Kórélettan 2008/2009
Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár
Új tárgyat tanulunk ● A kórélettan az alapmodulban megszerzett tudást felhasználva ismerteti meg a hallgatót az egyes betegségek ○ Kóroki tényezőivel (etiológia) ○ Kialakulásukkal (pathogenesis) a benne szereplő kóros folyamatokkal, adaptációs lépésekkel, szabályozási rendellenességekkel (pathomechanizmus)
● A kórélettan megbízható és szilárd alapot biztosít a klinikai tanulmányok (belgyógyászat, sebészet, szülészet, neurológia, gyermekgyógyászat, aneszteziológia és intenzív terápia stb) folytatásához. ● A tárgy kurrikuluma az előadások anyagára épül, évente frissül, dinamikusan változik: hűen leképzi az életen át tartó tanulás követelményét ● A tárgy szervesen kapcsolódik a mikrobiológiához és a kórbonctanhoz. ● A kredit rendszer és a „Bevezetés az EKG analízisbe” tárgy 2
Akit az előadás még az ágyban ér ● Tankönyv ○ Szollár: Kórélettani tankönyv (legutolsó kiadás) Medicina kiadó
● Elméleti jegyzet ○ Lázár Gy.: Haematológiai betegségek kórélettana I. Vörösvértestképzés zavarai 1966. ○ Lázár Gy.: Vérzékenységi hajlam és thrombózis kórélettani vonatkozásai 1996. ○ Szabó Gy.:Vesebetegségek kórélettana 1996.
● Gyakorlati jegyzet ○ Szabó Gy.: Kórélettani gyakorlatok I. 1992. ○ Gecse Á.: Kórélettani gyakorlatok II-III. 1992. 3
Aki a jövőjére is gondol ● Kézikönyvek ○ McPhee, Lingappa, Ganong: Pathophysiology of Disease 5th ed., McGraw-Hill Medical, 2006 ISBN-13 9780071441599, MHID 007144159X ○ Silbernagl, Lang: Color Atlas of Pathophysiology, George Thieme Verlag, 2000, ISBN: 9780865778665 / 9783131165510 ○ Goldman, Ausiello: Cecil Medicine, 23rd ed., Saunders, 2008, ISBN: 978-1-4160-2805-5 ○ Fauci, Braunwald, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo: Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th ed., McGraw-Hill Medical, 2008, ISBN 0071466339 / 9780071466332 4
5
6
● Szakkönyvek ○ Khan: Rapid ECG Interpretation 3rd ed., Humana Press Inc, 2008, ISBN: 978-1-58829-979-6 ○ Foster: Twelve-lead electrocardiography: theory and interpretation, 2nd ed., Springer-Verlag, 2007, ISBN-10: 1-84628592-5 ISBN-13: 978-1-84628-592-9 ○ Wagner: Marriott's Practical Electrocardiography, 11th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2007, ISBN-10: 0781797381 ISBN13: 9780781797382 ○ Bayés de Luna: Basic electrocardiography: normal and abnormal ECG patterns, Blackwell Publishing, 2007, ISBN: 978-1-40517570-8 7
○ Abedin & Conner: ECG Interpretation - The Self-Assessment Approach, 2nd ed., Blackwell Publishing, 2008, ISBN: 978-14051-6749-9 ○ Morris, Edhause, Brady, Camm: ABC of Clinical Elelctrocardiography, BMJ Publishing Group, 2003, ISBN 0 7279 1536 3
● Folyóiratok
8
9
10
11
Elérhetőség ● http://www.szote.u-szeged.hu/patph/ ○ ead_hu.pdf és ead_hu1.pdf (magyar) ○ ead_eng.pdf & ead_eng1.pdf (angol)
12
A gyulladás kórélettana
Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár
A fertőzésekkel szembeni védekezés
Nem specifikus védekező rendszer (veleszületett)
Specifikus védekező rendszer Immunrendszer
Első védelmi vonal
Második védelmi vonal
Harmadik védelmi vonal
Bőr, nyálkahártya és szekrétumai
Fagocitózis Komplement Antimikrobiális fehérjék (interferonok) Gyulladásos válasz
Természetes immunitás •Anyai ellenanyagok •Fertőzések kiállásával megszerzett Mesterséges immunitás •Védőoltások •Immunszérum
14
Gyulladás ● A szervezetet ért specifikus károsító behatásokra kialakuló nem-specifikus válaszreakció. ○ Károsító behatások:
■ Exogén és endogén okok ■ Biológiai, kémiai és fizikai tényezők, sérülés, sebészeti beavatkozás, fertőzés, immun válasz, vérellátási zavarok stb..
● Gyulladás: a vaszkularizált szövetnek a fenti károsító tényezőkre adott lokális válasza, melynek során gyulladásos sejtek, faktorok szabadulnak fel és vándorolnak a gyulladás helyszínére hogy elpusztítsák, feloldják vagy elkülönítsék a kiváltó ágenst. ○ A lehető legkisebb területre szűkíti le a szövetkárosodást ○ Figyelmezteti a szervezetet a szöveti károsodásra ○ Előkészíti a sérült terület gyógyulását
● Formái: akut és krónikus ● A gyulladásos válasz károsíthatja a gazda szervezet is (generalizált gyulladás) 15
Fertőzés
Toxinok Szeptikus shock
Sokszervi elégtelenség
Túlzott
Gazdaszervezet válasza
Nem megfelelő
A fertőzés terjedése
Megfelelő Halál A fertőzést legyőzi
Halál
Gyógyulás
Gyógyulás
16
Az akut gyulladás 5 fő tünete
Calor
Rubor
Tumor
Dolor
Functio laesa 17
Piros (rubor)
A gyulladt terület:
Duzzadt (tumor)
Meleg (calor)
Aulus Cornelius Celsus, (i.e 30 – i.sz. 38) írta le a gyulladás kardinális tüneteit: „rubor et tumor cum calore etFájdalom dolore”(dolor) (De medicina) Rudolf Virchow (1821-1902)
Fáj (dolor)
Funkciója károsodik (functio laesa) 18
Pre-kapilláris sphincterek
Metarteriola
Az igazi kapillárisok Pre-kapilláris arteriola
Poszt-kapilláris venula 19
Idegi válasz
Akut vaszkuláris
Kiváltó ágens
Akut celluláris
Ödéma
Genny Exszudátum VVTNeutrofil diapedesis granulocyták
Krónikus celluláris
Gyógyulás Heg
Lymphocyta emigráció
Makrofág infiltráció
Fibrózis
Transzudátum
Vazokonstrikció
Pre-kapilláris arteriola
Kapilláris
Poszt-kapilláris venula
20
Az akut gyulladás fázisai ● 1. Idegrendszeri válasz – a szimpatikus idegrendszer aktiválódása vazokonstrikciót okoz ● 2. Akut vaszkuláris válasz – ld bőr hármas válasza ○ A. Vazodilatáció → melegség és pirosság
■ Mikroerek tágulata → fokozódik az intravaszkuláris nyomás → transzudátum az intersticiális térben (vaszkuláris permeabilitás még nem fokozódik)
□ Transzudátum: alacsony fehérje tartalmú folyadék (fajsúly<1.015)
○ B. Kapilláris permeabilitás ↑, ödéma (duzzanat) kialakulás ■ Transzudátum → exudátum (fehérjében gazdag)
□ Exudátum: magas fehérje tartalmú gyulladásos folyadékgyülem (fajsúly > 1.020)
■ A fokozott intersticiális ozmotikus nyomás is hozzájárul az ödéma kialakulásához
○ C. Fájdalom
21
Hidrosztaikai nyomás
Hidrosztaikai nyomás
Filtráció Resorpció
22
Ozmotikus nyomás
Ozmotikus nyomás
23
Cortex
Thalamus Periaqueaductalis szürkeállomány Híd nyúltvelő Formatio reticularis Foszfolipáz A2 Thromboxán A2
Arachidonsav PLA2
Aδ v C rost
AA
A gyulladás okozta fájdalom
TxA2 PG Szabad idegvégződés
Bradykinin
Cyc
Sejt vagy szövet
BK Ciklooxigenáz Prosztaglandinok
24
Hyperalgesia
25
● A károsodott szövetből felszabduló anyagok stimulálják a receptorokat – már az enyhe stimulus is fájdalmas (hyperalgesia) ○ Lehetséges anyagok ■ Kálium és hisztamin – a sérült sejtekből szabadul ki ■ Szerotonin – thrombocytákból szabadul ki ■ Bradykinin – leghatásosabb anyag ■ Prosztaglandinok és leukotriének ■ P-anyag
26
Enkephalinerg interneuron (E)
Kapu kontroll teória: a gerincvelő hátulsó szarvának II. szelvényében elhelyezkedő gátló interneuronokat közvetlenül és közvetetten (a serkentő interneuronokon keresztül) tudja aktiválni a somatosenzoros afferens (Aß rost). A fájdalmas terület maszírozása csökkenti a fájdalmat
27
Fájdalom pálya
28
● 3. Akut celluláris válasz ○ A. Fehérvérsejtek kitapadása és gördülése („rolling”) ■ A korai adhéziót a szelektinek csoportja segíti
○ B. Fehérvérsejtek adhéziója és transzmigrációja ○ C. Kemotaxis és fehérvérsejt aktiváció ■ Leukocyták a kémiai grádiens irányában vándorolnak (kemotaxis) □ Szolubilis bakteriális eredetű anyagok □ Komplement rendszer komponensei (C5a) □ Cytokinek (kemokinek, pl: IL-8) □ Leukotrién B4 (LTB4 )
■ A kemotaktikus anyagok sejtfelszíni receptorokhoz kötődnek, majd intracelluláris kálcium felszabadulás és a citoszkeletális kontraktilis elemek újrarendeződése következik be 29
Akut celluláris válasz Leukocyta
Az ér lumene
Gyulladást kiváltó stimulus Gördülés (gyenge adhézió)
Inaktiv integrin Selectin receptor
Szilárd ahézió Aktivált integrin
Margináció v. diapedesis
Selectin
Endotél sejt
Selectin expresszió
ICAM
PECAM
Selectin, ICAM PECAM: adhéziós molekulák (a sérült endotél termeli) Subendoteliális matrix
30
■ Aktiváció: A leukocyták lábnyúlványokat bocsájtanak ki, melyeken adhéziós molekulák (integrinek) találhatók és ezek által kötődnek az extracelluláris mátrixhoz majd aktiválódnak □ Foszfolipidekből archidonsav metabolitok keletkeznek □ Degranulációra és lizoszómális enzimek felszabadulására („oxidatív robbanás”) való felkészülés □ Adhéziós molekulák affinitásának szükség szerinti szabályozása
○ D. Fagocytosis és degranuláció és/vagy leukocyta-indukált szövetkárosodás ■ A sérülés helyszínén, a leukocyták felismerik és megkötik a komplement vagy immunoglobulin (C3b, IgG-Fc) által opszonizált anyogot ■ Az anyaq megkötése a fehérvérsejteken található receptorok (FcR, CR1, 2, 3) segítségével jön létre 31
● 4. Gyulladásos exudátum – plazmát, sejteket és folyadékot tartalmaz ○ A. Serosus – főleg plazmát, kis mennyiségű fehérjét tartalmaz; korai vagy enyhe gyulladásban alakul ki ○ B. Fibrinosus – nagy mennyiségű fibrinogén tartalma miatt vastag, nyúlós hálót alkot. Fibrinolytikus enzimekkel távolítható el. ■ Eltávolításának hiányában további fibroblaszt proliferáció és hegesedés indul el
○ C. Purulens – gennyet tartalmaz (fehérvérsejt maradványok, fehérje és szöveti hulladék) ○ D. Hemorrhagiás – érfal károsodás miatt vér is van az exudátumban ○ E. Catarrhalis – nyálkahártyák gyulladást kísérő nyák hyperszekréció
● 5. A gyulladás kimenetele ○ ○ ○ ○
A. A sérült terület teljesen gyógyul (restitutio ad integrum) B. Tályog kialakulásához vezethet C. Krónikus gyulladáshoz vezethet D. Fatális kimenetele lehet 32
33
34
A gyulladás kémiai mediátorai ● I.Plazma eredetű gyulladásos mediátorok ○ Véralvadási faktorok, plazma kininek, komplement rendszer, és a fibrinolízis rendszere ■ Legtöbbjük inaktív formában van jelen; enzimatikus úton aktiválódnak
● II.Sejt eredetű gyulladásos mediátorok ○ Készen vannak, a sejtek tárolják és stimulusra felszabadulnak (hízósejt: hisztamin, thrombocyta: szerotonin [5HT]) ○ Szükség szerint szintetizálódnak (interleukinek, prosztaglandinok, leukotriének) ○ Fehérvérsejt eredetű faktorok (ld később)
35
Plazma eredetű gyulladásos mediátorok ● a) Véralvadási faktorok – aktiválódásuk következtében, a sérülés helyén kialakuló fibrin háló alakul ki, amely az exudátumot, mikroorganizmusokat és idegen anyagokat fog fel; szerepet játszik a vérzés megszüntetésében és a sebgyógyulás vázául is szolgál. ● b) Bradykinin – szerepet játszik a kapilláris permeabilitás fokozódásában, a fájdalom előidézésében és a fokozza a leukocyták kemotaxisát. ● c) Komplement rendszer – a plazmában keringő fehérjék 10%a. Szerepet játszik a monocyták és neutrofil leukocyták kemotaxisában és baktériumok pusztításában. 36
37
38
Angiotenzin konvertáló enzim
PAI-1 – plazminogén aktivátor inhibitor
39
40
A komplement rendszer áttekintése Klasszikus út
Lectin út
Alternatív út
Antigén-ellenanyag reakció indítja
Mannózkötő fehérje kapcsolódik a kórokozó felszínéhez
A kórokozó felszíni markere elégséges a komplement rendszer aktivációjához
C3 és C5 konvertáz kialakulása Gyulladásos válasz C3a-C5a
Membránkárosító komplex kialakulása Opszonizáció (C3b) és fagocitózis
Az apoptotikus sejtek eltakarítása
Immunkomplexek eltávolítása 41
● C3a, C4a, és C5a pro-inflammatoros „anaphylatoxinok” ○ C5a a neutrofil granulocyták felszínén lévő receptorhoz kötődik és kemotaxist, fokozott sejtaktivációt/sejtkárosító hatást indukál ○ C3a, C4a a fagocita és endotél sejteken levő receptorokhoz kötődik → fokozott sejtaktivációt/sejtkárosító hatást és megnövekedett érpermeabilitást okoz
42
Lectin út Klasszikus út
Alternatív út
Opszonizáció
Membránkárosító komplex kialakulása
Fagocitózis 43
Veleszületett
Adaptív válasz
44
Neisseria infekciók
C1 deficiencia: Herediter angioneurotikus ödéma alakul ki a komplement rendszer kontroll nélküli aktiválódása miatt C2 deficiencia: A C2 gén autosom recessziv zavara miatt gyakori a meningitis, és az autoimmun betegségekre való hajlam
A komplement rendszer fontosabb zavarai
Gennykeltők okozta súlyos infekciók Immunkomplex betegségek
Terminális komplement kaszkád protein (C6-8) deficiencia Súlyos Neisseria meningitidis és N. gonorrhoeae infekciók Immunkomplex betegségek, de egészséges is lehet (ritkán) 45
Endothél károsodás
Hagemann faktor aktiválása Véralvadási kaszkád aktiválódik Fibrinolitikus rendszer aktiválódik
Komplement rendszer aktiválódik
Vaszkuláris permeabilitás fokozódás Vazodilatáció Fájdalom Simaizom kontrakció
Vaszkuláris permeabilitás fokozódás Kemotaxis
Anaphylatoxinok
46
Plazma eredetű gyulladásos mediátorok 47 összefoglalás
Sejt eredetű gyulladásos mediátorok ● 1. Hisztamin ○ Trauma, hő, immunreakció (IgE-mastocyta FcR), anafilatoxinok (C3a, C5a), cytokinek (IL-1, IL-8), neuropeptidek, leukocytából származó peptidek hatására szabadul fel a hisztamin, elsőként a gyulladásos válasz megindulásakor a mastocytákból, bazofil granulocytákból és thrombocytákból ○ A hisztamin arteliola tágulatot, kapilláris és venula permeabilitás fokozódást vált ki
● 2. Szerotonin (5-HT) – vazodilatációt és vaszkuláris permeabilitás fokozódást vált ki. ○ Thrombocyta aggregáció 5-HT felszabadulást okoz (thrombocyta denz granulumai) 48
Hisztamin
49
● 3. Sejtmembrán eredetű anyagok: arachidonsav termékek ○ a) Ciklooxigenáz út – vazodilatáció, kapilláris permeabilitás fokozódás, fájdalom, láz kialakulásában játszik szerepet. ■ Thromboxan A2 (TxA2): erős thrombocyta aggregáló és vazokonstriktor hatása van (thrombocyta termeli) ■ Prosztaglandinok (PGE2, PGD2, PGF2): értágító, fokozzák az ödémát, felerősítik a fájdalmat, lázat indukálnak. ■ Prosztacyclin (PGI2): értágító és gátolja a thrombocyta aggregációt (endothél sejt termeli)
50
○ b) Lipoxigenáz út – Leukotriének (LT) – fokozza az erek permeabilitásat, bronchus görcsöt és átmeneti „csalángöb” reakciót vált ki ■ LTB4: potens kemotaktikus hatása van, neutrofil granulociták aggregációját és endotél sejtekhez történő adhézióját segíti elő ■ LTC4, LTD4, LTE4 (slow-reacting substance of anaphylaxis (SRSA) vazokonstrikció, bronchokonstrikció és vaszkuláris permeabilitás
● PAF (platelet activating factor) - thrombocyta aktiváló faktor ○ Hatásai: vazodilatáció, vaszkuláris permeabilitás fokozódás, fokozott leukocyta adhézió
51
Sejtmembránból származó gyulladásos faktorok
52
53
Gyulladásos inger
COX2 enzim (indukálható)
Gyulladás (meleg,duzzanat) Láz, fájdalom Daganat Alzheimer kór
Gyulladásos prosztaglandinok (PGF2α, E2)
Arachidonsav a sejtben
COX1 enzim (konstitutiv)
Fiziológiás inger
Konstitutív prosztaglandinok (PGI2, E2, TxA2)
Thrombocyta aggregáció Vesefunkció RBF (PGE2) Gyomornyálkahártyaprotekció 54
● 4. Fehérvérsejtekből származó termékek ○ a) Neutrofil granulocyták – LT-ek, proteázok, reaktív oxigéngyökök, thromboxan A2, PGE2, hydrolázok ○ b) Monocyta/makrofág – reaktív oxigén és nitrogén termékek, LT-ek, interleukinok (IL-1, IL-6),TNF-γ, kolónia stimuláló faktorok ○ c) Lymphocyták ■ 1. T helper sejtek - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, (γ-interferon, kolónia stimuláló faktorok, tumor nekrózis faktor-α ■ 2. T cytotoxikus sejtek – tumor nekrózis faktor-α, perforinok ■ 3. B sejtek – immunoglobulinok
○ d) Hízósejtek – hisztamin, szerotonin, LTB4, prosztaglandinok, thrombocita aktiváló faktor (PAF), neutrofil kemotaktikus faktor (IL-8), eozinofil kemotaktikus faktor ○ e) Eozinofil granulocyták – hízósejtek által felszabadított mediátorokat szabályozzák 55
Akut celluláris válasz Leukocyta
Az ér lumene
Gyulladást kiváltó stimulus Gördülés (gyenge adhézió)
Inaktiv integrin Selectin receptor
Szilárd ahézió Aktivált integrin
Margináció v. diapedesis
Selectin
Endotél sejt
Selectin expresszió
ICAM
PECAM
Selectin, ICAM PECAM: adhéziós molekulák (a sérült endotél termeli) Subendoteliális matrix
56
kapilláris fagocita endotél basalis membrán MARGINÁCIÓ C5a
DIAPEDESIS
Kemotaxis
Gyulladás, szövetkárosodás, immunválasz helye
KEMOTAXIS
Kemotaxist vált ki: Bakteriális peptid: N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin (FMLP) C5a komplement faktor LTB4 IL-8 57
Opszonizáció Az IgM, IgG, C3b és C4b-vel opszonizált baktérium kapcsolódik a fagocitákhoz, majd megtörténik a bekebelezés
58
A fagocitózis mechanizmusa
59
● A neutrofilok és makrofágok a behatoló ágenst az alábbi módon pusztítják el ○ Oxigén-dependens ölő mechnizmus ■ A fagoszóma (bekebelezett baktérium) fúzionál a lizoszómával és fagolizoszóma képződik ■ Kiváltja a légzési robbanást,melynek során jelentősen nő a fagocitáló sejtek oxigén fogyasztása (nő a glycogenolysis, a glükóz oxidáció) és reaktív oxigén gyökök H2O2, szuperoxid anion, hydroxyl gyökök, hypoklórsav és nitrogén monoxid (NO) képződnek ■ A reaktív oxigén gyökök csak a fagolizoszómán belül hatásosak ■ A H2O2 -t a kataláz enzim vízre és oxigénre bontja 60
○ Oxigén-independens ölő mechnizmus ■ Az elpusztított mikroorganizmusokat a lizoszómális savanyú hidrolázok bontják le ■ Savak, lysozym, bakteriális peptidoglycan, defenzinek (membrán károsodás), lizoszómális proteázok, lactoferrin
● A leukocyták szövetkárosodást is okozhatnak, ha enzimeik az extracelluláris térbe jutnak ○ Korai degranuláció és a fagocitózis defektusa miatt ○ Membranolytikus anyagok hatására (urát kristályok) vagy folyamatos leukocyta aktiválódás esetén (rheumatoid arthritis, emphysema)
61
Oxigén szabad gyökök képződése
(NADPH oxidase) → 2O2 + NADPH O2 + 2H+ → (szuperoxid dizmutáz)
2O2-rad + NADP+ + H+ H2O2
62
Oxigén szabad gyökök hatása
63
Enzimek: SOD,GPX,CAT Nem-enzimatikus antioxidánsok: Vitaminok (E,A,C), thiolok, húgysav, cöruloplazmin, transzferrin, fenolok, albumin, stb.
Reaktív oxigén gyökök O2•−, H2O2 , 1O2, •OH, NO•, HOCl
Kóros körülmények között felborul a fiziológiás egyensúly 64
Az oxigén szabad gyökök szerepe a különböző kórfolyamatokban
Hypoxia, ischemia & reperfúziós károsodás
Immun reakciók
Cataracta képződés Kémiai cancerogenesis
Sugárkárosodás Öregedés & szenilis dementia Atherosclerosis
Intracelluláris
Szabad gyökök Vas, gyógyszer toxicitás Gyulladásos folyamatok
Intracelluláris & extracelluláris
Daganat Diabetes Parkinson kór
Dohányzás, légszennyeződés gyógyszerallergia
Extracelluláris 65
Fagociták defektusai ● Krónikus granulomás betegség (CGD) X-hez kötött vagy autosom recessziv öröklődésű ○ Általában a gyermekkor betegsége, de a 20-as 30-as években is előfordulhat. ○ Jellemzi: súlyos infekciók (bőr, tüdő) és tumor-szerű granuloma képződés ○ Az oxidáló enzimek zavara miatt a neutrofil granulpcyták nem ölik meg a baktériumokat
● Leukocyta adhézió zavar (LAD) – autosom recessziv öröklődésű ○ Fagociták adhéziós molekula hiányában nem vándorolnak a fertőzés helyére. Eredménye: ismétlődő, életveszélyes infekciók.
● Chédiak-Higashi szindróma – autosom recessziv öröklődésű ○ Ritka és általában halálos (Epstein-Barr virus infekció miatt) betegség A fagociták, a thrombocyták, és a melanocyták granulumainak zavara. Részleges oculocutan albinizmus kimutatható
66
1 – Antigén prezentáció (MHC II hiány: kopasz lymphocyta szindróma) 2,3 – T-sejt szignalizáció IL-2 kötődés (súlyos kombinált immunhiányos állapot) 4 – T & B sejt kooperáció, ellenanyag termelés (hyper IgM, közönséges változó immunhiányos állapot ) 5 – Fagocita toborzás és aktiváció (krónikus granulómás betegség, neutropénia) 6 – Adhézió, kemotaxis (leukocyta adhézió zavar) 67 7 – Komplement termelés (komplement zavarok)
Nitrogén monoxid (NO) 68
● 5. Nitrogén monoxid (NO) ○ Endotél sejtek és makrofágok által termelt rövid hatású, jól oldódó gáz ○ Hatásai: ■ Simaizom relaxációt és vazodilatációt okoz ■ Az aktivált makrofágokban elpusztítja a mikroorganizmusokat ■ Gátolja a thrombocyták adhézióját, aggregációját és degranulációját
69
Cytokinek ● A cytokinek számos sejt által, többféle stimulus hatására szekretált szolubilis mediátorok, általában autokrin vagy parakrin módon hatnak, de pl. IL-12-nek, szisztémás hatása is lehet ● Igen alacsony koncentrációban hatnak; regulálják és meghatározzák az immunválasz milyenségét ● A cytokin-cytokin kölcsönhatások szinergisták, gátlók vagy modulátor jellegűek lehetnek ● A cytokinek regulációja rendkívül összetett; megvalósulhat a ○ Termelő sejt szintjén (transzkripciós, transzlációs vagy posttranszlációs reguláció) ○ A célsejt szintjén (a specifikus receptorhoz való kötődés vagy a szignál transzdukció modulálása révén)
70
Baktériumok Immunkomplexek Toxinok, fizikai, kémiai stimulusok vagy egyéb cytokinek
Makrofág aktiváció
Akut fázis válasz mediálása Láz Aluszékonyság Csökkent étvágy Akut fázis fehérjék↑ Neutrofilia Shock Endothél sejtre kifejtett hatás ↑ leukocyta adherencia ↑ PGI szintézis ↑prokaguláns hatás ↓antikoaguláns hatás ↑IL-1, IL-8, IL-6, PDGF Fibroblasztokra kifejtett hatás
↑Proliferáció ↑Kollagén szintézis ↑Kollagenáz aktivitás ↑Proteáz ↑PGE szintézis Leukocytákra kifejtett hatás ↑ IL-1, IL-6 71
A cytokinek szerepe a gyulladásban
A gyulladást gátló cytokinek:
A gyulladást elősegítő cytokinek:
IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β, szolubilis TNF-α receptor, szolubilis IL-1 receptor, és IL-1 receptor antagonista
TNF-α, IL-1β , INF-γ, IL-12
72
Baktériumok Vírusok Sérülés IL-1, C3a, C5a IgE
Aktivált hízósejtből felszabaduló anayagok és hatásaik
Leukocytákra gyakorolt hatás •Adherencia •Chemotaxis •IgE ternelés •Hízósejt proliferáció •Eozinofil aktiváció Fibroblasztokra gyakorolt hatás •Proliferáció •Vakuolizáció •Kollagén termelés Szubsztrát válaszok •Mátrix metallaoproteinázok aktiválása •Véralvadás aktiválása Mikrovszkuláris hatások •Fokozott vénás permeabilitás •Leukocyta adherencia •Érkonstrikció •Dilatáció 73
Akut gyulladás (összefoglalás) ● Először a vazoaktív aminok és lipid mediátorok gyulladásos exudátum és ödéma képződését váltják ki ● Majd követi a cytokinek és kemokinek expressziója, amelyek aktiválják az endotélt és elősegítik a leukocyták (neutrofilek) migrációját ● Ezt követően a gyulladásgátló hatású mediátorok, mint a lipoxinok (LXs) és a cyclopentenon prosztaglandinok (cyPGs), gátolják a sejtmigrációt, és serkentik a leukocyták apoptosisát és clearance-t a gyulladás helyéről. ● A gyulladásos sejtek fagocitózisa további anti-inflammatorikus mediátorokat szabadít fel, pl. a transzformáló növekedési faktor-β1 (TGF-β1). 74
A gyulladásos folyamat megszűnésében szerepet játszó tényezők
A fokozott érpermeabilitás megszűnése
Az ödéma és a fehérje visszaáramlása a nyirokerekbe
3. vagy a makrofágok veszik fel
4. Fagocitózis (elpusztult neutrofil granulocyták és makrofág törmelék)
Apoptosis
75
76
BAX – BCL-2-asszociált X protein; IL – interleukin; cyPGs – cyclopentenon prosztaglandinok; LTs – leukotriének; LXs - lipoxinok; MCP1 – monocyta kemotaktikus fehérje 1 (CCL2); PAF – thrombocyta aktiváló faktor; PGs – prosztaglandinok; TGF-β1 – transzformáló növekedési faktor-β1; TNF – tumor-nekrózis faktor; 77
A gyulladást kiváltó tényezők
Hízósejt degranuláció
Vazodilatáció (rubor)
Vaszkuláris perm.↑ (tumor)
Plazma eredetű gyulladásos mediátorok aktiválása
Sejtes infiltráció (genny)
Trombózis
Mediátor felszabadulás
Fájdalom (dolor) 78
A gyulladást kiváltó tényezők perzisztálnak
Perzisztáló akut gyulladás
Lymphocyta és monocyta/makrofág infiltráció
Neutrofil degran. és pusztulás
Lymphocyta aktiváció Hegszövet Fibroblast aktiváció
79
Antihisztaminok
Kortikoszteroidok
Szalicylilátok, NSAID
Leukotrién antagonisták
A gyulladásos válasz gyógyszeres befolyásolása Aranysók
80
Akut fázis válasz ● Gyulladásra, fertőzésre, traumára, vagy malignus folyamatra adott szisztémás válasz. Célja, hogy védjen a szövetkárosodástól: izolálja a szövetkárosodást, izolálja és elpusztítja a kórokozót és elősegíti a normális funkció helyreállását ● Akut fázis válasz pár órával vagy nappal a gyulladás kezdete után jelenik meg, az IL-1ß (endogén pyrogen) és IL-6, tumor nekrózis faktor-α (TNF-α), interferon-γ (INF-γ ), transzformáló növekedési faktor β (TGF-β ) termelés hatására ● Az akut fázis válasz összetevői: ○ 1. Leukocytosis: a fehérvérsejtek számának emelkedése
81
○ 2. Láz: endogén hőszabályozási zavar, ha a szájüregben mért testhőmérséklet reggel meghaladja a 37,2 oC, délután a 37,7 oCt, vagy: a napi élettani ingadozás mértékét meghaladó testhőmérséklet változás □ Közepes láz: 37,5-39 oC-ig □ Magas láz: 39,1-40 oC-ig □ Hyperpyrexia: 40 oC felett
■ Okai: fertőzés, tumor, infarktus, szöveti nekrózis, hemolysis, hyperszenzitivitási reakciók, központi idegrendszeri trauma, dehydráció, metabolikus zavarok □ Pyrogenek – lázat kiváltó anyagok ♦ Exogén – bakteriális termékek (endotoxin) ♦ Endogén – leukocytákból (tumor nekrózis faktor, interleukin-1) 82
Fertőző ágensek Toxinok Gyulladásos mediátorok
LÁZ
Monocyta/makrofág Endotél sejt
Hőtermelés fokozódik
Pyrogen cytokinek IL-1, TNF, IL-6, INF-ok
A hőközpont set point-ja ↑
Anterior hypothalamus
PGE2 Antipyretikumok
83
Stadium acmes (tentorium) /plató fázis Vazodilatáció Izzadás
Stadium incrementi/belázasodás
Stadium decrementi/leláztalanodás (lízissel vagy krízissel)
Sápadt bőr Didergés Fokozódik az alapanyagcsere és a szívműködés
84
○ 3. Az anyagcsere megváltozása ■ Anorexia, aluszékonyság
○ 4. Az arachidonsav termékek fokozott felszabadulása ○ 5. Az akut-fázis fehérjék szintjének változása ■ Pozitív akut-fázis proteinek (se szintjük ↑) □ Komplement fehérjék, fibrinogen, szérum amyloid A, C-reactiv protein □ → a vvt süllyedés fokozodása
■ Negatív akut-fázis proteinek (se szintjük ↓) □ Albumin, transferrin (a plazma vas-szint csökkenése → anemia), insulin growth faktor I.
85
Az akut-fázis fehérjék szintjének változása
86
Az akut fázis válasz összefoglalása
87
Le
gg
ya k
ori b
bk im en
et e
le
Restitutio ad integrum
Akut gyulladás
ségű i y n men y g Na tum á d u ex
Jelen
tős n ecro
Suppuratio Genny
Ak
sis
ivá ltó
Repair és szervülés
ok j tós tar n ele e lét
Krónikus gyulladás 88
Krónikus gyulladás ● Önmagát fenntartó folyamat, amely lehet akut gyulladás (ismétlődő vagy progresszív) következménye vagy ha a gyulladásos inger nem elegendő akut válasz kiváltásához. ■ Tartós károsodás vagy krónikus fertőzés (ulcus, TB) ■ Krónikus, toxikus anyag expozició (szilikát) ■ Autoimmun betegségek (RA, SLE)
○ A. Nem specifikus krónikus gyulladás – a makrofágok és lymphocyták diffúz akkumulációja a károsodás helyén (mononuclearis fagocita rendszer) ○ B. Granulomatosus gyulladás – granuloma képződés – a makrofág sejtgyülemet körül lymphocyták vannak
■ Granuloma alakul ki, ha a gyulladást kiváltó anyagot a sejtek nem képesek lebontani (pl. mycobacterium, H. capsulatum, szilikát, sebészi cérna) 89
Makrofág-lymphocyta interakció krónikus gyulladásban 90
Szöveti károsodás •Oxigén szabadgyökök •Proteátok •Neutrofil kemotaktikus faktorok •Véralvadási faktorok •Arachidonsav metabolitok •NO
Fibrózis •Növekedési faktorok (PDGF, FGF, TGFß •Fibrózist elősegítő cytokinek •Angiogenetikus faktorok (FGF) •Remodelláció a kollagén képződés miatt
91
■ Makrofágok
□ Az egész szervezetben megtalálhatók (mikroglia, Kupffer sejtek, sinus histiocyták, alveolaris makrofágok stb.) □ A keringésben monocytaként találhatók, 24 – 48 h elteltével a károsodás helyére vándorolnak, ahol T sejtekből származó cytokinek, bakteriális endotoxin hatására aktiválódnak
■ T és B lymphocyták
□ Antigén aktiválja ( a makrofágok és a dendritikus sejtek segítségével) □ Makrofág-aktiváló cytokineket szintetizálnak( a makrofágok szintén termelnek lymphocytákat stimuláló cytokineket, amíg a gyulladás fennáll)
■ Plazmasejtek
□ A legdifferenciáltabb B sejtek ; ellenanyagokat termelnek
■ Eozinofil granulocyták
□ Paraziták okozta fertőzésben és allergiás folyamatokban (IgEmediált) vesznek részt 92
93
Máj regenerációja Felületes bőr sérülések Lobáris pneumoniában a váladék felszívódása
Mélyre hatoló vágások Myocardiális infarktus
Krónikus gyulladásos betegségek: májcirrhosis, krónikus pancreatitis tüdőfibrózis
94
95
96
A krónikus gyulladás számos kórfolyamat kialakulásában játszik szerepet Alzheimer kór Diabetes mellitus Fertőzés
Atherosclerosis Krónikus gyulladás
Psoriasis
Dagantok
Arthritis Ekcéma
Colitis 97
98
