Az immunrendszer betegségei
II. Előadás Szepesi Ágota
Autoimmun betegségek • Definíció: immunreakciók saját antigének ellen • Patomechanizmus: immun-tolerancia elvesztése • Tolerancia: anergia, nincs immun válasz
Immun-tolerancia kialakulása Centrális tolerancia a primer limfoid szerveben kialakuló immun-tolerancia saját antigének ellen Perifériás tolerancia 1. Regulátoros T sejtek 2. Anergia 3. Apoptosis
Immun-tolerancia zavarai Genetikai háttér Öröklödés HLA géneken keresztül, pl: HLA-DR4 – reumatoid arthritis 4x relatív kockázat Infekció okozta A) Moleculáris mimicry- keresztreakció a saját és bakteriális antigénekkel-Reumás láz B) T-sejtes anergia megszünése -fertőzés hatására Szövetkárosodás hatása Saját antigének elérhetővé válnak az immunreakció számára, pl. uveitis, orchitis.
Autoimmun betegségek felosztása • Szisztémás: – „kollagén-vaskuláris" vagy „kötőszöveti" betegségek , – Kötőszövetet és ereket érintő eltérések az egész szervezetben.
• Szervspecifikus: – Bizonyos szerv/sejttípus ellen kialakuló immunreakciók – Lokalizált szövetkárosodás/funkcióváltozás
Legfontosabb szisztémás autoimmun betegségek • • • •
Szisztémás lupus erythematosus Szisztémás sclerosis SS, scleroderma Rheumatoid arthritis Dermatomyositis
Szisztémás Lupus Erythematosus SLE • Bármely szervet érinthet : bőr, vese, mesothel, izületek, szív. • Gyakori betegség; 1/ 2500, nő túlsúllyal :1/700 • Genetikai hajlam: HLA-DR2 vagy HLA-DR3 35xkockázat (komplement hiány) • Klinikai kép változó: átfedés más autoimmun betegségekkel (rheumatoid arthritis, scleroderma, polymyositis) • Diagnosztikus kritérium – 4 tünet jelenléte • Discoid lupus- kizárólag bőrre lokalizált forma
Autoantitestek keletkezésének mechanizmusa
Az autoantigenek eltávolitásának zavara
Autoantitestek-SLE – Antinukleáris antitestek (ANA) DNS, hisztonok, magvacska-antigenek ellenimmunkomplex képződés –III típusú túlérzékenység – Sejtfelszín ellenes antitestek- vérsejtek (vvt, trombocytá) ellen- II típusú túlérzékenységcytopenia – Antiphospholipid antitest (sejt membrán komponens) "lupus antikoagulans" (hosszabb alvdási idő) protrombotikus állapot –vénás és artériás trombózisok- II tipusú túlérzékenység – Anticardiolipin antitest- fals + test szifiliszre
Vaszulitisz- III. típusú túlérzékenység VESE-glomerulonephritis IZÜLETEK-arthritis BŐR-dermatitis Kis erek/számos szerv, kötőszövet
Szöveti reakció: Akut nekrotizáló vaszkulitisz Fibrinoid nekrózissal
Downloaded from: StudentConsult (on 30 September 2011 04:01 PM) © 2005 Elsevier
BŐR • Pillangó alakú erythemas plakk –immunkomplex lerakódás • Fényérzékenység – UV sugárzás-apoptozis
SZÍV • Pericarditis fibrinosa • Libman-Sacks endocarditis nem-bakteriális (steril vegetációk) thrombotikus endocarditis (immunkomplex lerakódás)
VESE- Lupus nephritis Chronicus glomerulonephritis Immunkomplex kimutatása a glomerulus érfalban immunfluoreszcens mikroszkóppal
Szövettan: Proliferativ glomerulonephritis
Membranosus glomerulonephritis
Izületek, has-, mellhártya, pericardium, KIR • Artritis: 2 vagy több izület: oedema+mononuklearis beszűrődés • Serositis- szerózus-fibrines exudatum • KIR érintettség-mikrothrombusok-érelzáródásischemia, multifokalis cerebralis mikroinfarctusok (antiphospholipid antitestek)
Halál legfőbb okai: 1. veseelégtelenség, 2. infekciók, 3. diffúz KIR érintettség 5 éves túlélés:95%
Rheumatoid Arthritis -Népesség 1% -a érintett -Nő/férfi : 3-4/1 -Szimmetrikus krónikus kisizületi gyulladás -Más szervek: bőr, szív, erek, izom, tüdő- ÁTFEDŐ TÜNETEK- SLE, SCERODERMA!
Proximalis interphalangealis és metacarpophalangealis izületek
Krónikus synovitis Patomechasnizmus: IV. túlérzékenység CD4+ helper T-sejt közvetített HLA-DR4
Aktivációmacrophag Endotel B-sejt Autoantitest : reumatoid faktor (RF)- IgM/ IgG saját IgG FC regió elleni antitest – immunkomplex lerakódás
Rheumatoid Arthritis IZÜLET: Pannus képződés: proliferativ synovitis-synovilis
BŐR: reumatoid subcutan nodulus granulomák ~2 cm átm. SEROSITIS: Fibrines pleuritis, pericarditis
Rheumatoid Arthritis • Késői szövődmény: progresszív izületi károsodás: fibrosis, calcificatio, ankylosis- 10-15 év alatt. Ankylosis-merev izület- ulnáris deviatio
• 5-10% amyloidosis • terápia: TNF antagonisták
Szisztémás sclerosis/ SS Scleroderma • Fibroblast aktiváció kifejezett fibrosissal, kisér károsodással – Limitált scleroderma: Bőr+ eosophagus – Diffúz scleroderma: Bőr+ gastrointestinalis traktus, tüdő, vese, szív, és harántcsikolt izom
Scleroderma pathomechanism: CD4+ T cell aktivation IV. túlérzékenység
Autoantitestek ANA Immun komplex
PDGF, TGF IL1, FGF
Endotel károsodás, fibrosis, lumen szükület-szöveti ischemia
Gyulladás, fibrosis
Limitált Scleroderma - CREST szindróma
Limitált scleroderma Raynaud jelenség: Mechanizmus: Vasoconstricio okozta ischemia a kézujjak végén Gyakoriság: 70%- első tünet, a betegek 98% -nál előfordul Követezmény: fekélyek, sclerosis, atrophia
Bőr érintettség: I. Ujjak, kéz a csuklókig (acrosclerosis) és az arc
II. Proximalisan terjedő sclerosis a végtagokon III. Törzs érintettség
Sclerodactilia Maszk-szerű arc
Diffúz scleroderma- visceralis szervek GI traktus: a betegek 90% -nál Nyelv- frenulum fibrosis
Oesophagus dysmotilitás: a muszkuláris réteg fibrosisa miatt. Alsó sphincter elégtelensége: gastroesophageal reflux- Barrett metaplasia Tüdő: a betegek 50% nál: Interstitialis fibrosispulmonaris hypertensio
Diagnosis: szerológia, autoantitestek kimutatása: – Diffúz scleroderma specifikus ANA :DNAtopoizomeráz (70%) – Limitált scleroderma spesifikus ANA: anticentromer antitest (90%)
Autoimmun hepatitis • Női dominancia (70%) • Más autoimmun betegségekkel együttes előfordulás (60%): RA, IBD, Sjögren sy. • Enyhe-súlyos chronikus hepatitis • CD4+ helper T-sejt mediált • Autoantitestek: anti-SMA, máj/vese microsomalis antitestek. • 5%-progresszió –cirrhosis, halál (májelégtelenség)
Primer biliáris cirrhosis -PBC Krónikus, progressziv májbetegség-középkorú nők Chronic granulomatosus gyulladással, hegesedéssel. Intrahepatikus epeutak pusztulása-cholestasis (green liver) Anti-mitochondrial antitestek –AMA- 90% granuloma
óriássejt
Primer sclerotizáló cholangitis- PSC Intra és extrahepatikus epeutak pusztulásával és cholestasissal járó krónikus májbetegség. Ulcerativ colitissel együtt fordul elő (70%)
Hagymalevél fibrosis
Diagnózis: cholangiographia
beading
Addison betegség • Primér krónikus mellékvesekéreg elégtelenség – Autoimmun adrenalitis- (60-70%) – egyéb okok: TBC, AIDS, metastasis- tüdő carcinoma)
• Autoimmun polyendocrin szindroma része APS1AIRE (autoimmun regulator), mutációja-CENTRÁLIS IMMUNTOLERANCIA ZAVARA APS2-vesekéreg elégtelenség+ autoimmun thyroiditis vagy 1-tipusú diabetes.
IMMUNDEFICIENCIA • Elsődleges – Az immunrendszer kialakulását érintő öröklődő betegségek
súlyos
• Másodlagos • • • • • •
1. infectio (vírus),sepsis közepes 2. chemotherapia 3. immunosuppressiv therapia-transplantáció! 4. autoimmun betegségek 5. malignus daganatok 6. krónikus gyulladás (vesebetegség, enyhe májbetegség) • 7. alultápláltság • 8. öregedés
Primér immundeficiencia általános jellemzői • Súlyos fokú • Celluláris, humorális immunhiány vagy kombinált • Korai gyermekkorban (6 hó- 2 év) jelentkeznek a tünetek • Gyakori fertőzések – B sejt fejlődési zavar: bakteriális – T sejt fejlődési zavar: vírus, gombás, parazita, intracelluláris kórokozók • Fokozott hajlam: lymphomákra, autoimmun betegségekre
Primer immundeficiencia szindrómák • B sejt – X-hez kötött Agammaglobulinemia: Bruton betegség – Izolált IgA Deficiencia- leggyakoribb, csökkent a nyálkahártya védelem- visszatérő sino-pulmonaris fertőzések és hasmenés
• T sejt – Thymus Hypoplasia: Di George Szindróma
• Kombinált – Wiskott-Aldrich szindróma- X- hez kötött recessziven öröklődő betegség – Súlyos kombinált immundeficiencia (SCID)
Acquired Immunodeficiency Syndrome • Infekció: human immunodefficiency virus (HIV) human retrovirus • A CD4+ T lymphocyták számának progresszívcsökkenésével járó súlyos immundeficiencia következményes – Másodlagos tumorokkal – Opportunista infekciókkal – Neurológiai eltérésekkel
• A fertőzések 95% a fejlődő országokban keletkezik (Ázsia!) • 42 millió fertőzőtt beteg • 5 millió új fertőzés/ év
Fertőzés kialakulása Vérrel, vagy vért tartalamazó testnedvekkel ( sperma)-KÖZELI KONTAKTUS!!!!
• Homoszexuális transmisszió- homosexuális férfiak között • Heteroszexuális transzmisszió- nők fertőződnek a férfi partner által- 34%- Ázsia! • Parenteralis transmisszió- intravénás kábítószer élvezők, vér transzfúzióban részesülők 1% (hemofiliás) • Anya-újszülött transmisszió (1%) • Bőr sérülésen keresztül- egészségügyi dolgozók – a szerokonverzió az esetek 0,3% ban jön létre!!!
Fertőzés CD4 molekula- magas affinitású receptor Vírussal fertőzőtt sejtek: CD4+ T sejtek, makrofágok , dendritikus sejtek.
A betegség lefolyása • Reverz transzkripció- a vírus genom cDNSf-e átíródik • Latens infekció(3-6hét): nyugvó T sejtek, cDNS cytoplasmattikus, sejtosztódás során integráció a genomba • Akut fázis- influenza jellegű tünetek: proviralis DNS átíródik: produktív vírus replikáció T sejt pusztulással • Krónikus fázis (tünetmentes): nyirokcsomókban és a lépben folyamatos vírusreplikáció, CD4+ T sejt pusztulás • AIDS-krízis- CD4+ sejtszám csökkenés >200/ l
Opportunista fertőzések • Viral: Herpes simplex, Varicella zoster, cytomegalovírus • Protozoon: toxoplasma • Gomba: Candidiasis, pneumocystis • Bakteriális: tuberculosis
Herpes labialis Herpes simples virus 1
Oral hairy leukoplakia EBV
Vírusos fertőzések Herpes zoster varicella
Gombás fertőzések Candidiasis: Soor oris
oesophagitis
PAS reakció
Pneumocystis jiroveci pneumoniaCP
Habos exudatum- ezüstözés-cysták
Grocott
PROTOZOON Toxoplasma encephalitis Toxoplasma gondii –a neurológiai tünetek leggyakoribb oka , gyakori halálok Endogen reinfekció okozza Obligat intracellularis protozoon Forrás: macska Tályogképződés
Daganatok • Kaposi sarcoma
• Non-Hodgkin lymphoma
Amyloidosis • Keményítőhöz (amylose) hasonló • Extracellularis lerakódás! • Fehérje misfolding • Biokémiailag különböző (kb 20 féle) fehérje megegyező másodlagos, -lemezes szerkezet • Jellegzetes, diagnosztikus festődés: Kongó vörösnarancssárga Polarizációs mikroszkóp: almazöld kettős törés
7.5-10 nm amyloid fibrillumok
Amyloidosis csoportosítása Szisztémás • Elsődleges-plasma sejt (clonalis) eredetű • Másodlagos-krónikus gyulladás • Osteomyelitis, tbc • Reumatoid artritis Lokalizált Agy-Alzheimer kór Endokrín- pajzsmirígy medulláris rákcalcitonin
Öröklődő Senilis (szív)
Amyloid fehérjék • AA- serum amyloid asszociált (SAA) akut fázis fehérje, máj termeli • AL- Ig könnyű lánc • Transtiretin- transport fehérje (thiroxin, retinol) • A - Alczheimer plakkok
Amyloidosis Gyakori szervi érintettség: Vese, lép, szív, máj, GI traktus Makroszkópos kép: nagy világos szervek Bonctermi kimutatás: Lugol oldat (jód+kénsav)- mahagóni barna
Vese amyloidosis: nagy fehér vese Lerakódás: kéreg állomány, kiserek fala (glomerulus)
Vese amyloidosis szövettani kimutatás
Congo vörös
Polarizációs mikroszkóp: almazöld kettőstörés
Amyloidosis- nyelv, gingiva
SZERV TRANSZPLANTÁCIÓ • Allograft –azonos faj (xenograft- idegen fajok között) • Első szervtranszplantáció 1954-ben egypetéjű ikrek között, Magyarországon 1962 • Transzplantált szervek: vese, máj, pancreas, tüdő, szív, csontvelő • Szervek forrása: 98% cadaver- agyhalottak 2% élő donor (vese, máj)
Transzplantáció szövődményei • 1. Graft kilökődés (host versus graft) Sejt és antitest közvetített immunreakció a graft histocompatibilitási antigénjei (HLA antigének) ellen.
• 2. Infekció- immunszupresszív terápia! • 3. Késői szövődmény: posttranszplantációs lymphoma (PTLD)
Graft kilökődés mechanizmusa
Graft kilökődés típusai Hyperakut- percek alatt, humorális reakció meglévő anti-donor antitestek váltják ki. Akut - 0-3 hónap, 1. Cellularis (90%)2. Humorális(10%)Krónikus - hónapok, évek alatt Cellularis- T sejtes reakció/ cytokinek
A GRAFT KILÖKŐDÉS MORFOLÓGIÁJA
Hyperakut rejectio Aut necrotizáló vasculitis, fibrinoid necrosis
Acut cellularis rejectio: T sejtes és macrophag infiltratio
Acut humoralis rejectio vasculitis+ intimasimaizom proliferáció
Krónikus rejectio graft arteriolosclerosis
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
