irányú tekintési preferencia Bal oldali látótér kiesés Bal hemiparesis (bal oldali gyengeség) hemiplegia (bal oldali paralysis) Bal hemiszenzoros csökkenés 68
Bal oldal
Jobb oldal
69
Agytörzs Hemiparesis (féloldali) vagy quadriparesis (mind a 4 végtagon) Érzéscsökkenés (féloldali) vagy mind a 4 végtagon Keresztezett tünetek (szemhéj és szájzug egyik oldal, test másik oldal) Diplopia, dysconjugált tekintés, tekintési bénulás Vertigo, tinnitus Nausea, hányás Csuklás, abnormális légzés Csökkent tudatállapot 70
Cerebellum Törzs ataxia Végtag ataxia Egyensúly és koordinációs zavarok Hányás, hányinger
71
Thrombolytikus terápia
72
Agyödéma ● Az agy folyadéktereinek kóros eloszlása ● Az agyszövetben víz és magas fehérjetartalmú folyadék szaporodik fel ● Három formája ismeretes ● 1. Vasculáris eredetű agyödéma – fehérállományban alakul ki ○ Vér-agy gát károsodás ■ Hirtelen kialakuló nyomásfokozódás miatt (hypertenziós krízis) ■ Fehérjében gazdag folyadék jut be az agyszövetbe – további folyadék-beáramlás követi (ozmotikus hatás miatt)
○ Az agyi erek endotél sejtjeinek károsodása ■ Mérgezés (ólom) miatt
73
● 2. Citotoxikus eredetű agyödéma ○ Hypoxia, agyi keringészavar és anyagcsere zavar következtében ○ Sejtmembrán károsodás jön létre ○ A sejtekben Ca, Na és H2O halmozódik fel, az EC folyadék a sejtbe jut
● 3. Intersticiális agyödéma ○ Liquor elfolyási zavar miatt alakul ki ○ Az ependyma feszülést követően liquor lép be az EC térbe
74
Energiaellátás zavara
Depolarizáció
H2O beáramlás
Vasculáris eredetű agyödéma
Sejtduzzadás Citotoxikus eredetű agyödéma
Intersticiális agyödéma
75
Az agyödéma következményei
Fejfájás Hányinger Hányás Bradycardia Hypertenzió Fixált pupillák Coma
Agynyomás fokozódás Papilla ödéma
További tünetek
Az agyszövet herniációja Sürgősségi ellátást igényel
76
„Pain is a more terrible lord of mankind than even death itself.” Albert Schweitzer (1931)
77
Fájdalom ● Egy olyan kellemetlen szenzoros, szubjektív (érzet és emóció) élmény, amely valódi vagy potenciális szöveti károsodással áll kapcsolatban ○ A fájdalomnak protektív funkciója van; olyan károsodást vagy stimulust jelez, ami elég erős ahhoz, hogy potenciális szövetkárosodást idézzen elő ○ Nincs adaptáció a fájdalomhoz; az idő előrehaladtával fokozódhat (fájdalom amplifikáció vagy hyperalgesia) ○ A figyelmeztető funkció tudomásulvétele után a fájdalmat csillapítsuk!
78
● Fájdalomküszöb ○ Az a pont ahol az alkalmazott stimulus fájdalmassá válik ○ Individuális differencia: minimális
● Fájdalom tolerancia ○ A fájdalom elviselésének az ideje vagy intenzitása, mielőtt a beteg csillapítani/csillapíttatni akarja ○ Individuális differencia: jelentős ■ Csökkenti a toleranciát: ismételt expozíció, fáradtság, alvásmegvonás, szorongás ■ Fokozza a toleranciát: meleg, hideg, alkohol fogyasztás, hypnosis, hit
79
Fél az orvosi beavatkozástól
Fájdalomérzés
Fájdalomérzés
Normális fájdalom válasz
Sérülés Normális fájdalom válasz
Sérülést megélt katona, atléta
Gyenge
Az ingerlés intenzitása
Fájdalmas
Az ingerlés intenzitás
80
● Hyperalgesia ○ A fájdalomérzés görbéje balra tolódik – megnő az érzékenység a stimulussal szemben; enyhe inger fájdalmassá válhat ○ A hyperalgesia fajtái ■ Primer hyperalgesia: a fokozott fájdalomérzés a sérülés helyén mutatható ki a nociceptorok érzékenysége miatt (A károsodott szövetből felszabaduló anyagok stimulálják a receptorokat). Az Aδ és C rostok vezetik a nociceptorok ingerületét □ Primer hyperalgesiát kiváltó anyagok ♦ ♦ ♦ ♦ ♦
Kálium és hisztamin – a sérült sejtekből szabadul ki Szerotonin – thrombocytákból szabadul ki Bradykinin – leghatásosabb anyag Prosztaglandinok és leukotriének P-anyag (Substance-P) 81
Primer hyperalgesia
82
■ Szekunder hyperalgesia: fokozott fájdalomérzés a sérüléstől közeli vagy távoli területen is ♦ Kéz sérülés → kar fájdalom ♦ Hólyag gyulladás → fájdalom a hasi vagy kismedencei régióban
□ A szekunder hyperalgesia az alacsony küszöbű mechanoreceptorok stimulálása (Aß rostok vezetik) miatt jön létre. Az általuk továbbított információ feldolgozása a központi idegrendszerben megváltozik, amit a primer hyperalgesiás területből kiinduló afferentáció fenntart.
● Allodynia ○ Olyan stimulus, amely normális körülmények között nem okoz fájdalmat (szellő fuvallata, finom simogatás fájdalmas)
83
A fájdalom típusai ● Akut, traumás, nociceptív fájdalom
○ Egy rövid fájdalmas stimulusra adott válasz, a protektív- védő funkciók aktiválásával
● Gyulladásos fájdalom
○ Nociceptor szenzitizáció a gyulladás miatt jön létre (primer és szekunder hyperalgesia), korábban nem reagáló receptorok aktiválódása és fokozott központi idegrendszeri válasz
● Neuropathiás fájdalom / fájdalom szindrómák (perifériás és centrális)
○ Az idegrendszer károsodása miatt alakul ki ○ Spontán fájdalom, nagymértékben csökkent fájdalomküszöb, mechanikai allodynia ○ Nincs korreláció a fájdalmas stimulus és a fájdalomérzés között 84
Fájdalom Akut, traumás, nociceptív fájdalom
Rövid ideig tartó perifériás sérülés
Rövid ideig tart
Gyulladásos fájdalom
Gyulladás; perifériás sérülés
Perzisztáló
Neuropathiás fájdalom / fájdalom szindrómák
Neurológiai betegség
Abnormális: spontán fájdalom, csökkent , fájdalomküszöb, mechanikai allodynia 85
86
87
Másodlagos érzőkéreg
Elsődleges érzőkéreg
Thalamus
Agytörzs Formáció reticularis
Leszálló pályák Neospinothalamicus pálya – gyors fájdalom C-rostok Aδ rostok
Paleospinothalamicus pálya – lassú fájdalom
88
Kapu („gate control”) teória ● Élettani mechanizmus, amelyet pszichológiai faktorok befolyásolhatnak ● Az érzőrostok Aß (vastag) és a fájdalomérzékelő C (vékony) rostok konvergálnak a gerincvelő hátsó szarvában ● Az ingerület terjedést a gerincvelő rostjaira a szubsztancia gelatinosa-ban levő kapu mechanizmus szabályozza ○ Kapu nyitva vagy részlegesen nyitva van – a stimulus tovább jut ○ Kapu zárva - a stimulus nem jut tovább (a kicsi átmérőjű fájdalom rostok ingerülete nem ingerli a hátsószarvi neuronokat)
89
● A kapu mechanizmust befolyásolja ○ A vastag és vékony rostok relatív aktivitása ■ Vastag rostok aktivitásfokozódása - blokkolja a fájdalom transzmissziót ■ Vékony rostok aktivitásfokozódása - elősegíti a fájdalom transzmissziót
○ A központi idegrendszerből leszálló ingerületek – periaqueductalis szürkeállomány + (lélektani faktorok és fájdalom)
90
Somesthesia
Nocicepció
Aß rostok
Enkephalinerg interneuron
C-rostok
Gate control teória: a gerincvelő hátulsó szarvának II. szelvényében elhelyezkedő gátló interneuronokat közvetlenül és közvetetten (a serkentő interneuronokon keresztül) tudja aktiválni a somatoszenzoros afferens (Aß rost). A fájdalmas terület maszírozása csökkenti a fájdalmat
91
● Nyitott kapu ○ Fizikai körülmények ■ A károsodás mértéke ○ Lélektani körülmények ■ Szorongás, félelem, depresszió ○ Mentális körülmények ■ Fájdalomra koncentrál
● Zárt kapu ○ Fizikai körülmények ■ Gyógyszerek, „kapu” elven működő stimuláció (melegítés, massage) ○ Lélektani körülmények ■ Pozitív emóciók, elernyedés ○ Mentális körülmények ■ Intenzív koncentráció (másra)
92
Leszálló pályák ● Az agytörzsből kiinduló 2 leszálló pálya szerepet játszik a fájdalom szabályozásában ○ Periaqueductalis szürkeállomány (PAG): intrinsic fájdalomcsillapító rendszer ■ PAG stimuláció → szelektív fájdalom szupresszió □ PAG gazdag opiát receptorokban és endogén opioid peptidekben, morfin PAG-ba történő adása analgéziát okoz
■ Csillapíthatatlan fájdalom esetén a PAG-ba ültetett elektród (stimulus-indukált analgesia) mérsékelheti a fájdalmat ■ A PAG a fájdalmat a gerincvelőben modulálja (pre- vagy postsynaptikus gátlás)
○ Nucleus raphe magnus (szerotonin) ■ PAG, opioidok aktiválják ■ Nem annyira specifikus, mint a PAG
93
Akut, traumás, nociceptív fájdalom 94
Akut fájdalom ● Olyan fájdalom, amely a kiváltó ok eliminálásával megszűnik ○ A fájdalom megjelenése gyors és általában szövetkárosodással kapcsolatos ○ Jellemzi: szimpatikus stimuláció (vegetatív hyperaktivitás – tachycardia, tachypnoe, fokozott perifériás véráramlás és vérnyomás, sápadtság, dilatált pupillák, diaphoresis)
● Az akut fájdalom főbb típusai ○ Szomatikus: szuperficiális vagy mély fájdalom ○ Visceralis ○ Kisugárzó fájdalom
95
● Szuperficiális szomatikus (kután) fájdalom ○ Bőr és szubkután szövetekből indul ki ■ Bőr: bizsergő, éles, vagy égő fájdalom ■ Erek: lüktető fájdalom ■ Stimulus lehet: mechanikai, hő, kémiai, elektromos
● Mély szomatikus fájdalom ○ Fájdalom kiindulása: izom, ín, szalagok, csontok, ízületek és artériák ○ Fájdalom jellege: diffúz és a környező területekre sugárzik ■ Ízület: jól lokalizált, éles vagy égő ■ Csont: tompa sajgó ■ Izom: tompa vagy görcsös 96
● Visceralis (zsigeri) fájdalom ○ A szervek innervációja 2 úton történik ■ Vegetatív funkció ellátását biztosító idegek (viscerális) □ Fájdalom nehezen lokalizált és gyakran kisugárzik a test felszínére
■ Spinalis idegek (parietális pálya) □ Fájdalom közvetlenül a fájdalmas terület felett érezhető
○ A zsigeri szervek, a peritoneum és az omentum maius érzéketlenek a különféle (vágó, tépő, zúzó égető) stimulusokkal szemben ○ Kevesebb fájdalom receptor van a zsigeri szervekben ■ Üreges szervekben főként a símaizom falban, a tömör szervekben az őket borító tokban 97
○ A fájdalom a símaizom fal vagy tok kóros feszülése, vongálódása ischemiája vagy gyulladása miatt jöhet létre és a zsigeri afferensek által kiváltott reflexekek kísérik: nausea, hányás, izzadás, vérnyomás változások ○ A zsigeri fájdalom reflexes izomkontrakciót válthat ki ■ Peritoneumot érintő viscerális gyulladásos folyamat miatt izom védekezés jöhet létre (defance musculaire)
○ A fájdalom súlyossága nincs mindig arányban a betegség súlyosságával (pl. enyhe vagy nincs fájdalom colon karcinómában, de jelentős lehet szél vagy széklet ürítés kapcsán irritábilis béI szindrómában)
98
● Kisugárzó fájdalom ○ Fájdalom a test egy pontján keletkezik és úgy érzékeli a beteg mintha máshol lenne □ Azonos gerincvelői szegmentumhoz tartozik (azonos dermatoma)
○ Leggyakoribb teória a konvergencia-projekció teória ■ Két (v. több) afferens konvergál ugyanarra a sejtre ■ Agy nem tudja eldönteni a forrást
100
Spinothalamicus pálya
Kisugárzó fájdalom helye a bőrön Szimpatikus ganglion
Vazokonstrikció Fokozott szimpatikus aktivitás a bőrben
Izom kontrakció Zsigeri és motoros reflexek más területen 101
102
Krónikus fájdalom ● Olyan fájdalom amely megmarad a kezelés vagy akár a gyógyulás után is és nincs további biológiai „célja” ○ Folyamatos vagy intermittáló, de 6 hónapnál hosszabb az ideig tart ○ Minimális a vegetatív hyperaktivitás; a legfőbb szimptómák: irritabilitás, energia és koncentráció hiánya, szorongás, insomnia, depresszió (leggyakoribb) ○ Kialakulásában szerepet játszó faktorok ■ Organikus (fejfájás, derék fájdalom, arthritises fájdalom, tumoros betegek fájdalma) ■ Psychologiai, környezeti: A fájdalom súlyosbodik emocionális vagy fizikai stressz hatására 103
● Neuropátiás fájdalom szindrómák ○ A központi idegrendszer (centrális fájdalom) vagy a perifériás idegek (perifériás fájdalom) károsodása miatt kialakuló fájdalom ○ Gyakran súlyos és nem reagál opiát adásra
● A neuropátiás fájdalmat jellemzi ○ Allodynia: fájdalmat válthat ki neutrális (enyhe érintés, szél stb.) stimulus is ○ Dizesztézia ■ Kellemetlen, abnormális érzékelés (spontán vagy kiváltott)
○ Paresztézia ■ Abnormális érzékelés, (spontán vagy kiváltott)
104
○ Hyperalgézia
■ Fájdalmas ingerre adott fokozott válasz
○ Hyperesztézia
■ Csökkent fájdalom küszöb
○ Lancináló fájdalom
■ Elektromos ütés szerű spontán vagy kiváltott fájdalom
○ Hemiagnosia
■ Nem tudja lokalizálni a fájdalmat ■ Stroke után az érintett oldalon izombénulás és fokozott fájdalom tapasztalható
○ Fantom fájdalom
■ Fájdalom az amputált végtagban
○ Myofascialis fájdalom szindrómák ■ Az izom és fascia sérülése miatt
105
Neuropátiás fájdalommal járó betegségek ● ● ● ● ● ● ● ● ●
Trigeminus neuralgia Post-herpeticus neuralgia Intercostalis neuritis Fájdalmas diabetes neuropathia Meralgia paresthetica Ilio-inguinalis neuralgia Genito-femoralis neuralgia Carpal tunnel (alagút) szindróma Ulnaris neuritis
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
Infra-orbitalis neuritis Supra-orbitalis neuritis Cervicalis radiculopathia HIV-asszociált neuropathia Lumbaris radiculopathia Brachialis neuritis Kemoterápia miatt kialakuló neuropathia Occipitalis neuritis Neuroma Femoralis neuritis Centrális fájdalom (stroke után)
106
A fejfájás (cephalgia) ● Fájdalom érzékeny szövetek ○ Extra cranialis szövetek (fejbőr, izom, periosteum (stb.) ○ Cranialis és intracranialis vénás szinuszok ○ A dura az agyalapon és az artériák a durán belül ○ Trigeminus, facialis, vagus és glossopharyngeus idegek ○ Cervicális idegek C1 és C3
● Tentorium cerebelli a koponyát supratentoriális (2/3) és infratentoriális (1/3) területre osztja ○ Supratentoriális fájdalom - frontális és temporális fájdalom ○ Infratentoriális fájdalom - occipitális terület, fej és nyak
107
● A fejfájás kiváltásában szerepet játszó mechanizmusok ○ Erek, periosteum distensiója vagy vongálása ○ A fej és nyak izmok kontrakciója ○ Felső csigolyák kompressziója ○ Enkephalin csökkenése
108
A fejfájás leggyakoribb okai ● Primer fejfájás ○ ○ ○ ○
Migraine típusú 16% Tenziós jellegű fejfájás 69% Cluster típusú fejfájás 0.1% Egyéb
● Szekunder fejfájás ○ Szisztémás gyulladás (láz) 63% ○ Fejsérülés 4% ○ Egyéb
109
Érző neuronok
Trigemino-vascularis rendszer Paraszimpatikus neuronok
Szimpatikus neuronok Könnyezés, orrdugulás
A fejfájás kialakulásában fontos szerepe van: 1. Nagy intrakraniális erek és a dura mater and dura mater 2. A fentieket beidegző n trigeminus perifériás terminálisok 3. Trigemino-cervicalis komplex: a trigeminus mag centrális terminálisai & C1 és C2 hátsó szarva
110
A fejfájás típusai ● 1. Neurovaszkuláris fejfájás ○ Migraine típusú fejfájás ■ Unilaterális tompa, nyomó fájdalomként kezdődik; majd lüktető vagy pulzáló a fájdalommá alakul, amely már általában kétoldali □ Frontális és temporális formák a leggyakoribbak (Trigeminus nociceptiv afferense: ophthalmicus ág) □ Előfordulás: 2-4 roham/hó, 1-2 napig tart
■ A trigemino-vascularis rendszer és kapcsolatai „feed forward” rendszerként serkentik a rohamok kialakulását, de a migraine rejtélye valahol az agyban lehet… ■ A vaszkuláris fejfájás neuro-anatómiai pályája □ A n trigeminus r ophthalmicus → trigeminus ganglion → trigeminus mag → thalamus → cortex ♦ A fájdalmat modulálja: középagy (PAG), hypothalamus 111
■ A migraine-t vazodilatáció és lokalizált gyulladás jellemzi, ami érzékenyíti az artériákat a fájdalomra (CGRP és SP szint ↑) ■ A migraine-s fejfájásnak 2 típusa van □ Klasszikus migraine: prodroma, aura (a betegek 30%-ban jelentkezik), fejfájás, postdromális fázis ♦ Az aura kialakulásában ioncsatorna (nátrium, kalcium) és ATP gén eltérések lehetségesek
□ Egyszerű migraine – azonnali migraine (nincs prodromális fázis) ♦ Multifaktoriális betegség: genetikai és környezeti tényezők
112
Klasszikus migraine 1. Prodromális fázis: a fejfájást megelőzően kb. 24 órával; A migraine-ben szenvedők 50%-ban jelentkezik Fokozott vagy csökkent percepció; irritabilitás vagy különféle ételek megkívánása
2. Aura: 1 órával a fejfájás kezdete előtt a betegek 20%ban fényfelvillanások, cikázó vonalak vagy nem vizuális érzések: zsibbadás, tűszúrás érzés a kezekben
3. Fejfájás: 4-72 óráig tart Jellemzi Súlyos pulzáló, lüktető fájdalom (egy vagy kétoldali) Photo- és phonofóbia Nausea, hányás Helyzetváltoztatásra érzékenyen reagál Beszédzavara lehet (ritkán)
4. Postdromális fázis: a fejfájást követő 24 óráig Sajgó izmok, fáradtság, kimerültség (többség) Eufória (kisebbség) 113
○ Cluster típusú fejfájás – a legfájdalmasabbnak tartott betegség ■ Megjelenése: 2-3 órával elalvás után (REM alvás) ■ Jellemzi: Állandó, súlyos, nem-lüktető unilaterális, retro-orbitális fájdalom; azonos oldali paraszimpatikus aktivációval (könnyezés) ■ Ideje: percektől órákon át tarthat ■ Kiválthatja: alkohol, stressz, klímaváltozás, szénanátha ■ Férfi : nő = 3 : 1
Franz Kafka 114
● 2. Izom kontrakció miatti fejfájás (tenziós jellegű fejfájás) ○ Kialakulásában még számos tényezőt nem ismerünk ■ Kiválthatja: a fejbőr, a homlok és a nyakizmok kontrakciója, amit az extracraniális artériák összehúzódása is kísér ■ A központi idegrendszer primer betegségének is tartják
○ Fájdalom jellege: abroncsszerű fájdalom és az occipito-cervicalis terület érzékeny ○ Formái ■ Epizódikus típus: a fejfájást megelőző stressz, szorongás vagy fáradtság miatt ■ Krónikus típus: nőkön gyakoribb és kapcsolatban állhat szorongással, depresszióval; hónapokig, évekig eltarthat 115
Görcsök és epilepszia ● Epilepszia: ismétlődő, átmeneti görcsökkel és gyakran csökkent tudatállapottal kísért krónikus neurológiai betegség. A cerebrovaszkuláris katasztrófák után a leggyakoribb neurológiai betegség ○ A görcs az epileptogén fókuszban alakul ki. Az epileptogén fókusz: abnormális neuronok csoportja (pl cortexben vagy hippocampusban - pyramis sejtek ), amely spontán depolarizálódik ■ Epileptogén aktivitás kialakulása celluláris szinten: A serkentő és gátló transzmitter aktivitás egyensúlya változik meg: Az excitatoros aktivitás fokozódása vagy a gátló aktivitás csökkenése
116
■ Az axonok a bazális ganglionhoz, a cerebellumhoz, agytörzshöz és gerincvelőhöz projiciálódnak ■ Hippocampális pyramis sejtek akcióspotenciál-burst-öt hoznak létre – rövid ideig érzékenyek maradnak ismételt aktivációra
○ Az epileptogén fókusz aktiválódásához normális neuronok is kapcsolódnak → propagáció ■ A görcs kialakulásakor megfigyelhetünk kóros □ Motoros aktivitást (konvulzió) ♦ ♦ ♦ ♦
Kifejezett motoros aktivitás – eszméletvesztés van vagy nincs Ha csak korlátozott – parciális görcs Ha kiterjedt – generalizált görcs Fokális görcsök másodpercek alatt tovaterjedhetnek és szekunder generalizált görcsök alakulnak ki
□ Szenzoros aktivitást – szenzoros görcs □ Vegetatív működést □ Lelki tevékenységet
117
Kialakulási mechanizmusok Abnormális feszültségfüggő ioncsatornák
Abnormális receptor mediált ioncsatornák
Görcsképződés
Fokális epileptogenezis Csökkent gátlás Fokozott ingerlékenység
Szinkronizáció Az extracelluláris ion környezet megváltozása
Propagáció Normális neuronok aktiválása pályarendszereken keresztül
118
A görcs jellegzetessége ● Epilepsziás görcs lefolyásának jól megjósolható jellege van ○ Prodromális állapot – a görcs bekövetkeztét jelző szimptómák amelyek a görcs előtt percekkel, órákkal vagy napokkal korábban jelentkeznek ○ Aura – a görcs kezdetekor jelentkező mentális, szenzoros vagy motoros jelek, amelyekre a beteg később emlékezik ■ Segíthet a görcs lokalizálásában
○ Görcs – szenzoros, mentális és/vagy motoros jelek ■ Állandó az adott beteg esetén
○ Görcs utáni állapot – betegenként és görcs típusként is változik
120
Főbb gócok ● Motoros cortex ○ Ellenoldali mozgások (a görcs fókuszhoz viszonyítottan)
● Somatosensoros cortex ○ Epilepsziás aura
● Vizuális cortex ○ Vizuális aura (fényfelvillanás, színek)
● Auditoros cortex ○ Auditoros aura (pl. csengés)
● Vestibuláris cortex ○ Forgás érzés
● Temporális lebeny ○ Komplex magatartás
● Olfactoros cortex ○ Szagok érzése
● Hippocampus - különösen érzékeny és az epilepsziás aktivitás gyakori forrása
121
Aura
Komplex parciális görcs
Generalizált görcs
122
Amplitúdó
Frekvencia
Normál
Tónusos görcs
Klónusos görcs
123
A görcsök osztályozása*
*International League Against Epilepsy
● I. Parciális görcsök – fokálisan kezdődnek ○ 1. Egyszerű parciális görcs (nincs eszméletvesztés) ■ Motoros, szenzoros, vegetatív-viscerális vagy kevert lehet ■ Terjedése korlátozott □ Jackson típusú: a rángás a test bizonyos részén kezdődik és terjed egyéb területekre □ Testtartási abnormalitások vagy szenzoros deficit, déjà vu jellemzi
○ 2. Komplex parciális görcs (korábban psychomotoros görcsök) ■ Tudatállapot változás - Aura □ Ébernek tűnik, de a tudatállapot csökkent ■ Automatizmus, bizarr magatartás – sokféle lehet ■ ~70% a temporális lebenyből indul ki, leggyakoribb felnőtt epilepszia forma (>50% )
124
○ 3. Másodlagos generalizált görcs ■ Fokális görcs amely az agy egyéb régióira terjed és eszméletvesztést eredményez
● II. Generalizált görcsök (azonnali eszméletvesztés) ○ 1. Absence görcsök (Petit mal görcsök) ■ Az idegi funkció kisfokú károsodása jellemzi – a góc az agy relatíve kicsi területére lokalizálódik ■ „A beteg nincs jelen” vagy száj nyalogatás, pislogás ■ Az akaratlagos magatartás, tudatállapot és memória sérül naponta akár100-szor is előfordulhat ■ Testtartási tónus megtartott
125
○ 2. Tónusos-klónusos görcsök (Grand mal [GM] görcsök) ■ Maximális görcs válasz; sztereotíp jelleg □ Prodromális fázis (depresszió, irritabilitás, apáthia vagy általános rossz közérzet, vagy euphoria (ritka)) □ ~ 50%-ban aura előfordulhat másodpercekkel a görcs kezdete előtt □ A betegek 5-8%-a a teljes tudatállapotot nem nyeri vissza a görcsök között – status epilepticus
■ A típusos grand mal epilepsziának 3 fázisa van ■ A).Tónusos fázis (10-15 sec) □ Rövid ideig tartó kifejezett extenzió, akaratlan hólyagürítés kísérheti, a légzés leállhat és pupillák fény merevek □ A tónusos fázis végét rövid izom tremor jelzi
126
■ B). Klónusos fázis (½ -2 min) □ A klónusos fázis kezdetekor izom elernyedés, majd violens izom kontrakció és elernyedés váltakozás jellemzi (karok flexióban, lábak extenzióban és törzs hyperextenzióban) □ A légzés elégtelen (nyelv hátracsúszik) – cyanosis alakul ki □ Nagyfokú a nyál szekréció és nyelvharapás miatt véres hab ürül
■ C). Terminális fázis (~ 5 min) □ Ernyedt izmok,csendes normális légzés, kóma-szerű állapot jellemzi □ A görcsrohamot órákig tartó alvás követheti; ha tudatánál van akkor nem emlékszik a görcsre
○ 3. További generalizált görcsök (azonnali eszméletvesztés) ■ Atónusos □ Az izom tónus azonnali elvesztése – elvágódik; majd 1 percen belül visszanyeri a teljes tudatállapotot. Gyakran egyéb görcs típussal kombinálódhat 127
■ Tónusos □ Gyermekkorban kezdődik és kapcsolatban áll egyéb epilepsziás szindrómákkal □ Fokozott izomtónus jellemzi (flexiós felső végtagok és extenziós alsó végtagok); kevesebb mint 1 percig tart
■ Klónusos □ Gyakori újszülött és gyerekkorban, a görcs ideje: másodperc – perc □ Jellemzi: klónusos spazmus - lassú repetitív izomrángás
■ Myoklónusos □ Egyszeri vagy többszörös irreguláris, akaratlan izom kontrakció
128
● III. Nem klasszifikált epilepsziás szindrómák ● IV. Elnyújtott vagy repetitív görcsök – Status epilepticus ○ Definíció ■ 30 percig tartó folyamatos görcs vagy a visszatérés hiánya a görcsök között (fokális, komplex parciális, absence és egyéb formája konvulzióval kísért görcs között) ■ 5 perc folyamatos, konvulzióval kísért görcs ■ 3 konvulziós görcs egy órán belül
○ A status epilepticus az életet veszélyeztető neurológiai betegség ○ Mortalitása: 15-20%; ha > 4-12 óráig tart - a mortalitás 50-80%
129
○ A status epilepticus kialakulási mechanizmusa ■ A görcstevékenységet megszüntető mechanizmusok elégtelensége (post-ictusos refrakter periódus) miatt
○ A status epilepticusban megfigyelhető fontosabb elváltozások ■ Hypertenzió vagy hypotenzió, arrhythmia ■ Hypoglikaemia ■ Hypertermia - 42oC □ Rhabdomyolysis, myoglobinúria, akut tubuláris nekrózis, vese elégtelenség
■ Hypoxia és acidózis ■ Hyperkalémia ■ Légúti funkció: intravaszkuláris nyomás (tüdő kapillárisok) – tüdő ödéma 130
Görcs típusa
Ideje
Eszméletvesztés
Görcs utáni konfuzió
Egyszerű parciális
5-10 s
Nem
Nem
Komplex parciális
Változó: 5-10 s; 1-2 min; >/= 5 min (ritkán)
Igen
Igen
Absence
5-10 s
Igen
Nem
Generalizált tónusosklónusos
1-2 min
Igen
Igen
EEG a görcs alatt Normális vagy fokális tüske Fokális aktivitás terjedhet Mindkét hemisphereriumra Generalizált, 3/s, tüske és hullám Generalizált, nagy-amplitudójú tüske
131
A görcsök korcsoportonkénti megoszlás Kongenitális
Trauma
Infekció
Stroke után
60 50 40
% 30 20 10 0
0-14
15-34 Tumor
Kor
35-64
Degeneratív
65+
132
Akinetikus
Előfordulás
Petit mal Újszülöttkori
Grand mal
Életkor
133
Az epilepsziák epidemiológiája ● Előfordulás: 4-10 eset 1000 főre, de az alacsonyabb szociokulturális csoportoknál magasabb ● Alacsonyabb a fertilitási és 2-3x magasabb a halálozási ráta ● A gyerekek 30%, a felnőttek 20%-ában tanulási vagy neurológiai zavarok mutathatók ki ● Minden 15. epilepsziás beteg a napi életvitelhez segítségre szorul
134
Az epilepsziák okai ● Multifaktoriális betegség ○ Korai gyermekkorban ■ Genetikai, kongenitális és perinatális tényezők
○ Felnőttekben ■ Külső, nem-genetikai okok (trauma, tumor, fertőzés, metabolikus, toxikus)
○ Idősebb korban ■ Vaszkuláris betegségek
○ Földrajzi elhelyezkedés ■ Malária, cysticercosis
135
Az epilepsziák osztályozása* ● ● ● ●
*International League Against Epilepsy
I. Generalizált epilepsziák II. Lokalizáció-függő epilepsziák III. Nem meghatározott epilepsziák IV. Speciális szindrómák ○ Lázas konvulziók
136
Lázas konvulzió ● Megjelenés: 3 hó - 5 év, lázas állapotban generalizált tónusos klónusos görcsök. Ismétlődés: 30-50%-ban ● Krónikus epilepszia kifejlődés rizikóját jelenti ha ○ Megjelenése < 13 hó ○ Megelőző neurológiai abnormalitások vannak ○ Komplex lázas konvulzióként jelentkezik ■ Ideje > 30 min, ismétlődik < 24 hr ■ Fokális görcsök ■ Autoszomális domináns öröklöttségű (60% penetrancia) ■ Alapja a feszültség-függő Na csatorna α vagy ß-alegységének pont mutációja (SCN1A, SCN1B) vagy GABAa receptor zavara
137
Normális ioncsatorna funkció
Generalizált epilepszia Lázas görcsök
SCN1A SNC1B
Benignus familiáris neonatális görcsök
KCNQ2 KCNQ3
138
Az emberi epilepszia genetikai aspektusa ● 200 gén zavara járhat epilepsziával ○ Az epilepsziás esetek 1%-a - többsége szimptómás (vs idiopátiás)
● Genetikai faktorok hozzájárulnak az epilepszia kialakulásához (40%) ○ polygénes vagy komplex öröklöttségű
● Epilepszia kialakulásához vezető gének (?) ○ A fejlődés során szerepet játszó gének ■ Neuron migrációs betegségek, lissencephalia, polygyria, heterotopia, schizencephalia
○ Cerebrális energia metabolizmus (mitochondrium) ○ Neurodegeneráció ■ Progresszív myoklónusos epilepszia: cystatin B
○ Neuronális excitabilitás ■ Ion csatornák, Na+,K+,Ca++ ■ Neurotranszmitter receptorok (GABA), transzporterek 139
Nem-epilepsziás eredetű görcsök ● Neurológiai ○ Migraine ○ Kinetózisok, vestibuláris betegségek ○ Stroke és TIA után ○ Alvászavarok ○ Bakteriális meningitis ○ Lokális hatás: pl. agy tumor
● Pszichológiai / pszichiátriai ● Hypoxiás encephalopátia ○ Szív- és érrendszeri elégtelenség, CO mérgezés, fulladás, légúti elégtelenség
● Vese elégtelenség ○ Uremia és társult elektrolit elváltozások
● Metabolikus ○ Hypoglikaemia, hypokalcémia
● Cardiopulmonalis ○ ○ ○ ○ ○
Vazovagalis syncope Micturitios syncope Arrhythmia (Adams Stokes) Kifolyási traktus obstrukció Pulmonalis hypertenzió
● Szedato/hypnotikus gyógyszerek megvonása ○ Barbiturátok, alkohol, antikonvulzív szerek 140
