2015.10.27.
Immunrendszer 2015. 10. 21. Összevont szeminárium
Az immunrendszer osztályozása Anyai antitestek átadása anyatejjel vagy a placentán keresztül.
Természetes immunitás Kórokozó antigének bejutása.
Szerzett immunitás
Mesterséges immunitás
Más szervezetben (állatban vagy emberben) termelődött antitestek bejuttatása.
Antigének bejuttatása védőoltással.
Veleszületett immunitás
1
2015.10.27.
Az immunrendszer sejtjei őssejt őssejt
hízósejt
fehérvérsejtek
hízósejt
Az immunvédekezés mechanizmusai 1. • • • •
Aspecifikus celluláris védekezés (veleszületett) neutrofil granulociták eozinofil granulociták monociták, makrofágok, dendritikus sejtek természetes ölő sejtek
•
Aspecifikus humorális védekezés (veleszületett) komplement rendszer
•
Specifikus celluláris védekezés (adaptív) T-limfociták
2.
3.
4. •
antigén prezentálás
Specifikus humorális védekezés (adaptív) B-limfociták – plazmasejtek (immunglobulinok=antitestek)
2
2015.10.27.
Veleszületett immunrendszer: Fagociták Neutrofil granulocita • A fehérvérsejtek 60-70%-a • Gennykeltő baktériumok ellen harcol • 5-6 óráig a vérben, utána a szövetekbe lépve elpusztítja a gennykeltő baktériumokat (9-13 nap), apoptózis genny Eosinofil granulocita • A fehérvérsejtek 1-5%-a • Gyenge fagocita aktivitás • Vérben, GI rdsz. és légutak nyálkahártyájában simaizom kontrakció • Granulumaik fehérjéket, proteolitikus enzimeket és ribonukleázokat tartalmaznak • Aktiválják a hízósejteket gyulladás • Citokin szintézis [Citokinek: aktivált FVS-ből kibocsájtott fehérjék, melyek a többi FVS működését befolyásolják (interferonok =IFN, interleukinok =IL,tumor nekrózis faktor =TNF)]
•
Féregfertőzéskor aktiválódnak
Bazofil granulocita és hízósejt • A fehérvérsejtek 0-1%-a • Proteázok és hisztamin a granulumokban arteriola dilatáció és plazma extravazáció • Citokin és prosztaglandin szintézis hisztaminnal együtt fokozzák a gyulladásos választ Monocita • A fehérvérsejtek 2-6%-a • Nagyon hatékony fagocita aktivitás • Élettartam: a vérben 10-20 óra, szövetekben néhány hónap (makrofágok) • Citokin termelés
3
2015.10.27.
Granulocyták – monocyták antigén pusztító működése
1. Reaktív oxigén intermedierek képződése a sejtplazmában Enzimek: • Fagoszóma-oxidáz • Szuperoxid-dizmutáz • Myeloperoxidáz O2.- = szuperoxid anion/ szabad gyök H2O2 = hidrogén-peroxid OCl- = hipoklorit anion
2. Degranuláció Proteolitikus enzimek: • Lizozim • Hidrolázok
Veleszületett immunrendszer: dendritikus sejt • • • • • •
A fehérvérsejtek 0.2%-a A leghatékonyabb antigén prezentáló sejt Monocitákból differenciálódik A belépési kapuk közül a GI rdsz. és a légutak nyálkahártyájában a leggyakoribb Citokin elválasztás (interleukinok) T helper és T killer sejteket aktivál
4
2015.10.27.
Veleszületett immunrendszer: NK sejt • A citotoxikus T sejtekkel közös eredet • Elsősorban vírussal fertőzött vagy tumoros sejtek ellen harcol • Gyorsabb a T sejteknél • „kezet ráz” a sejtekkel • Ha a sejten nincs felismerhető MHC I, az NK sejt elpusztítja • A célsejt lízisét, apoptózisát idézi elő • Granulumai perforint és granzim enzimet tartalmaznak • Őrszemek a vérben, nyirok rdszben és egyéb szövetekben • Citokin és kemokin termelés
Saját vagy idegen? HLA – humán leukocita antigén • Gének egy csoportja a 6. kromoszómán • Sejtfelszíni antigén prezentáló molekulákat kódolnak • Az MHC (major histocompatibility complex) gének humán verziója • MHC gének termékei az MHC glikoproteinek (minden sejten van valamilyen fajtájuk) Az MHC glikoproteinek csoportja: MHC I - a sejtben szintetizálódó - saját, illetve intracelluláris kórokozó (vírus) antigéneket prezentál - minden maggal rendelkező sejt és thrombocyta felszínén - Tkiller (CD8+) sejtek ismerik fel (az antigénből származó peptideket bármely sejt felszínén képesek felismerni.) MHC II -antigén prezentáló sejtek felszínén: B-limfocitákon, makrofágokon, dendritikus sejteken, neutrofileken és epitél sejteken - sejten kívüli térből felvett antigént prezentál • Hasznos: vírusfertőzés, tumorsejt -Thelper sejtek ismerik fel (CD4+)
• Káros: szerv transzplantáció, csontvelő
transzplantáció
„host versus graft” reakció
5
2015.10.27.
Veleszületett immunrendszer: komplement rendszer • Idegen antigének szervezetbe kerülése a különböző sejtek aktiválásán kívül egy fehérjékből álló enzimrendszert is aktiválnak, melyek a veleszületett aspecifikus immunválasz részét képezik. • Kb. 30 fehérje alkotja (proteolitikus proenzimek), szintézis: máj • Komplement aktiváció: fagocitózis (opszonizáció), gyulladás és bakteriolízis veleszületett immunitást segíti • Segíti a szerzett immunitást (meghosszabítja az antigén – antitest reakciót) Komplement aktiválás mechanizmusai:
Veleszületett immunrendszer: komplement rendszer
• A C3 enzim proteolízise során C3a és C3b fragmentum keletkezik • A kisebb C3a fragmentum szignál molekula (anafilatoxin) hízósejtek és granulociták aktiválása • A nagyobb C3b fragmentum kötve marad a patogén felületéhez (opszonizáció) • A C5b nem proteolitikus enzim, hanem a membrán támadó komplex egyik alkotórésze
Opszonizáció: C3b-vel jelöli a kórokozót, ezzel segíti a fagocitózist
C3a anafilatoxin Gyulladás: Nő az érfal permeabilitása, és kemotaxissal még több fagocitózisra képes sejtet odavonz.
Citolízis: C5-C9 komplex lyukat fúr a membránba és kifolyik a citoplazma
6
2015.10.27.
Szerezett immunitás • Effektorai a T limfociták (70%), B limfociták (30%) és az antitestek (plazma sejtek) • Az effektorok specifikus antigéneket ismernek fel • A limfociták memóriasejteket képeznek (évek, évtizedek) • Élettartam: az aktív állapot hónapokig tart, őrjárat 10-50 évig • Termelődés helye: vörös csontvelő • Differenciálódásuk a primer nyirokszervekben fejeződik be: vörös csontvelő (B sejtek) és csecsemőmirigy (T sejtek) • A naiv sejtek éretlenek, éretté az antigénnel való találkozás után válnak (szekunder nyirokszervekben – nyirokcsomók, lép és MALT)
Szerzett immunitás, celluláris immunválasz: Tkiller sejtek
antigen prezentáló sejt MHC feh. a Thelper sejt felszínén killer T sejt osztódás
fertőzőtt sejt
citotoxikus sejt
Tkiller (CD8): az MHC I által bemutatott antigéneket ismerik fel és elpusztítják a prezentáló sejtet vírus fertőzött sejtet tumor sejtet transzplantált sejtet • MHC I – valamennyi sejten • intracelluláris kórokozók • proteolízis a citoplazmában ubikvitinálódás • felvétel a proteasomába • antigén ER-ben találkozik az MHC I-el
7
2015.10.27.
Szerzett immunitás, celluláris immunválasz: immunológiai szinapszis
Szerzett immunitás: Thelper sejtek Serkentik a humorális és celluláris immunválaszt • A makrofágok által bekebelezett és MHC II-n bemutatott antigént ismerik fel • CD4 marker a membránban (MHC II ide kötődik) • T sejt receptor a membránban (antigén ide kötődik) • Citokin termelés • a HIV (=human immundeficiency virus) vírus ezeket támadja meg, (AIDS=acquired immundeficiency syndrome/szerzett immunhiányos betegség) 1. típus - gyulladási folyamatokat indít be - Aktiválja a Tkiller sejteket - baktérium fertőzés esetén aktiválódik - a makrofágok fagocitáló képességét fokozzák (IL-2, IFN-g) 2. típus -parazita fertőzés esetén aktiválódik -eosinofil gr. aktiválnak -humorális immunválaszt serkentik: Blimfocita aktiváció, immunglobulinok (IL-4, IL-5, IL-10) •
8
2015.10.27.
Szerzett immunitás, humorális immunválasz: Thelper és B sejtek összjátéka antigen prezentáló sejt
B-memória sejt
• MHC II – professzionális antigén bemutató sejteken • Az antigének feldolgozása végig intracelluláris organellumokba zárva történik (fagoszóma + lizoszóma fagolizoszóma)
plazmasejt és B-memória sejt osztódás/burjánzás
ellenagyagok
plazmasejt memória sejt
Szerzett immunitás, humorális immunválasz: immunológiai szinapszis
9
2015.10.27.
Szerzett immunitás: B sejtek és Thelper sejtek összjátéka
B-limfociták klonális szelekciója és differenciálódása antigén kontaktus B-limfocita Blimfocita
Blimfocita
klonális szelekció
klón szaporodása
ellenanyag termelés ellenanyag termelő sejtek /plazmasejtek
memória sejtek
A B-limfociták antigént felismerő receptora eltérő természetű antigének felismerésére képes, az antigénnel való kölcsönhatás a sejtben aktivációt és differenciációt vált ki. Az antigén-specifikus inger hatására a B-sejtek osztódnak, majd plazmasejtekké alakulnak, és nagy mennyiségben oldott formában szecernálják a felismerő receptorral azonos szerkezetű és specificitású fehérjéket, az ellenanyagokat.
10
2015.10.27.
Antitestek/Immunglobulinok szerkezete
Antitestek/immunglobulinok csoportosítása típus nehézlánc
szerkezet
jellemző
IgA
Dimer
Nyálkahártyán, szekrétumokban (pl.
α
anyatej, bélnedv, könny, nyál…)
IgD
δ
Monomer
?B limfociták felszínén segíti az antigénfelismerést
IgE
ε
Monomer
IgG
γ
Monomer
IgM
µ
pentamer
Basofil granulocytákhoz és hízósejtekhez kapcsolódik Fagocitáló sejtekhez kapcsolódik, átjut a placentán és az anyatejbe Nem jut át a placentán Ez képződik először az immunválasz során.
Az antigén - antitest komplex kialakulása nem semmisíti meg az antigént, hanem beindítja az aspecifikus eliminációs mechanizmusokat (pl. komplement rdsz., fagociták).
11
2015.10.27.
Humorális Immunválasz Antitestek kötődése több úton eliminálhatja az antigént
blokkolja a vírus vagy bakt. kötőhelyeit
kül. antigéneket agglutinál
kicsapja az oldott antigéneket
komplement rsz. aktiválása
oldott antigén idegen sejt
fagocitózis
sejtlízis
makrofág
Immunválasz lépései I. Felismerés- fagocitózis
1. makrofág perceken belül •lizoszómális bontás, •antigén prezentálás •regenerálja enzimjeit 2. neutrofil granulocita – diapedezissel az érpályából órákon belül •lizoszómális bontás •elpusztul •genny alkotó 3. monocita 8 órán belül Csontvelői raktár mobilizálása órákon belül Új sejtek termelése: napokon belül
12
2015.10.27.
Immunválasz lépései II. Mozgósítás Elimináció
Immunválasz lépései III. Elimináció Lecsengés
13
2015.10.27.
Akut fázis reakció •
•
Patológiás állapotokban alakul ki (pl. trauma, égés, gyulladás, fertőzés, infarktus, daganatos bet.) Védekező mech. sokasága - Akut fázis fehérjék term. a májban pl.: C-reaktív protein (opszonizáció, komplement rendszer aktiváció)
Akut fázis fehérjék (nő a szintjük)
Hatásmech.
Protein C
opszonizáció
Komplement feh. (C2, C3, C4)
opszonizáció, citolízis
Szérum amyloid A
immunsejtek kemotaxisa, EC mátrix bontó enzimek akt.
Fibrinogén, protrombin, von Willebrand faktor
Véralvadás (csapdába ejti a patogént)
Ferritin
Vaskötés (patogén elől)
mannóz-kötő lektin
Komplement rsz. aktivátora
α2-makroglobulin
Véralvadásgátlás (trombin gátló) Fibrinolízis gátlás (plazmin gátló)
Cöruloplazmin
Redukálja a vasat, hogy a ferritin meg tudja kötni
haptoglobin
Hb köt (vasforrás lenne a mikróbának)
α1-antitripszin, α1antikimotripszin
gyulladáscsökkentő
orosomucoid
Szteroid szállító
A gyulladás: a szervezet helyi szövetkárosodásra adott válaszreakciója.
Akut gyulladás
seb
bőr
1. A sérült sejtekből gyulladásos mediátorok szabadulnak fel, melyek aktiválják a hízósejteket és fokozzák a terület vérátáramlását
fagocita
hisztamin
baktériumok
3. A fagociták bekebelezik a bacikat, elpusztul fvs-ket, és a sejttörmeléket. 4. A vérlemezkék elzárják a kapilláris falát.
2. Hisztamin hatására nő az érfalak permeabilitása, így fagociták és véralvadási faktorok jutnak el az érintett területre.
vérlemezkék
Bármiféle sérülés hatására kialakult szöveti reakció • helyi reakciók – szövetkárosodás (gyulladásos mediátorok felszab., vazoaktív anyagok, szöveti tromboplasztin beindítja a véralvadást…)
– érreakciók – helyreállítás
•
szisztémás reakciók – –
lázkeltő anyagok (pirogének) megemelhetik a testhőmérsékletet láz alatt megnő a fvs érése és differenciálódása
14
2015.10.27.
Kulcstényezők: bazofil granulociták és szöveti hízósejtek – granulumok (heparin, hisztamin, proteázok) – IgE kötés, majd antigén kötés – eredmény: degranuláció: leukotriének, citokinek, prosztaglandinok, komplement aktiválódás, kemotaktikus anyagok
– ANAFILAXIÁS REAKCIÓ • szisztémás vazodilatáció vérnyomás esés, • légutak nyálkahártyájának ödémája bronchokonstrikció • gégeödéma
makrofág
Szöveti reakció a hisztamin miatt • • •
vazodilatáció - növekvő vérátáramlás lokálisan simaizom kontrakció – bronchusokban, gyomor-bélrsz-ben görcsök permeabilitás fokozódás ödéma
citokinek
T-sejt
B-sejt
Arachidonsav-rendszer arachidonsav
gyulladáscsökkentők pl. Aspirin, Algopyrin, Paracetamol
-
ciklooxigenáz (COX)
PG-szintáz prosztaglandinok
lipooxigenáz fehérvérsejtekben!
tromboxán-szintáz
•PGE2: gyomor nyh. védelme a HCl-tól, hipothalamuszban átállítja a testhőmérsékletet, így okoz lázat PGE2
•PGD2: gyull. mediátor (allergiás reakciókban a hízósejtek felszínéhez kötődve hisztamint szabadítanak fel belőlük)
tromboxánok TXA2:
•trombocitákból felszab. aktiválja a többi trombocitát •érfalból szárm.: vazokonstrikciót okoz
leukotriének LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, gyulladásos reakciókban szerepelnek bronchokonstrikciót, érfal permeabilitás fokozó hatásúak pl. LTB4: kemotaktikus hatású a granulocitákra
•PGF2: méhizomzat kontrakcióját fokozza •PGI2 (prosztaciklin): •endotel sejtekből felszab.: vazodilatátor, •trombocitákból felszab.: aggregáció gátló
15
2015.10.27.
Gyulladás tünetei: • rubor (pír): lokális értágulat és a felszab. anyagok permeabilitást fokozó hatása miatt • calor (melegség): helyi vérbőség miatt • tumor (duzzanat): ödéma és az infiltráló sejtek tömege miatt • dolor (fájdalom): toxinok ill. fájdalom idegvégződéseket ingerlő kémiai anyagok miatt • functio laesa = működéscsökkenés Valódi gyulladás: kórokozó miatt Steril gyulladás: szervezetben létrejövő szövetpusztulás során felszab. kémiai anyagok okozzák (pl. szívinfarktus, pancreatitis) Specifikus gyulladás: ismert kórokozó, jól definiálható elváltozást okoz (pl. tbc, lues) Aspecifikus gyulladás: a tünetek nem jellemzőek a kiváltó okra (pl. égésfagyás) Akut/krónikus gyulladás
Autoimmun betegség: a szervezet saját sejtjei ellen termel antitestet Következményei lehetnek: • sejtpusztulás – pl. Addison-kórban a mellékvesekéreg sejtjei
• megváltozott élettani receptorműködés pl. – myasthenia gravis-ban a nAch receptorokat pusztítják izomgyengeség – anaemia perniciosa-ban a gyomor fedősejtjei ellen (intrinsic faktor) B12 vitamin felszívódása gátlódik – fiatalkori diabetes (I.típusú): az inzulin termelő hasnyálmirigy sejtek ellen – sclerosis multiplex: mielin hüvely degeneráció
16
