TUMOR IMMUNOLÓGIA
A tumorok megszökése az immunrendszer elől ELTÁVOLÍTÁS
EGYENSÚLY
MENEKÜLÉS
NK makrofág T-sejtek
METASTASIS NK makrofág T sejtek
Genetikai instabilitás Immun szelekció
CD8+
VÉDELEM
Treg cells
ESCAPING TUMOR SUBCLONES
TUMOR
CD4+
Dunn et al. 2004. Immunity 21, 137-148.
A tumorok immunszupresszív működése
J. Kawakami et al: Front. Oncol., 28 May 2013
A tumorok jellemzői/ új jellemzői:
Hanahan and Weinberg Cell, 2011
1. Monoklonális ellenanyagok
2. Az immunrendszer aktiválása 3. Az immunszupresszió gátlása
Immunológia /Tumor terápia I. Monoklonális ellenanyagok Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)
HER2 (ERBB2/neu)
Alemtuzumab (Campath) CD52
Bevacizumab (Avastin)
Brentuximab vedotin (Adcetris)
•
Breast cancer (HER2+)
B-cell chronic lymphocytic leukemia
Cervical cancer
Colorectal cancer
Fallopian tube cancer
Glioblastoma
Non-small cell lung cancer
Ovarian cancer
Peritoneal cancer
Renal cell carcinoma
•
Hodgkin lymphoma
•
Anaplastic large cell lymphoma Colorectal cancer (KRAS wild type)
VEGF ligand
CD30
Cetuximab (Erbitux)
EGFR (HER1/ERBB1)
Denosumab (Xgeva)
RANKL
Squamous cell cancer of the head and neck
Giant cell tumor of the bone
Ibritumomab tiuxetan (Zevalin)
CD20
Ipilimumab (Yervoy)
CTLA-4
•Melanoma
Nivolumab (Opdivo)
PD-1
Melanoma
Obinutuzumab (Gazyva)
CD20
•Chronic lymphocytic leukemia
Ofatumumab (Arzerra, HuMax-CD20)
CD20
Chronic
Panitumumab (Vectibix)
EGFR (HER1/ERBB1)
Non-Hodgkin's
Colorectal
lymphoma
lymphocytic leukemia cancer (KRAS wild type) •Melanoma
Pembrolizumab (Keytruda)
PD-1
Pertuzumab (Perjeta)
HER2 (ERBB2/neu)
•Breast cancer (HER2+) Gastric
Ramucirumab (Cyramza)
VEGFR2
cancer or Gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma Non-small
cell lung cancer
•Non-Hodgkin’s lymphoma
Rituximab (Rituxan, Mabthera)
•Chronic lymphocytic leukemia
CD20
•Rheumatoid arthritis
•Granulomatosis with polyangiitis
Tositumomab (Bexxar)
CD20
•Non-Hodgkin's lymphoma •Breast cancer (HER2+)
Trastuzumab (Herceptin) Dinutuximab (Unituxin)
Blinatumomab
HER2 (ERBB2/neu)
GD2
CD19
•Gastric cancer (HER2+)
pediatrics with high-risk neuroblastoma
acute lymphoblastic leukemia
ClinicalTrials.gov: Monoklonális ellenanyag/cancer, 2668
eredmény
Intracelluláris kórokozók Extracelluláris kórokozók Fertőzött sejtek elpusztítása
Kórokozó elpusztítása
NK sejtek NK sejtek T sejtek Citotoxikus T sejtek IFNCitotoxikus I.
Fagocita sejtek Komplement rendszer Nk sejtek
Neutralizáció
Citotoxikus T –sejtek aktivációja
A T-sejt aktiváció lépései Naiv T-sejt antigén felismerése a nyirokcsomókban
APC I.
T-sejt osztódás Differenciáció A differenciált effektor T-sejtek a keringésbe kerülnek Effektor T-sejtek felismerik az antigént A periférián
APC II.
A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli DC-k Antigén felvétele
DC-k Aktiválódása, érése
DC vándorlása Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek
A természetes immunrendszer
• felismerő mechanizmusai: • patogén mintázat felismerése • veszély jelek, DAMP-ok felismerése (Damage associated molecular pattern)
• opszonizáció
Hogyan ismerik fel a T-sejtek a tumoros sejteket?
1. DC felismerés
2. Naiv T-sejt felismerés
3. Effektor T-sejt felismerés
A DC-ek az elpusztult tumor sejteket fagocitálják, feldolgozzák és prezentálják a naív T–sejtek számára
A T-sejt aktiváció lépései 1. A DC-ek antigén felvétele és aktivációja 2. A naív T-sejtek aktivációja a nyirokcsomóban a DC-ek által 3. Az effektor T sejtek a tumor környezetébe vándorolnak 4. Az effektor T-sejtek tumor felismerése, 5. Az effektor T-sejtek tumor pusztítása
Immunológia /Tumor terápia II. DC sejtterápia
Constantino J et al, Transl Res. 2015 Aug 3
Immunológia /Tumor terápia II. DC sejtterápia 303 klinikai vizsgálat különféle tumor típusok ellen
Constantino J et al, Transl Res. 2015 Aug 3
Immunológia /Tumor terápia II. DC sejtterápia
A DC-ek aktiválása, tumor antigénnel való feltöltése
Constantino J et al, Transl Res. 2015 Aug 3
Immunológia /Tumor terápia II. DC sejtterápia 119 klinikai vizsgálat kombinált terápiaként
Constantino J et al, Transl Res. 2015 Aug 3
Immunológia /Tumor terápia II. DC sejtterápia, Sipulaucel-T
As of 2014, 289 clinical studies of DC-based cancer vaccines are registered and under investigation (2014, http://www.clinicaltrials.gov). Among the 289 cases, 2 are in phase IV, 6 in phase III, 3 in phase II & III, 74 in phase II, 76 in phase I & II, 109 in phase I, and 3 in phase 0
Immunológia /Tumor terápia II. DC sejtterápia,
a jövő
Constantino J et al, Transl Res. 2015 Aug 3
A T-sejt aktiváció lépései
1. A DC-ek antigén felvétele és aktivációja 2. A naív T-sejtek aktivációja a nyirokcsomóban a DC-ek
által a. tumor antigének felismerése b. DC-T sejt kapcsolat
3. Az effektor T sejtek a tumor környezetébe vándorolnak 4. Az effektor T-sejtek tumor felismerése 5. Az effektor T-sejtek tumor pusztítása
Immunológia /Tumor terápia III. Vakcináció, a jövő
Személyre szabott terápia: Tumor antigének egyediek MHC-peptid komplexek egyediek Tumor antigén meghatározás, genomika prediktálás 1 megjelenés/immunogenitás prediktálás 2 MHC allotípushoz igazítás
Schumacher T.N. and Schreiber R.D. Science 2015, 348
Immunológia /Tumor terápia IV. T-sejt sejtterápia Adoptív transzfer
Egyénre szabott terápia MHC allotípus függő Intracelluláris antigének ellen is használható
Steven A et al: Nature Reviews Cancer 8, April 2008
Immunológia /Tumor terápia IV. T-sejt sejtterápia, CAR T sejtek, a jövő T-sejteken expresszáltatott kiméra receptorok melyek, 1. az ellenanyag molekulák felismerő doménjeit 2. a T-sejtek jelátvivő láncait hordozzák
Előnye: Nincs MHC korlátozás Hátránya: csak sejtfelszíni antigének
A immunterápiák jellemzői: Előnye: hosszú távú, szisztémás hatás, kombinált terápiaként alkalmazható Hátránya: egyedi/kis populáción érvényesül
A T-sejt aktiváció lépései
1. A DC-ek antigén felvétele és aktivációja 2. A naív T-sejtek aktivációja a nyirokcsomóban a DC-ek által a. tumor antigének felismerése b. DC-T sejt kapcsolat
3. Az effektor T sejtek a tumor környezetébe vándorolnak 4. Az effektor T-sejtek tumor felismerése 5. Az effektor T-sejtek tumor pusztítása
A naiv T-sejtek aktivációja kostimulációt igényel a TCR anitgén kapcsolaton kívül Az érett dendritikus sejtek a leghatékonyabb APC-ek. Antigén felismerés
T-sejt válasz
APC Kostimulátor nélkül Az antigénprezentáló sejtek aktivációja a természetes immunrendszer által APC Kostimulátor molekulákkal Citokin termeléssel
Nincs válasz, anergia, szupresszió
T-sejt túlélés, proliferáció, differenciáció
A CTLA-4 gátolja a CD28 kostimulátor működését.
Immunológia /Tumor terápia V. Naiv T-sejt aktiváció Immune checkpoint 1. A T-sejtek gátló receptora a CTLA-4 megakadályozza, hogy a testi sejtek aktiválják a naív T-sejteket
Regulátor T-sejtek
A regulátor T-sejtek az anitgénprezentáló sejt és a Tsejtek aktivációját is gátolják
A immunterápiák jellemzői:
Előnye: hosszú távú, szisztémás hatás kombinált terápiaként alkalmazható Hátránya: egyedi/kis populáción érvényesül
„Immune therapy for cancer has come a long way and has just entered a golden age...” M. T. Chow and A.D.Luster AACR 2015 october
A T-sejt aktiváció lépései 1. A DC-ek antigén felvétele és aktivációja 2. A naív T-sejtek aktivációja a nyirokcsomóban a DC-ek által 3. Az effektor T sejtek a tumor környezetébe vándorolnak 4. Az effektor T-sejtek tumor felismerése 5. Az effektor T-sejtek tumor pusztítása
Immunológia /Tumor terápia VI. Kemokinek, kemokin receptorok
Immun „elterelő” hatás és metasztázis indukció
A T-sejt aktiváció lépései 1. A DC-ek antigén felvétele és aktivációja 2. A naív T-sejtek aktivációja a nyirokcsomóban a DC-ek által 3. Az effektor T sejtek a tumor környezetébe vándorolnak 4. Az effektor T-sejtek tumor felismerése 5. Az effektor T-sejtek tumor pusztítása
Immunológia /Tumor terápia VII. Naiv T-sejt aktiváció Immune checkpoint 2.
Pembrolizumab (melanoma) Nivolumab (melanoma, NSCLC)
Az immunrendszer sokkal több tumorantigént ismer fel mint gondoltuk, a tumorok sokkal hatékonyabban blokkolják az immunválaszt mint gondoltuk
A T-sejt aktiváció lépései 1. A DC-ek antigén felvétele és aktivációja 2. A naív T-sejtek aktivációja a nyirokcsomóban a DC-ek által 3. Az effektor T sejtek a tumor környezetébe vándorolnak 4. Az effektor T-sejtek tumor felismerése 5. Az effektor T-sejtek tumor pusztítása
Immunológia /Tumorterápia Ez itt a reklám helye Tumorok alapvető tulajdonsága az apoptózis rezisztencia
Nem apoptotikus útvonalak jelenléte az immunrendszerben
Az immunrendszer citotoxikus funkciói képesek ezen sejteket elpusztítani
Aktivált limfociták, Fertőzött sejtek időlegesen, részlegesen apoptózis rezisztensek
Összefoglalás I. Immunológia /Tumorterápia: I. (Monoklonális ellenanyagok)
II. DC sejtterápia III. Vakcináció IV. T-sejt, sejtterápia (adoptív transzfer) •
CAR T sejtek
V. Naiv T-sejt aktiváció Immune checkpoint 1. (CTLA4)
VI. Kemokinek, kemokin receptorok VII. Effektor T-sejt aktiváció Immune checkpoint 2. (PD-1)
Immuno Score
CT– core of tumour IM—invasive margin CD45RO-memory T cell marker
Összefoglalás • Az immunrendszer hatékony a tumorok ellen • Az immunrendszer sokkal hatékonyabb a tumorok ellen, mint gondoltuk • Immunszupresszíó megszüntetése • A klasszikus terápiák erősítik az immunrendszer aktivitását • Kombinált terápiaként alkalmazható • Hosszú távú, szisztémás hatásokat biztosíthat
Ursus Wehrli
Köszönöm a figyelmet!
