12/11/2015
Vakcináció Prechl József
Az immunrendszer memóriája ¾
Csak olyan inger következtében alakul ki amely az adaptív immunrendszer válaszát is kiváltja = limfociták szükségesek hozzá
¾
Sejtek fennmaradása: memória sejtek nyugvó vagy újra stimulált
¾
Antigén fennmaradása: - eredeti vagy keresztreagáló vagy idegen
1
12/11/2015
Miért jó ha emlékszik az immunrendszer?
Kórokozó gyorsan elpusztíthatónem tud betegséget okozni
Az oltás tapasztalati alapja Egyes fertőző betegségeken ha valaki átesik, azt többé nem kapja el.
Immunológiai magyarázat: Az első fertőzéskor kialakult memóriavédelmet biztosít.
2
12/11/2015
Varioláció • Varioláció: oltás feketehimlő varból származó porral (kórokozóval) > 1‐2% halálozás szemben a természetes fertőzés esetén megfigyelt 30% halálozással • Európai bevezetés:1723 • Betiltás: 1840
Tudományos alapok: Vakcináció • Tapasztalat: a tehénhimlővel fertőzött fejőnők védettek a himlővel szemben • Benjamin Jesty 1774 titokban vakcinál • Edward Jenner 1796 Nyíltan dokumentált kísérletes alátámasztás 14 napos reakció varioláció és vakcináció után. G. Kirtland, 1802; The Wellcome Lbrary, London
3
12/11/2015
Legyengített kórokozók ¾ ¾
¾ ¾
Mycobacterium tuberculosis var. Bovis CalmetteGuérin (BCG) orális poliovírus (OPV, Sabin csepp), kanyaró(morbilli), mumpsz, rózsahimlő(rubeola) bárányhimlő(varicella) vírusok influenza (spray) Veszély: kórokozó „feléledhet” Előny: másokat is beolthat (OPV)
¾Kórokozó legyengítése nem emberi sejtekben való tenyésztéssel: Először emberi, majd más fajból származó sejttenyészetben szaporított vírus, Ö mutációk Ö vírus szaporodása Ö emberi sejtekben nem szaporodik Ö - oltóanyag
4
12/11/2015
Kórokozó legyengítése rekombináns DNS technológiával Patogén vírus
Virulencia gén izolálása
Virulencia gén mutációja vagy eltávolítása
Elölt/inaktivált kórokozók ¾
bordatella pertussis 2006 előtt salmonella typhi
¾
inaktivált poliovírus (Salk-vakcina) hepatitis A, influenza (teljes vírus vagy roncsolt) kullancsencephalitis vírusai
5
12/11/2015
Kórokozó komponensek Alegység vakcinák ¾ Kórokozó eredetű fehérjék: hatástalanított toxinok = toxoidok diftéria toxoid tetanusz toxoid acelluláris pertussis ¾ Hepatitis
B felszíni antigén (HBsAg) influenza HA+NA
Konjugált vakcinák ¾
Haemophilus Influenzae B, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae
Agyhártyagyulladás, tüdőgyulladás, szepszis Szénhidrát burok - csak B-limfocitákat aktivál - nem alakul ki memória ! Két éves kor alatt hiányzik a válaszképesség (TI válasz nincs)
6
12/11/2015
Konjugált vakcinák tetanusz toxin
poliszacharid
B
Poliszacharidot felismerő sejt
B
T T T-sejt független válasz nincs memória
Tetanusz toxint felismerő sejt T-sejt függő válasz memória kialakulásával
Hogyan készülnek a vakcinák mióta
Stratégia
? >>
Tapasztalati út BCG, torokgyík, influenza, szamárköhögés, veszettség, himlő, tetanusz
példák
1980 >>
Rekombináns DNS Hepatitis B, HPV, aPertussis
1990 >>
Biokémiai módosítások (glükokonjugáció) Haemophilus influenzae B, meningococcus, pneumococcus
2000 >>
Bioinformatikai tervezés (Reverz vakcinológia) Meningococcus B, Staphylococcus, clostridium difficile, E.coli
2010 >>
Szintetikus biológia, szerkezeti biológia ...
7
12/11/2015
8
12/11/2015
9
12/11/2015
10
12/11/2015
Hastífusz : csatornamunkások Kullancsencephalitis: erdészek Hepatitis B: egészségügyi dolgozók
Sárgaláz, veszettség, hepatitis A, hastífusz, stb.
Sikeres vakcinációs kampányok
SSPE = szubakut szklerotizáló panencephalitis
11
12/11/2015
Eradikáció: egy kórokozó kiirtása Védelem az egyénben >>> védelem a népességben 1980 WHO: himlőmentes a Föld
Következő cél : járványos gyermekbénulás (poliomyelitis) vírus eradikáció
A fekete himlő története
12
12/11/2015
Oltások típusai Immunológiai memória = védőhatás
Védőoltások
|
gyógyító oltások
Oltás: elsődleges |emlékeztető |posztexpozíciós |passzív |immunterápia
Kórokozó bejutása
betegség
idő
13
12/11/2015
Versenyfutás a kórokozóval: posztexpozíciós profilaxis
Veszettség vírus
5x
3mm/óra
Inaktivált vírus
Vírust felismerő sejtek napok alatt felszaporodnak, ellenanyagok jelennek meg egy hét múltán
Az immunitás „átültetése” ¾
oltás
Aktív immunitás
Passzív immunizálás
Immunsavó oltóanyag ellenes antitestek
Passzív immunitás (nincs memória)
14
12/11/2015
Passzív immunizálás
célpont
példák
Fertőző ágens
Hepatitis A, B; kanyaró, veszettség
Bakteriális toxin Tetanus, botulizmus kígyóméreg
Polivalens (!?)
drog
digoxin
<< Előállítás, továbbfejlesztés, szállítás, tárolás << << fajlagosság << Élő kórokozó > elölt > tisztított komponensek > epitópok/DNS >>> immunogenitás >>> adjuvánsok
>>> emléknyom az adaptív immunitásban >>>
15
12/11/2015
Adjuvánsok ¾
Emberi alkalmazásra z
z
z
¾
MF59C.1 : olajos emulzió egy természetes membránalkotóból (squalene) AS03 : olajos emulzió squalene + tocopherol Alumínium foszfát, hidroxid (AlPO4, Al(OH)3 )
Állatkísérletekhez z
Teljes Freund adjuváns : olajos emulzió elölt M. tub. Baktériumokkal
z
Inkomplett Freund adjuváns : olajos emulzió
Adalékanyagok, hordozók ¾
Thiomersal : tartósítószer (25-50 μg/ adag) nátrium etilmercuri-tioszalicilát lebomlik > szerves és szervetlen forma > kiürül
¾
Például tojásfehérje : gyártásból eredő szennyeződés
¾
Sók, detergensek
16
12/11/2015
Oltóanyagok hatásainak vizsgálata Szerológiai vizsgálatok - immunogenitás szeroprotekció szerokonverzió titer növekedés ¾ Sejtes vizsgálatok ¾ Klinikai-epidemiológiai vizsgálatok biztonságosság hatékonyság mellékhatások : rövid- és hosszútávú rizikó/haszon mérlegelése ¾
17
12/11/2015
Továbbfejlesztés tudományos alapon Élő legyengített kórokozó ¾ Elölt ¾ Alegység ¾
Epitóp (peptid) ¾ Mimotóp ¾ DNS ¾
Új T-sejt epitópok tervezése A vakcina hatékonyságának fokozása a szekvencia módosításával
18
12/11/2015
ISCOM
Immunstimuláló complex peptiddel
Fúzió
Peptid transzport az ER -be
Peptid bemutatása az MHCI-en keresztül a T sejtek számára
B-sejt epitópok azonosítása
19
12/11/2015
„Csupasz” DNS vakcinák
Sejtes immunválasz
Alternatív bejuttatási módok
20
12/11/2015
Gyógyító vakcinák Oltás: elsődleges emlékeztető posztexpozíciós passzív
Kórokozó bejutása
¾ Elhúzódó
Immunterápia, Terápiás vakcina
gyógyító
betegség
idő
fertőzések (HIV)
¾ Allergia ¾ Autoimmunitás ¾ Dohányzás,
drogfogyasztás, elhízás, ...
Oltás daganatok ellen ¾ Megelőző
oltások Hepatitis B vírus – májrák
Humán papillómavírus – méhnyakrák
¾ Újabb
oltások várhatóak elsősorban a vírus-asszociált daganatok esetén
21
12/11/2015
Kihívások • • • •
Tuberkulózis Influenza HIV Malária
‐ Nem tenyészthető kórokozók ‐ Változékony kórokozók ‐ Sejteken belül élő kórokozók ‐ Gyorsabb/hatékonyabb/olcsóbb termelésre volna szükség
• Daganatok
22
12/11/2015
23
