A hőháztartás zavarai. Dr. Szakács Júlia egyetemi tanársegéd

A hőháztartás zavarai

Dr. Szakács Júlia egyetemi tanársegéd

Az egészséges ember homeotherm (homoiotherm) ● A környezeti tényezők, a fizikai aktivitás és egyéb befolyásoló tényezők változása ellenére, a testhőmérséklet szűk határok között ingadozik. ● A hőmérséklet viszonylagos állandóságára azért van szükség, mert enzimjeink és anyagcsere folyamataink csak szűk hőmérsékleti tartományban működnek. ● Maghőmérséklet: A test belsejében levő hőmérséklet – normál átlagérték 36,1-37,0 oC. A hőtermelés és hőleadás egyensúlya esetén a maghőmérséklet szűk tartományon belül ingadozik

2

○ A hőmérséklet mérése: ■ Orálisan (0,3-0,5 oC-kal magasabb, mint a köpenyhőmérséklet) ■ Rektálisan (0,5 –1 oC-kal magasabb, mint a köpenyhőmérséklet) ■ Axilláris mérés: kb 30 perc (!) elteltével ad megbízható értéket ■ Fülhőmérő: pontatlan, gyakori hitelesítés szükséges

● Köpenyhőmérséklet: a test felszínének hőmérséklete – a befolyásoló tényezők hatására, értéke szélesebb tartományon belül változik, mint a maghőmérséklet

3

Testhőmérsékletet befolyásoló tényezők ● Napi ingadozás (diurnális ritmus) ± 0.5 oC ingadozás ○ Minimum: hajnali 3 órakor ○ Maximum: 17-22 óra között

● ● ● ●

Évszaki ingadozás Fizikai aktivitás Pszichés tényezők Anyagcsere változások, táplálkozás

4

● Hormonális változások: ○ Menstruációs ciklus II. felében a testhőmérséklet 0,5 oC-kal magasabb ○ Terhesség ○ Menopauza: hormonháztartás változás (csökkent ösztrogén, fokozott LHRH, FSH, és LH), és a központi szabályozás átmeneti zavara miatt, a set point alacsonyabb értékre áll be, a beteg magasnak érzékeli a normális testhőt (hőhullámok) és aktiválódik a hőleadás, a maghőmérséklet mérsékelten csökken. ○ Pajzsmirigy hormonok hatása

5

● Életkor: ○ Újszülött, csecsemő könnyen lehűlhet: nagy a testfelület / testtérfogat arány ○ Idősek: szívelégtelenség, diuretikumok hatására→ csökken a perctérfogat, hőszabályozási zavar alakulhat ki

6

A test hőmérsékletének szabályozása ● Hőszabályozó központ: elülső (area preoptica) és hátsó hypothalamus ○ Magatartási hőszabályozás: meleg ital/ruházat, árnyékkeresés, helyiségek fűtése a leghatékonyabb, különösen extrém környezeti hőmérsékleten ○ Autonóm idegrendszeri szabályozás: a hypothalamus a bőr, a gerincvelő, a hasi és mellkasi szervek, az agy egyéb régióinak termo-receptoraiból is kap kiegészítő információt, 20%-20% arányban

7

● Hideg környezetben: a bőr hideg receptorai (”A delta” rostok) → bőr erekben vazokonstrikció, fokozott akaratlagos izommozgás és izomremegés – vacogás, didergés), anyagcsere fokozódás ⇒ nő a termogenezis és csökken a termolízis

○ Kémiai termogenesis: didergés mentes hőtermelés β3 adrenerg receptorok révén, a barna zsírszövetben (váll, hát) – újszülött és csecsemőkorban

8

● Meleg környezetben: (magas környezeti hőmérséklet vagy fizikai munka) centrális és perifériás meleg receptorokkal (C rostok) → fokozódik a belső hőáramlás (mag → bőr), vazodilatáció csökken az artériák és kísérővénák közötti ellenáramlásos hő kicserélődés → kapillárisok vérátáramlása nő és fokozódik a verejtékezés ⇒ hőleadás a fokozott termolízis és csökkent termogenezis segítségével

9

● Hő termelés (thermogenesis): az energiaforgalom függvénye

○ Az anyagcsere folyamatok fokozódása: emésztés/máj ○ Endokrin hatások: katekolaminok, glükokortikoidok, ACTH, pajzsmirigy hormonok ○ Nyugalomban a hőtermelés 56%-t a belső szervek adják, 18% a bőrből és izomzatból, 16% az agyból, 1% egyéb forrásokból származik ○ Munkavégzéskor az izomzat hozzájárulása az összhőtermelés 90%-t is elérheti

● Hő felvétel: ha a környezet hőmérséklete meghaladja a bőr hőmérsékletét

○ Radiációval (sugárzással) – napból vagy infravörös hősugárzóból ○ Kondukcióval (vezetéssel) és ○ Konvekcióval (áramlással) 10

● Hőleadás (hő vesztés, termolízis): ○ 1. Radiáció/sugárzás: környezetéhez képest meleg test, hőt ad le a környező tárgyakra/ emberekre ■ Annál erősebb a hősugárzás, minél melegebb a test ■ A hőleadás nagy részét (65%) képezi, ha a környező levegő hőmérséklete alacsonyabb mint a testhőmérséklet

○ 2. Kondukció/vezetés: bőrről a környező levegőbe, amelyik hidegebb – hőgrádiens szükséges ■ A kondukciót jelentősen fokozza, ha a felmelegedő levegőréteg a bőr felületéről eláramlik – pl. Légmozgás hatására vagy vizes közegben ■ A hőleadás 2%-ért felelős 11

○ 3. Konvekció/áramlás: A testünket körülvevő folyadék vagy levegő fölmelegszik, hidegebb folyadék vagy levegő kerül helyébe Függ: a bőr keringésétől ○ 4. Evaporáció/folyadék leadással történő hő vesztés: erős fizikai munka vagy magas környezeti hőmérséklet (> 36 oC) esetén a hőleadás csak evaporációval lehetséges □ Befolyásoló tényezői: bőr ereinek tágassága, levegő hőmérséklete, páratartalma, légmozgás Az evaporáció magas páratartalom esetén csökken vagy meg is szűnhet

■ Perspiratio inszenzibilis /párolgás/: bőrön keresztül és légzéssel kb.1 liter/nap ■ Perspiratio szenzibilis /verejtékezés/: kb. 10 liter naponta 12

● Indifferens hőmérséklet = komforthőmérséklet: az az optimális hőmérséklet, ahol a legkisebb a hőleadás (verejtékezés) és hőfelvétel, hőtermelés (izomaktivitás) mértéke. ○ Befolyásolja a ruházat, testmozgás, szél, levegő páratartalma

● Alkalmazkodás/akklimatizáció: magas hőmérséklethez való alkalmazkodás 4-7 nap alatt ○ Fokozódik a verejtékezés, a szomjúság és a vízfelvétel, ADH-, aldoszteron szekréció nő, csökken a vese vérátáramlása, nő a légzési- és a szívfrekvencia

13

Endogén, a set point átállítódása miatt fellépő, hőszabályozási zavar ● Láz/Pyrexia: endogén pirogének hatására kialakuló hőszabályozási zavar; ha a szájüregben mért testhőmérséklet reggel >37,2 oC, délután > 37,7 oC, vagy: a napi élettani ingadozás mértékét (ld. befolyásoló tényezők) meghaladó testhőmérséklet változás ○ Közepes láz: 37,5-39 oC-ig ○ Magas láz: 39,1- 40 oC-ig ○ Hyperpyrexia: 40 oC felett

14

● Hőemelkedés/Szubfebrilitás: a testhőmérséklet enyhén emelkedett, de nem haladja meg a 37,5 oC-t ○ Okai: ■ Habitualis hyperthermia – pszichés, fiatal nőknél ■ Fokozott pajzsmirigyműködés ■ Reumás láz, pyogének okozta gócfertőzés ■ Specifikus gyulladás (tuberkulózis) ■ Nagyfokú sejtszéteséssel járó állapotok: vérzés, hemolízis, daganatszétesés

● CAVE! idős betegekben még súlyos kórképek sem mindig okoznak magas lázat

15

● Láz okai: ○ Exogén pirogének: aktiválják a monocyta/makrofág rendszer sejtjeit, és azokból endogén pirogéneket szabadítanak fel ■ Baktériumok endo/exotoxinja, vírusok, protozoonok, gombák ■ Rosszindulatú daganatok szétesése ■ Szövet szétesések (traumák, sérülések hatására) ■ Immunológiai betegségek (antigén-antitest komplexek) ■ Steril gyulladások ■ Anyagcsere betegségek ■ Gyógyszerek

○ Endogén pirogének/ cytokinek ■ IL-1, IL-6, IL-8, IFN-α2, IFN-γ, TNF-α, TNF-β 16

Fertőző ágensek Toxinok Gyulladásos mediátorok

LÁZ

Monocyta/makrofág Endotél sejt

Hőtermelés fokozódik

Pirogén cytokinek IL-1, TNF, IL-6, INF-ok

A hőközpont set point-ja ↑

Anterior hypothalamus

PGE2 Antipyretikumok

17

Láz kialakulásának mechanizmusai ● 1. A vérkeringésen keresztül a hypothalamuszba jutó endogén pirogének aktiválják az arachidonsav kaszkádot→ nagy mennyiségű PGE2 szabadul fel a III.-ik agykamra körüli kapilláris hálózatból (organum vasculosum lamina terminalis) → a gliasejteken levő 3. típusú PGE2 receptorok aktiválódnak (EP-3) → cAMP szint nő → set point emelkedik→ láz ● 2. A vagus afferentáción keresztül pirogén szignál továbbítódik (több lépésben) a hypothalamuszba, ahol noradrenalin felszabadulást előidézve, fokozza az AA szintézist ● 3. Mikroorganizmus eredetű molekuláris mintázatokat (pl. Az endotoxint) felismerő toll-like receptorok aktiválódása a hypothalamuszban PGE2 szintézist és lázat vált ki ● 4. KIR trauma, vérzés, vírusfertőzés a neuronokban, gliasejtekben lokálisan cytokin termelést és lázat válthat ki 18

Pirogének a keringésben ↑

19

A láz szakaszai ● 1./ Stadium incrementi/belázasodás ○ Maghőmérséklet emelkedése, az új set point eléréséig a hőtemelés fokozásával és a hőleadás csökkentésével ○ Bőrerek vazokonstrikciója, fokozott izomműködés, hidegrázás, anyagcsere fokozott (2-3x), a bőr sápadt, hűvös, száraz

● 2./ Stadium acmes/plató fázis ○ Az új set pointon a hőtermelés-hőleadás egyensúlya áll be ○ A bőr kipirult, forró, száraz

20

● 3./ Stadium decrementi/leláztalanodás ○ A set point visszatér a normál értékre ○ Csökken a hőtemelés és fokozódik a hőleadás (a beteg izzad, kipirult) → a testhőmérséklet normális lesz ○ Formái: lízissel – lassan vagy krízissel – gyorsan, hirtelen ○ Leláztalanodásban szerepet játszó endogén kriogének (antipiretikumok): ■ Vazopresszin (V1 receptoron hat) ■ CRH, α- MSH (melanocyta stimuláló hormon) ■ IL-1 kötő fehérje, TNF-kötő fehérje

● Exogén antipiretikumok: aszpirin, paracetamol ○ PGE2 szintézisét gátolja 21

Lázgörbe típusok ● 1./ Febris continua continens (folyamatos, vagy hosszantartó láz) ■ A testhőmérséklet tartós emelkedése ■ A testhő ingadozása nem haladja meg az 1oC-t.

○ Előfordulás: kezeletlen thyphus abdominalis

● 2./ Febris continua remittens (remittáló láz) ■ A testhőmérséklet napi ingadozása >1oC, de nem éri el a normál szintet. ■ Előfordulás: pl. pyogén fertőzések, de a legtöbb láz ilyen

22

● 3./ Febris continua intermittens (intermittáló láz) ■ A testhőmérséklet reggel normális, a délután folyamán növekszik ■ A testhő ingadozása nagyobb mint 1oC, és lehet normális is

○ Előfordulás: ■ Pyogén fertőzések (abscessusok) ■ Lymphomák ■ Miliáris TBC ■ Bakteriális endocarditis

○ Szeptikus láz: a testhő széles határértékek között, hirtelen nő vagy csökken

23

● 4./ Periódikus láz ○ Napokig/hetekig tartó lázas és láztalan időszakok váltakoznak ○ Okai: fertőzések, daganatok, krónikus gyulladásos betegségek: □ Rheumatoid arthritis, Crohn betegség

○ Típusai: ■ Malária – minden 3-ik nap láz a paraziták ciklikus fejlődése miatt □ Plasmodium vivax /ovale – váltakozó napos láz

■ Patkány harapási láz – spirochéták, streptococcus ■ Pel-Ebstein láz: □ Hodgkin kórban rohamokban jelentkező, 3-10 napos lázas és láztalan periódusok

24

■ Febris recurrens – visszatérő láz □ Kórokozói a különböző Borrelia fajok (Spirochaeták) □ A fertőzés ruhatetű vagy kullancsok útján terjed emberre □ A magas lázzal járó periódusok 3-7 napig tartanak □ Fejfájás, myalgia is fellép

■ Febris undulans, Máltai láz, unduláló/hullámzó láz – Brucellosis □ Oka a Brucella baktérium törzs különböző alcsoportjai által kiváltott, világszerte elterjedt zoonosis □ Fertőzött állatok nem pasztőrizált tejének, tejtermékeinek, húsának fogyasztása váltja ki □ Intermittáló vagy unduláló lázmenet,ízületi és izomfájdalmak, fogyás,fáradékonyság, közponi idegrendszeri tünetek □ A tünetek hónapokig, évekig fennállhatnak

25

● Familiaris mediterrán láz ○ A névadó térség populációját érinti ○ Örökletes megbetegedés, a MEVF (mediterranean fever) gén mutációi okozzák ○ Következménye a neutrophil kemotaktikus faktorok (c5a, IL-8) és a gyulladásos kaszkád túlzott aktiválódása ○ Ismétlődő rohamokban jelentkező magas láz (38-40°C) polyserositis (peritonitis, pleuritis,pericarditis), arthritis és bőrelváltozások jellemzik ○ Amyloidosis, nephrosis syndroma, veseelégtelenség alakulhat ki ■ a serum amyloid A (SAP) n. akut fázis fehérje lerakódik a vesében

○ Profilaktikus kezelés colchicinnel meggátolja az akut rohamokat és az amyloidosis kialakulását 26

Febris continua continens: folyamatos vagy hosszantartó láz A testhőmérséklet tartós emelkedése; a testhőmérséklet ingadozása nem haladja meg az 1oC-t. 42

Hőmérséklet (oC)

41 40 39 38 37 36 35 34 1

2

3

4

5

6

7 Nap

8

9

10

11

12 27

Febris continua remittens (remittáló láz) A testhőmérséklet napi ingadozása >1oC, de nem éri el a normál értéket 42

Hőmérséklet (oC)

41 40 39 38 37 36 35 34 1

2

3

4

5

6

7 Nap

8

9

10

11

12 28

Febris continua intermittens (Intermittáló láz, szeptikus v hektikus lázmenet) A testhőmérséklet reggel normális, a délután folyamán növekszik. A testhő ingadozása nagyobb mint 1 oC, és lehet normális is. 42

Hőmérséklet (oC)

41 40 39 38 37 36 35 34 1

2

3

4

5

6

7 Nap

8

9

10

11

12 29

Febris recurrens – visszatérő láz Rövid, 3-6 napos lázas periódusok között egy vagy néhány napig normál testhőmérséklet is 42

Hőmérséklet (oC)

41 40 39 38 37 36 35 34 1

2

3

4

5

6

7 Nap

8

9

10

11

12 30

A láz hatásai ● Nő a szívfrekvencia 8-12/min/oC ○ Relatív bradycardia: kisebb mértékű a pulzus szám növekedés, mint ami a hőmérséklet emelkedésnek megfelelő lenne (thyphus abdominalis (enterális láz), Legionarius betegség, Psittacosis) ○ Relatív tachycardia: nagyobb a pulzus szám növekedés, mint ami a hőmérséklet növekedésnek megfelelő lenne (thyreotoxicosis, myocarditis)

● Nő a légzés frekvencia: 2,5/min ● Fokozódik az anyagcsere (glükóz, zsír és fehérje katabolizmus)

31

● Akut fázis válasz, a fokozott cytokin termelés hatásra ○ Akut fázis fehérje szintézis a májban nő (C-reaktív protein, proteáz inhibitorok, cöruloplazmin), izomfájdalom, leukocytosis, anémia ○ Fokozott az alacsony hullámú alvás, fejfájás, fáradtság

● A láz fokozza a gazdaszervezet védekező immunmechanizmusait: ○ T és B sejt proliferációt/ a neutrofil leukocyták, kemotaxisát, oxidatív ölőmechanizmusát

32

A láz káros hatásai ● ● ● ● ● ● ● ●

Magas láz esetén – hőguta Csökkent immunfunkció Gyermekeknél lázgörcs – később epilepszia alakulhat ki Felnőtteknél delírium, hallucináció az agy anyagcsere zavara miatt. Szívbetegekben a perctérfogat növekedése miatt szívelégtelenséget idézhet elő. Fokozott kollapszus hajlam Kóros légzésfunkciójú betegekben légzési elégtelenség jöhet létre Anyagcsere zavar – éhezéshez hasonló állapot. 33

Exogén hőszabályozási zavar – Hyperthermia ● Környezeti tényezők és/vagy a hőszabályozás zavara ● A hypothalamusban a set point nem változik ● Környezeti tényezők: ○ Meleg hatás: ■ ha tartós és a normális reguláló mechanizmusok kimerülnek ■ ha magas a levegő páratartalma ■ ha csökkent a légmozgás ■ ha a környezet rossz hővezető

● A szabályozó mechanizmusok zavara: ○ Nem megfelelő ruházat ○ Érző idegek, receptorok károsodása

34

○ Szabályozó központ zavara: alkohol, altatószer, újszülött, vagy idős kor tudatzavarok, eszméletvesztés ○ Végrehajtó/effektor működések zavara: hő leadás gátolt ○ Só-víz háztartás zavara ○ Verejtékezés zavara: a verejtékmirigyek hiánya v. Gyógyszerhatás (antikolinerg szerek) ○ Fokozott hőtermelés/ anyagcsere: hyperthyreosis, pheochromocytoma, elhízás

● Szívelégtelenség: főként időskorban fokozott hajlam hyperthermiára ○ Vénás pangás miatt csökkent perctérfogat és a hő leadás a periférián 35

○ Dyspnoe: a légző izmok fokozott működése miatt a hőtermelés nő ○ Diuretikus kezelés → csökken a keringő vérmennyiség,a hő leadás gátolt

● Gyógyszer indukált hyperthermia ○ Sympathomimetikumok, antihisztaminok, kokain, amphetamin, ecstasy

● A hyperthermia formái ○ Hőkollapszus (hő-syncope) ○ Hőkimerülés ○ Hőguta 36

Hőkollapszus ● Hőkollapszus: hő terhelés következtében fellépő keringési zavar pl. hosszantartó álláskor, melegben a bőr erekben vazodilatáció, pangás, lassul a vénás visszaáramlás. A fokozott verejtékezés miatt csökken az effektív keringő volumen, az agy vérellátása ortosztatikus kollapszus jön létre ● Idős, diuretikumot szedő betegnél gyakori: a keringés-, a só-víz háztartás zavara, a hőleadás gátolt ● Tünetek: ○ Maghőmérséklet: normális,alacsony, vagy enyhén emelkedett ○ Bőr: sápadt, hűvös – a verejtékezés miatt

37

Hőkimerülés ● Hőkimerülés: hő terheléskor kialakuló só-vízháztartás zavar ○ a maghőmérséklet normális vagy emelkedett

● Vízhiányos hőkimerülés ○ Nagy melegben végzett fizikai munka, nem megfelelő a folyadékpótlás ○ Nagyfokú hypovolémia, a verejtékezés miatt (a verejtékkel elveszített folyadék hypozmotikus), hypernatrémia ○ A verejtékezés csökkenése miatt később hyperthermia, súlyos esetben shock

38

● Sóhiányos hőkimerülés ○ Oka: Extrém mértékű verejtékezés sómentes folyadékkal történő pótlása → jelentős mennyiségű sóvesztés is van ■ Sómentes folyadék bevitelekor: a plazmában hyponatrémia → folyadék áramlik az EC térből a sejtekbe → agyödéma → koponyaűri nyomásfokozódás + bradycardia, tudatzavar, centrális hányás, hypokalémia ■ Hőgörcs: a nátriumhiány miatt a harántcsíkolt izmok (lábikra, hasizom) görcse alakulhat ki

39

Hőguta ● Lényege: 40 oC-nál magasabb testhőmérséklet, a verejtékezés hiánya. Gyakorisága nő a globális felmelegedéssel ● Hőguta típusai: ○ Klasszikus hőguta: hőhatás és elégtelen hőszabályozás (ld. hyperthermiára hajlamosító tényezők pl. időseknél szívelégtelenség, só és vízháztartási zavar, diuretikumok → csökken a perctérfogat, a vérátáramlás, és a hőleadás → a verejtékezés megszűnik ○ Extrém fizikai terheléshez társuló hőguta: egészséges fiataloknál magas környezeti hőmérsékleten és páratartalom mellett végzett fizikai munka hatására (katonai kiképzés) a hőszabályozó mechanizmusok kimerülnek; fokozott verejtékezés → csökken a perctérfogat, a vérátáramlás, és a hőleadás 40

● Hőhatás, hőstressz mechanizmusa ○ Aktiválja a perifériás és centrális hőszabályozó mechanizmusokat ○ Nő a perctérfogat, tachycardia, vazodilatáció jön létre ○ Fokozódik a belső hőáramlás (mag → bőr), a hőleadás (verejtékezés) ○ Akut fázis válasz aktiválódik endogén vagy exogén hőhatásra gyulladásos sejtek, mediátorok, cytokinek szintézise ○ Fokozott hősokkfehérje szintézis ■ Citoprotektív hatású,gátolja a fehérjék denaturálódását, a hypotenziót, bradycardiát (baroreflex épsége)

41

● Hőguta pathomechanizmusa ○ A magas hőmérséklet közvetlen citotoxikus hatású ○ Hőszabályozási zavar a gyulladás és véralvadás túlzott aktiválódásával ■ Gyulladásos kaszkádrendszerek túlzott aktiválódása bakteriális transzlokáció és endotoxémia útján □ Hyperthermia és/vagy fokozott fizikai munka hatására, a keringés redisztribúciója: fokozott bőr- és izomkeringés □ Csökkent vesekeringés, csökkent splanchnicus keringés → hypoxia, ischemia károsodik a bélnyálkahártya barrier funkciója → bakteriális endotoxin kerül a keringésbe → gyulladásos sejtek aktiválódása, mediátorok, cytokinek, NO túlzott felszabadulása → károsodik az értónus, hypotenzió, csökken a hőleadás 42

■ Véralvadási zavarok és érendotél károsodás: □ Hyperthermiában: érpermeabilitás nő □ Érendotél aktiválódás→ adhéziós molekulák expressziója fokozott; aktiválódnak az alakos elemek (fvs, thr), a véralvadási rendszer→ diffúz mikrocirkulációs zavar és thrombosis □ Sejtmembrán károsodás, a magas foszfáttartalmú energiaraktárak kimerülése, oxidatív foszforiláció zavara Na beáramlás a sejtbe, NaK ATP-ase pumpa ezt gátolja, de tovább csökken az ATP, a hőleadás

○ Hősokkfehérjék kóros expressziója ○ Genetikai tényezők (cytokinek, véralvadási faktorok, hősokkfehérjék génjeinek defektusa miatt csökkent a hőstresszhez való alkalmazkodás) 43

● Hőguta tünetei ○ Kritikus testhőmérséklet ■ 41,6-42 oC-os hőhatás (45 perctől-8 óráig); a hősokk fehérjék védő szerepe miatt apoptózis ■ 49-50 oC-on 5 percen belül sejtnekrózis

○ A verejtékezés hiánya, vazokonstrikció → a bőr forró és száraz ○ Agyi működészavar: viselkedés, ítélőképesség zavara, tudatzavar, kóma; görcsök ○ Keringés: tachycardia, hypotenzió ○ Tachypnoe /hyperventilláció

44

○ Sav-bázis, só-víz háztartás zavar ■ Klasszikus hőgutában: respirációs alkalózis ■ Extrém fizikai terheléshez társuló hőgutában:respirációs alkalózis, metabolikus (tejsav) acidózis; vér foszfát- és káliumszint kezdetben gyakran alacsony; hypercalcémia előfordulhat

● Hőguta szövődményei ○ Magas maghőmérsékleten a fehérjék denaturálódása, sejt nekrózis ○ Sokszervi elégtelenség ■ Encefalophatia/agy működési zavara ■ Vázizom károsodás/rhabdomiolízis

45

■ Akut veseelégtelenség ■ ARDS/akut légzési elégtelenség ■ Szívizom károsodás ■ Májsejt károsodás ■ Bél ischemia, infarktus ■ Hasnyálmirigy károsodás ■ Vérzések, DIC

● Kimenetele: függ a súlyosságtól és az időtartamtól ○ Gyógyulás ○ Maradandó idegrendszeri károsodás (20%), vagy halál

46

Malignus hyperthermia ● Az izom Ca-anyagcseréjének, a szarkoplazma Ca2+ transzportjának és tárolásának autoszóm domináns öröklődésű, genetikai zavara ● Érintheti a ryanodin receptort (Ryr1) és a dyhidropiridin (DHPR) receptor L-α alegységét kódoló géneket, de csak akkor lép fel, ha az adott genetikai zavarban szenvedő beteg altatógázt (halothan) és/vagy izomrelaxánst (succinylcholin) kap ● A Ca2+ hirtelen fellépő, spontán meg nem szűnő, extrém mértékű felszabadulását idézi elő szarkoplazmatikus retikulumból: generalizált, koordinálatlan izom kontrakciók jönnek létre, nő az izom anyagcseréje és hőtermelése 47

● Malignus hyperthermia következményei

○ Nagy O2 felhasználás→ anaerob glikolízis ○ Metabolikus acidózis→ szarkolemma károsodása → izompusztulás, myoglobinuria , hyperkalémia ○ Nagyfokú izom kontrakció, hőtermelés miatt hyperthermia (42 oC körül) tachycardia, arrhythmia, szívelégtelenség, shock – DIC, tüdő ödéma ○ Megelőzés és kezelés: ■ Családi anamnézis ■ Altatás alatt testhőmérséklet monitorozása ■ Gerincvelői érzéstelenítés ■ Altatógáz és izomrelaxáns adásának megszüntetése ■ Jéggel hűtés ■ Izmokból történő kalcium felszabadulás gyógyszeres gátlása (dantrolen só)

48

Neuroleptikus malignus szindróma ● Terápiás dózisban alkalmazott neuroleptikumok (haloperidol, phenothiazinok) hatására bekövetkező malignus hyperthermia forma ● Kialakulásának mechanizmusa: a centrális dopamin receptorok gátlása a thermoregulációs központban. ● Tünetek: ○ Izommerevség ○ Hyperthermia (41,1 oC körüli) ○ Tachycardia, labilis vérnyomás, fokozott verejtékezés ○ Nehézlégzés ○ Vizelet tartási zavar/inkontinencia ○ Változó tudatzavar, vagy kóma 49

● Mortalitás: (20%) – veseelégtelenség vagy arrhythmia a halálok ● Szerotonin szindróma: tremor, diarrhoea, hyperthermia ○ Szerotonin neuronális újrafelvételét gátló szerek, tricyclikus antidepreszánsok

50

Indukált hyperthermia ● Lokális: krónikus légúti fertőzések legyőzésére használható ● Egész-test hyperthermia: daganatok adjuváns terápiája

51

A hideg elleni védekezés zavarai ● Enyhébb hideghatáskor csak a szabályozó mechanizmusok együttes zavara esetén lesz következménye ● Extrém hideghatáskor a normális reguláló mechanizmusok nem képesek az egyensúly fenntartására ● Okai: ○ Hideghatás ■ Véletlenszerű / akcidentális hypothermia ■ Indukált és iatrogén (perioperatív) hypothermia

52

○ A szabályozó mechanizmusok zavara: ■ Érzékelés zavara: érző idegek károsodása ■ Szabályozó központ zavara: alkohol, altatószer újszülött, vagy idős kor tudatzavar ■ Végrehajtó/effektor működések zavara: éhezés ■ Endokrin zavarok:hypothyreosis, adenohypofízis elégtelenség, mellékvesekéreg elégtelenség – Addison kór ■ Hypoxia ■ Mozgászavar: pl. mozgássérültek

53

Lokális hypothermia ● 1. Enyhe, felszínes lokális lehűlés: ○ legenyhébb forma a fülcimpán, orron, arcon, kézujjon, lábujjon, kézen, lábon jelentkezik

● 2. Súlyosabb forma a hideg és nedvesség miatt: ○ fagypont körüli hőmérsékleten kialakuló primer hypoxiás károsodás pl hajótörést túlélőknél, katonáknál (lövészárok láb) ○ Szakaszai: ■ Ischemia: vazokonstrikció, sápadt végtag, fokozott vér viszkozitás ■ Hyperémia/vérbőség: piros, fájdalmas, duzzadt az érintett bőrfelület ■ Posthyperémiás periódus: helyreállítódási szak

54

● 3. Mély fagyás: fagypont alatti hőmérsékleten ○ Az erek súlyos, irreverzibilis károsodása /csökkent vérellátás, thrombus képződés ○ Tünetek: az érintett terület sápadt, érzéketlen, kemény, hólyagképződés; napok és hónapok múlva nagy kiterjedésű szövetelhalás, heges gyógyulás ○ Szövődmények: ■ Az autonóm idegrendszeri zavar miatt évekig lehet fokozott izzadás, fájdalom és túlérzékenység a hőmérséklet változás iránt ■ Gangréna: mély fagyás esetén

55

Generalizált, az egész testet érintő lehűlés, hypothermia ● Lényege: a maghőmérséklet 35 oC alatt van. ● Szakaszai: ○ 1. Izgalmi fázis / enyhe hypothermia (35-32 oC közötti) ■ Izomremegés, anyagcsere, oxigén felhasználás nő ■ Fokozott szimpatikus idegrendszeri hatás, vazokonstrikció ⇒ hideg bőr, cyanosis tachycardia, hypertenzió ■ Perctérfogat és légzésfrekvencia nő ■ Hideg diurézis ■ Központi idegrendszeri tünetek: apátia/egykedvűség, zavartság, dezorientáltság

56

○ 2. Kimerülés szakasza (lezajlott izgalmi fázis) mérsékelt hypothermia (32-28 oC) ■ A didergés megszűnik ■ Csökkent vércukorszint ■ Bradycardia ■ Arrhythmia (pitvar fibrilláció, pitvar-kamrai blokk) ■ Csökkent perctérfogat és légzés ■ Csökkent a vese vérátáramlása ■ KIR tünetek: depresszió, csökkent reflexek

57

○ 3. Bénulás szakasza: súlyos hypothermia (< 28 oC ) ■ Kóma ■ Pupilla reflex nem váltható ki ■ Kamra fibrilláció ■ Keringés leállás ■ Apnoe, respirációs acidózis

● Hypoxia a perifériás szövetekben, tejsav acidózis, máj- és veseelégtelenség hypoxia miatt nő a kapillárisok permeabilitása, folyadékkiáramlás az intersticiumba ● Hypovolémia, oka: hideg diurézis ● Hematológiai eltérések: vér viszkozitás fokozódása hemokoncentráció, thrombocyta működés zavara, DIC 58

● Kezelés: lépcsőzetes felmelegítés (néhány oC/óra): ha túl gyors, perifériás vazodilatáció, vérnyomás, perctérfogat csökken → shock, a hirtelen vazodilatáció miatt a hideghatás gyorsan eléri a magot – hypothermia ↑ (after-drop jelenség)

○ Melegítés: a hypothermia súlyosságától függően: hőpárna, takaró, meleg fürdő, meleg infúzió vagy meleg sóoldattal történő peritonealis dialysis; aktív melegítés extracorporalis keringés biztosítása révén

● Keringés és szívműködés helyreállítása

59

Indukált hypothermia ● 1. Lokális/helyi: helyileg alkalmazott erős hideg hatás (jegelés), az adott területen vazokonstrikció jön létre ○ Célja: az adott terület gyulladásos folyamatainak csökkentése (fájdalom, ödéma) a folyamat lokalizálása

● 2. Generalizált/indukált hypothermia: szív/ idegsebészeti műtétek során, a maghőmérsékletet 28 oC alá visszük ○ Célja: az alacsony maghőmérsékleten csökken az anyagcsere, kevesebb a szervek (szívizom és a központi idegrendszer) oxigénigénye, ezért kisebb lesz a hypoxiás károsodás mértéke ○ Módja: Hűtés és a védelmi reakciók gátlása (thermogenezis kikapcsolása: altatás, izomlazítás, szimpatikus aktivitás gátlása) ○ Testhőmérséklet helyreállítása: lassan, fokozatosan 60

● Indukált hypothermia alkalmazása szívmegállás és ischemiás stroke során: az eljárás csökkenti a sejtek anyagcseréjét, oxigénigényét, és a szervkárosodás mértékét ○ Módszerek: ■ Felszíni hűtés (pl hűtőfólia) ■ Gyors/célzott: jéghideg oldat intravénás adása

● (COOL-MI) vizsgálat: infarktuson átesett betegeknél a PCI (percutan coronaria intervenció) előtt alkalmazott hűtés csökkentette az elhalt szívizomterület nagyságát ● Az eljárás rutinszerű alkalmazásához további, kiterjedt klinikai vizsgálatok szükségesek 61

Iatrogén, perioperatív hypothermia ● Elősegítő tényezők: immobilizáció, a műtő alacsony hőmérséklete, csökkent anyagcsere a műtéti beavatkozás alatt ● Okai: ○ Általános anesztézia: ■ Anaesthetikumok (és izomrelaxánsok, szedatívumok) gátolják a thermogenesist (vazokonstrikció, didergés) ■ Altatásban a páciens poikilotherm → a testhőmérséklet a környezeti hőmérséklet függvénye

○ Lokális anesztézia (spinalis, epiduralis) ■ Centrális és perifériás hőszabályozási zavar ■ Idegi blokkolók gátolják a normális hőregulációs mechanizmusokat: a didergést,fokozott izomműködést, vazokonstrikciót → az alacsonyabb maghőmérséklet is tolerálható 62

A fontosabb vesebetegségek kórélettana

Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár

Proximális kanyarulatos csatorna Efferens arteriola Afferens arteriola Glomerulus Bowman tok

Kortikális nephronok: 85% Peritubuláris kapillárisok körülfogják a nephronokat Disztális kanyarulatos csatorna Juxtamedulláris nephronok: 15% Hosszú-kacsú nephronok (vasa recta) mélyen lenyúlnak a velőbe Henle kacs Gyűjtőcsatorna

2

Proximális tubulus

Henle kacs vékony le- és felszálló szegmens

Henle kacs vastag felszálló szegmens Disztális tubulus

Gyűjtő csatorna

3

Nátrium

Bikarbonát 4

3%

15-20% 67%

67%

9%

5-30% 20%

Normális és fokozott K+

15-80%

20%

Csökkent K+

1% 5

Kalcium

Foszfát 6

Élettan dióhéjban ● Kiválasztja a bomlástermékeket ○ Zavara: Fokozódik az urea nitrogén (karbamid), húgysav és kreatinin szint a vérben

● Szabályozza a só- és vízegyensúlyt ○ Zavara: Hypertenzió, ödéma, hyperkalémia

● Szabályozza a sav-bázis egyensúlyt ○ Zavara: Metabolikus acidózis

● Endokrin funkciója van ○ Zavara: Anaemia, renális osteodystrophia

7

Vizelet mintavétel ● Reggeli, első vizelet (koncentrált, ideális üledék vizsgálatra) ○ Hexaklorofénes lemosás után az első 15-30 ml-t nem használjuk, majd kb. 50-100 ml gyűjtés (középsugár)

● Tárolás: 2-8 oC-on max 4 óráig ● Egyéb mintavétel ○ Katéter ○ Transcutan suprapubicalis

● Normális vizelet: tiszta, szalmasárga, gyöngyszerűen csillogó ○ Urea bakteriális bomlása miatt ammóniaszagú lesz

8

A vizelet színe, 9-10 paraméteres tesztcsík használata és vizeletüledék vizsgálata

Normális, valószínű nincs renális diszfunkció

Különféle proteinuriák

Pozitív 24 órás vizeletgyűjtés

Leukocytúria: Infekciók, prostata és genitális citológia (malignitás)

Hematúria: Renalis hematúria v prerenalis eredet (myohemoglobinúria, porfíria)

9

Proteinúria ● Egészséges felnőtt 80-150 mg fehérjét ürít naponta, amelynek 30%-a albumin, 30%-a globulin és 40%-a a veseszövetből származó ún Tamm Horsfall fehérje Albuminúria

Normális Mikroalbuminúria Makroalbuminúria

24-órás gyűjtött vizelet (mg/nap)

< 30

30 - 300

> 300

Éjszakai (µg/min)

< 20

20 - 200

> 200

Proteinúria

Normális

Proteinúria

Nephrosis

24- órás gyűjtött vizelet (mg/nap)

< 150

> 150

> 3000

Vizelet vizsgálat

negatív

> 1+

3+ - 4+

10

Proteinúria formái ● 1. Glomeruláris proteinúria ○ Fokozott glomeruláris permeabilitás – albumin ■ Benignus: fizikai megterhelés, láz, terhesség, szívelégtelenség ■ Ortosztatikus: kamasz korban (2-5%) a napi fehérje vesztés < 1g/nap ■ Szignifikáns: napi 1 g feletti ürítés ■ Szelektív (albumin, transzferrin) / nem szelektív (IgG, albumin)

○ Mechanizmus (részletesen ld később) ■ Glomeruláris immundepoztium képződésével járó proteinuriák ■ Szenzitizált T sejtek által mediált proteinuriák

11

Töltés szelektivitás változás

Méret szelektivitás változik

12

● 2.Tubuláris proteinúria ○ Kis molekulatömegük miatt jutnak ki a fehérjék (mikroglobulin, lizozim) ■ Ritkán haladja meg a 2-3 g-ot ■ Előfordul: égés, nehézfém mérgezés, vese transzplantátum kilökődés, krónikus pyelonephritis

13

Glomeruláris proteinúria

Élettani viszonyok

Plazma koncentráció mg/l

Filtrált mennyiség, mg/nap ha a szűrlet=150 l/nap

% reabszorbció

Napi ürítés, mg

Tubuláris proteinúria

40,000

4

40,000

4

40,000

4

2

2

2000

2

2

2

360

360

360

360

95

360,000 360

95

18

18

95

95

18,000 18

50

180

50

180

Albumin Alacsony molekulatömegű fehérje 14

● 3. Prerenális (túlcsordulásos) proteinúria ○ Hemolíziskor – hemoglobinúria (haptoglobin elfogy) ld később ○ Myoglobinúria ■ Izomzúzódás, izom betegség, görcs, hyperpyrexia ■ Elektrolit eltérések (hypo K, PO43-, Mg)

○ Paraproteinaemia – Bence Jones protein (immunglobulin könnyűlánc)

● 4. Posztrenális proteinúria (α2 makroglobulin, Tamm Horsfall)

○ Vese alatti húgyutak gyulladása vagy malignus tumora kapcsán alakul ki

15

● Proteinúria laboratóriumi vizsgálata ○ Qualitatív kimutatás ■ 3%-os szulfoszalicilsav próba □ Mérsékelt zavarosodás 1+ □ Kifejezett zavarosodás 2+ □ Pelyhes csapadék 3+ □ Túrós csapadék 4+

■ Szalicilátok és penicillin zavarja a kimutatást

○ Gyorsteszt ■ Tetrabrómfenolkéket tartalmazó tesztcsík színe fehérje jelenlétében sárgáról zöldeskékre változik

○ Quantitatív kimutatás ■ 24 órás gyűjtött vizeltből ■ Protein elektroforézis, immunoassay 16

Leukocytúria / Pyúria ● Donné próba

○ KOH hatására a fvs-ből mucin szabadul ki, a viszkozitást megnöveli

● Leukocytúria + pozitív baktériumtenyésztés gyulladásra utal: pyelitis, pyelonephritis, alsó húgyutak fertőzése: cystitis, prostatitis, urethritis, gonorrhoea ● Steril pyúria v aszeptikus leukocytúria ○ Kétszeri negatív baktérium tenyésztés mellett meglevő pyúria ■ Vesekő, húgyutak tumora ■ Krónikus intersticiális nephritis (analgetikumok szedése miatt) ■ TBC, Chlamydia, Ureaplasma urealyticum, Candida fertőzés

● Leukocyta eszteráz kimutatás

○ Indoxil-karbonsav észter hidrolízis – oxidálja a kromogént a tesztcsíkban 17

Bakteriúria ● Nitrit próba (a baktériumok a vizeletben lévő nitrátot nitritté alakítják) a pozitív próba piros színű lesz ● Vizelet baktérium tenyésztés ○ Minta: középsugár vizeletből, kalibrált kaccsal (0.01 vagy 0.001 ml) történő leoltás ○ Szignifikáns bakteriúria: 105 telep/ml (főleg E. coli) húgyuti infekcióra utal

● Aszimptómás bakteriúria ○ Több mint 105 telep/ml középsugár vizeletben ■ 1% - 1éves életkorig ■ 1% - iskolás lányok ■ 0.03% - iskolás fiúk 18

19

Hematúria ● Makroszkópos hematúria ● Mikroszkópos hematúria ● Hemoglobinúria ○ Centrifugált vizelet felülúszója piros

● Benzidin próba ○ A hidrogén peroxid oxidálja a benzidint és a hemoglobin katalizálja a folyamatot – pozitív próba esetén a minta berlini kék színű

● Gyorsteszt: myoglobin és hemoglobin is reagál; ezért minden pozitív esetben fénymikroszkópos vizsgálat indokolt

20

● Három pohár próba

21

● Glomeruláris hematúria – diszmorf erythrocyták, vvt cylinder és proteinúria ○ IgA nephropátia (Berger kór) ○ Mezangioproliferativ glomerulonephritis (GN) ○ Fokális szegmentális proliferativ GN ○ Familiáris nephritis (e.g., Alport szindróma) ○ Membranosus GN

○ ○ ○ ○

Mezangiokapilláris GN Fokális szegmentális sclerosis Szisztémás lupus erythematosus Posztinfekciós GN

● Nem glomeruláris eredetű ○ Cylinder képződés ○ Szignifikáns proteinúria ○ Üledék: Erythrocyták – szabályos kerek formájúak: izomorf

● Az üledék vizsgálattal tisztázni kell az izomorf/diszmorf vvt arányt

22

● Hemoglobinúria ○ Hemolízis (ld hematológia), marsch hemoglobinúria, égés, zúzódás, kígyó- pókméreg, paroxysmalis nocturnális hemoglobinúria (PNH), paroxysmalis hideg hemoglobinúria

23

Glükózúria ● Tm glükóz – 8 mmol/l feletti vércukor értéknél megjelenik a cukor a vizeletben ● Qualitatív kimutatás: Nylander próba ○ Lúgos közegben a cukrok redukáló hatására a bizmutnitrátból fém bizmut válik ki (fekete szín)

● Gyors teszt ○ Glükóz oxidáz – peroxidáz reakció, pozitív esetben zöldeskékre változik a tesztcsík színe ■ Hamis pozitív eredmény: C vitamin, aszpirin

24

● Cukor jelenik meg a vizeletben ○ Hyperglikémiában ■ Diabetes mellitus, akut történések (akut MI, akut has, akut köves roham) ■ Frukózúria, galaktózúria, pentózúria

○ Normoglikémiában ■ Enzim zavarok ■ Gyógyszerek (álpozitív vagy negatív eredményt okozhatnak)

25

Ketontestek ● Legal próba ○ Lúgos közegben a nitroprusszid-Na ketontest jelenlétében burgundivörös színű lesz

● Gyorsteszt ○ Hasonló elven működik

26

UBG és bilirubin ● Normális vizeletben nincs bilirubin, az urobilinogén mennyisége kicsi, de van ● Különböző elven működnek a gyorstesztek, de a bilirubin vagy urobilinogén kötődése diazonium sóhoz színváltozást eredményez ● Fals-negatív eredmény ○ C vitamin – a bilirubin kimutathatóságát csökkenti

● Fals-pozitív eredmény ○ Phenazopyridin (fájdalomcsillapító) ■ Megszínezi a vizeletet pirosra (akárcsak a + bilirubin)

27

Vizeletüledék vizsgálata ● Szemiquantitatív

○ Koncentrált, frissen ürített 10-12 ml vizeletet centrifugálunk (1500 rpm, 5 perc), 1 ml-nyi felülúszóban reszuszpendáljuk és natív módon 100 majd 400x nagyítást használunk (Bürker kamra)

● Organikus anyagok

○ Hámsejtek, fehérvérsejtek, vörösvértestek ○ Cylinderek (hyalin, szemcsés, vvt, fvs, myoglobin)

● Anorganikus anyagok, kristályok kimutatását külön kit-ek segítik ○ Húgysav, urát, kalcium, cisztin, koleszterin

● Negatív az üledék, ha

○ 1-4 fvs, 1-2 hyalin cylinder/látótér, kevés Ca-oxalát, amorf urát vagy foszfátkő, esetleg spermium található ■ ♀ 1-2 vvt és néhány hámsejt/látótér

28

Cylinderek jelentősége Típus

Gyakorlati jelentőség

Hyalin

Ha a normális számon felül (1-2): GN, pyelonephritis, krónikus vesebetegség, szívelégtelenség, fizikai terhelés

VVT

GN, fizikai terhelés

FVS

Pyelonephritis

Hámsejt

Renalis tubularis károsodás

A vizeletkiválasztás akadályozottsága, krónikus vesebetegség, Szemcsés húgyúti fertőzés Viasz

A vizeletkiválasztás akadályozottsága

Zsírcsepp

Nephrosis szindróma

Széles

A vizelet kiválasztás akadályozottsága

Pseudo

Valódi cylinderrel téveszthető

29

Vörösvértestek

Hyalin cylinder

VVT cylinder

30

Diszmorf VVT-k VVT cylinder

31

FVS

32

Hámsejt cylinder 33

34

Máltai kereszt

Zsír cylinder Máltai kereszt

35

Nem-specifikus: granuláris, viasz és hyalin cylinder

36

Cisztin Ca oxalát

Sztrúvit

Húgysav

37

Ca oxalát

Cisztin

Sztrúvit

Tyrosin

38

Húgysav

39

Ca oxalát Sztrúvit

Cisztin

40

Vesekőképződés (Nephrolithiasis) ● A populáció 1-5%-t érinti (férfiakban 2x gyakoribb). A köves rohamok bekövetkeztét jellegzetes klinikai tünetek kísérik ● Kőképző anyagok szuperszaturációja ○ Kalcium (hyperkalciúria) ○ Oxalát (hyperoxalúria) ○ Húgysav (hyperuricosúria)

■ Kalcium kövek nem engedik át a röntgen sugarat – kőárnyék (húgysav – nincs)

● Kőképződést elősegítő tényezők

○ pH: lúgos - foszfát, karbonát, savas – xantin, húgysav ○ Forró klíma, fokozott D vitamin expozíció ○ Alacsony a citrát tartalom a vizeletben

● Kőképződést gátló faktorok

○ Nephrocalcin, Tamm-Horsfall fehérje, uropontin 41

● Kalcium kövek ○ Hyperkalciúria ○ Alacsony a citrát szint, magas az oxalát és húgysav, és a vizelet mennyiség kevés → kalcium kő képződés ○ Kalcium kövek formái ■ Kalcium oxalát, kalcium foszfát, kalcium urát

○ A kialakulás okai ■ Hyperparathyreosis ■ Disztális renális tubuláris acidózis (RTA 1. típus) □ Csökken a vizelet citrát és sav tartalma és ez fokozott (ált kalcium foszfát) kő képződéshez vezet

■ Abszorptiv hyperkalciúria ■ Renális kalcium vesztés 42

● Húgysav kövek

○ Húgysav szint a vizeletben magas ○ Vizelet pH kisebb mint 5.5 ○ A kő kialakulást elősegíti

■ Fokozott purin felvétel (pl, hús és húsfélék) ■ Malignus folyamatok (myeloproliferativ betegség) ■ Hasmenés: dehydráció és acidózis miatt ■ A húgysav kő esetek 25%-ában köszvény is kimutatható

● Sztrúvit kövek

○ Húgyuti infekció miatt (pl cystitis) alakul ki

■ Ureaplazma urealyticum, Proteus, Staphylococcus, Klebsiella, Providencia, Pseudomonas

○ Nőkben gyakoribb (mivel a húgyuti infekció is gyakoribb) ○ Agancs-szerű kő: vesemedencét és legalább 2 calyx-ot kitöltő kő 43

● Cisztin kövek ○ Ritkán előforduló kongenitális állapot: a cisztin, ornitin, lysin, és arginin renális reabszorpciója károsodott ○ Cisztin – a legrosszabbul oldódik; cisztinúria → cisztin kövek ○ Megelőzhető: az egész életen át tartó terápiával ■ Alacsony methionin tartalmú diéta ■ Penicillamin ■ A vizelet mennyiségének növelése ■ Vizelet alkalizálók adása

44

Kő összetétele

%

Okok

Kalcium foszfát

6-20%

Hypercalciúria

Kalcium oxalát

36-70% Hyperoxalúria

Kevert kalcium kő

Hyeruricosúria, hyperparathyreosis, 11-31% alacsony citrát szint a vizeletben, I. típusú RTA

Húgysav kő

6-17%

Alacsony vizelt pH, hyperuricosúria

Sztúvit kő

6-20%

Gyulladás

Cisztin kő

0,5-3% Cisztinúria 45

Oligúria, anúria, polyúria ● Oligúria: < 400 ml /nap ○ Urea, SO42-, PO42- & egyéb anyagcseretermékek: ~ 550 mOsm/nap ○ Maximális vizelet koncentrálás: ~ 1400 mOsm/L Minimális vizeletmennyiség =

550 mOsm/nap ≈ 0,4 L/nap 1400 mOsm/L

○ Azotémia akkor alakul ki, ha a napi vizelet mennyiség < 400 ml ■ Urea-N (karbamid) és kreatinin szint emelkedése (GFR csökkenés miatt) ■ Nephronok száma csökken (pyelonephritis, TBC, polycystás vese) ■ Normális tubulus funkcióval járó állapotok (dehydráció, ödéma) ■ Tubulus károsodással járó állapotok (akut tubuláris nekrózis, akut glomerulonephritis) 46

● Anúria: < 100 ml /nap ● Polyúria: > 3000 ml/nap ○ Vízvisszatartó képesség csökkent ■ Diabetes insipidus (centrális és perifériás) ■ Ozmotikus diuresis (glükóz, mannitol, urea)

○ Vízivás elsődleges növekedése (pszichogén polydipsia)

47

Funkcionális vizsgáló módszerek ● Glomeruláris funkció vizsgálata – Clearance technikák (UxV)/P ■ Endogén kreatinin clearance ■ Izotóp clearance: Cr51-inulin, Co-B12: Vérminta radioaktivitásának csökkenése

● Tubuláris funkció vizsgálata – Koncentrálási és hígítási próba (1.001-1.025 pond/cm3) ■ Vizelet fajsúly csökken □ Fokozott folyadékfelvétel vagy diuretikumok adása után □ A vese koncentráló képességének csökkenése □ Diabetes insipidus

■ Vizelet fajsúly növekszik □ Elégtelen folyadékfelvétel vagy fokozott folyadékvesztés esetén □ Diabetes mellitus (glükózúria) □ Túlzott ADH szekréció szindróma (SIADH) 48

Akut veseelégtelenség ● A vesefunkció gyors, általában reverzibilis romlása, amely átmenetileg dialysis kezelést is szükségessé tehet ○ A kiválasztó- és az endokrin funkció, valamint a folyadék-, az elektrolit- és a sav-bázis reguláció együttes zavara ○ A szérum kreatinin emelkedése 44 µmol/l (50% növekedés) ○ A kreatinin clearance 50%-os csökkenése

● Formái ○ Prerenális akut veseelégtelenség (60-70%) ○ Intrinsic / renális eredetű akut veseelégtelenség (25-35%) ○ Postrenális akut veseelégtelenség (5-15%)

49

Akut veseelégtelenség

Prerenális okok

Intrinsic v renális okok

Postrenális okok

Tubuláris

Glomeruláris

Vasculáris

Glomerulonephritis

Vasculitis

ATN

Ischemia

Intersticiális nephritis

Toxin, pigment

50

Prerenális akut veseelégtelenség ● Súlyos hypotenziót okozó állapotok miatt ○ Perctérfogat csökkenése (pangásos szívelégtelenség, cardiogén shock) ○ Perifériás vazodilatáció (szeptikus shock) ○ Volumenvesztés (égés, vérzés, hasmenés, vízhajtók) ○ Ödéma kialakulás (cirrhosis, nephrosis)

● Renális (ritka; kombináltan) ○ Renális vazokonstrikció: PG szintézis gátlás, hepatorenális szindróma ○ Efferens arteriola tágulata: ACE v ATR gátlás,

● Kompenzáció ○ Ellenregulációs tényezők aktiválása (ld. Shock) 51

Súlyos pangásos szívbetegség, súlyos májpangás (cirrhosis) Súlyos nephrosis, idős beteg (80+), súlyos dehidráció, vérzés

Normalizált vesefunkció

NSAID A kompenzációs vazodilatációt (a veseműködés épségét) a vese prosztaglandin (PGI2, PGE1 & PGE2) szintézise biztosítja 52

Intrinsic (renális eredetű) akut veseelégtelenség ● Glomeruláris (5%)

○ Akut glomerulonephritis (postinfekciós [streptococcus, edocarditis, shunt] v szisztémás betegség [HUS, SLE, Wegener granulomatosis, Goodpasture szindróma] miatt)

■ Felnőttkorban ritkán fordul elő; gyermekkorban: glomerulonephritis HUS gyakori

● Tubuláris (94%)

○ Akut tubulointersticiális nephritis (10%) ○ Akut tubuláris nekrózis (84%)

● Vaszkuláris okklúzió (1%) ○ Artériás

■ Nagy erek: sztenózis, embólia, fali thrombus, pitvarfibrilláció ■ Kis erek: malignus hypertenzió, akut vasculitis, HUS, TTP

○ Vénás elzáródás

53

Akut tubulointersticiális nephritis ● Az intersticium és a tubulusok akut gyulladása miatt alakul ki ● Az akut tubulointersticiális nephritis okai ○ 1.Fertőzések – akut pyelonephritis v szisztémás gyulladás ■ A baktérium a tubulus hámsejten endocitózissal átjut a intersticiumba és gennyes gyulladást hoz létre □ Láz, fájdalom, leukocytosis, fertőzött vizelet, szignifikáns bakteriúria (105 telep/ml)

■ A fertőzés bekövetkezhet □ Normális anatómiai viszonyok mellett (nőkben) □ Abnormális anatómiai viszonyok mellett (vizelet elvezetési zavarok)

54

○ 2.Gyógyszerek – szulfonamidok ■ TBM vagy intersticium mátrix – immunreakció (hyperszenzitivitási reakció) – eozinofil granulocyta v eozinofil cylinderek felszaporodása □ Mediátorok: cytokinek, adhéziós molekulák, gyulladásos reakció, TGF-ß és CTGF felszaporodás

○ 3.Immunológia – immun komplex mediált ○ 4.Idiopátiás

55

Akut tubuláris nekrózis kialakulása ● Ischemia miatt (50%) ○ Akut prerenális azotémia progressziója miatt másodlagosan ○ Vaszkuláris megbetegedés ○ Akut tubulus károsodás

● Nephrotoxikus ok miatt (34%) ○ Exogén: nehéz fém, szerves anyag ○ Endogén (pigment): myoglobin, hemoglobin, myeloma fehérje ■ Mennyiségük meghaladja a tubulusok metabolikus képességét ■ Hypoperfúzió – hypoxia + cylinder képződés

○ Antibiotikum: aminoglikozidok ○ Röntgen kontrasztanyagok: toxikus és hypoxiást károsodást okoz

56

● Ischemiás v toxikus károsodás egymást segítve csökkenti a GFR-t ○ 1. Hemodinamikai zavarok

■ Vas afferens összehúzódás (GFR ↓) ■ Mezangiális kontrakció (GFR ↓)

○ 2. Tubuláris sérülés és diszfunkció

■ A tubuláris sérülés miatt NaCl reabszorpció ↓ a proximális csatornákban → a NaCl többlet stimulálja a JGA-t (vazokonstriktor hormonok) → v afferens és mezangiális kontrakció (kóros tubuloglomeruláris feedback) → snGRF ↓↓ ■ Urea, kreatinin visszaáramlása (folyadék visszaáramlás) ■ Tubuláris obstrukció

● A GFR csökkenésben szerepet játszó hormonok ○ Vazokonstriktor: ↑ AT, ET-1, TxA2, LT, PAF ○ Vazodilatátor: ↓NO, PGI2

57

Intrarenális vazokonstrikció – tubulus sejt károsodás (neutrofilok + reperfúziós károsodás a Henle kacs vastag szegmentumban) – integrin diszfunkció – tubulus sejt lelökődés (biokémiai változások (kalcium, purin depléció, foszfolipáz, apoptosis) – luminális obstrukció – cylinder képződés Az életképes tubulus sejtek proliferációja, differenciálódása, polaritás visszaállása

58

Ischémiás forma

Toxikus forma Cylinderek Nekrózis

59

Ischemia Endotél sejt diszfunkció

Vazokonstrikció Vazokonstriktor hormonok ↑ Vazodilatátor hormonok ↓

el ő v A

s kü l

ő

á m o á ll

O2 k na á y n

↓

Tubulus károsodás

Irreverzibilis

Reverzibilis Lelökődés

Polaritás elvész Disztális tubulus Na+ ↑

Cylinder képződés Obstrukció

Tubulo-glomeruláris feed-back ↑

Nekrózis

Apoptosis

Folyadék visszajutás a tubuluson keresztül

Intratubuláris nyomás ↑↑

GFR csökkenés → Oligúria

Tubuláris áramlás ↓

60

Postrenális akut veseelégtelenség ● Kiváltó ok ○ Extrarenális ■ Vesemedence: vesekő ■ Uréter: vesekő, terhesség, daganat ■ Urethra és hólyagnyak: prosztata betegségek

○ Intrarenális ■ Kristályok: húgysav, methotrexat

61

● Megjelenés

○ Unilaterális elzáródás

■ Részleges elzáródás

□ Fájdalom, fokozott hajlam húgyúti infekcióra

■ Teljes elzáródás

□ Renin-mediált hypertenzió

○ Bilaterális elzáródás

■ Részleges elzáródás (ADH rezisztencia, csökken a Na+ visszaszívás és a K+, H+ ürítés)

□ Polyúria, polydipsia □ Hyperkalemiás metabolikus acidózis és ha nincs vízfelvétel hypernatrémia □ A kiváltó ok megszűntekor: nagymértékű diuresis

■ Teljes elzáródás

□ Anúria, urémia 62

63

Az akut veseelégtelenség laboratóriumi vizsgálata Forma Prerenális

Vizelet

Üledék

Osm

+/- vagy 0

hyalin

> 500

Renális Tubularis ischemia

Protein

Nephrotoxinok

Protein

Akut intersticiális nephritis Akut glomerulo nephritis Postrenális

Protein, Hb, leukocyta Protein, Hb Hb, leukocyta

Pigment, szemcsés cylinder Pigment, szemcsés cylinder Fvs /cylinder, vvt, eo sejt/cylinder Vvt cylinder, diszmorf vvt Kristályok, vvt, fvs

< 350 < 350 < 350 > 500 < 350 64

Prerenális

Renális

Postrenális

U/P ozmolalitás

1.5

1-1.5

1-1.5

Vizelet Na+(mmol/l)

< 10

> 20

< 40

FeNa+=(U/P)Na/(U/P)Cr

< 0.01

> 0.01

0.04

RF index (UNa/(U/P)Cr

<1

>1

RF (renal failure) index vagy veseelégtelenségi index 65

Krónikus tubulointersticiális nephritis ● Fontosabb okok ○ Bakteriális fertőzés és reflux vagy obstrukció jelenléte ■ Magas vérnyomás, polyúria, pyúria és az akut fellángoláskor FVS cylinderek jellemzik

○ Diabetes mellitus (DM) ■ Papilla nekrózis

○ Analgetikum abúzus (fejfájás v csont- ízületi panaszok miatt) ■ Phenacetin (acetaminophen) + aspirin együtt → vesekárosító toxikus metabolit

66

● Lehetséges pathomechanizmus ○ A tubulus sejt károsodását kiválthatja ○ Primeren: direkt cytotoxikus hatás vagy indirekten gyulladásos és legvalószínűbben immunológiai folyamat. ■ Az immun reakció sok cytokint szabadít fel → tubulus atrófia és interstitialis fibrózis fejlődik ki ■ Az immun mechanizmust az ép tubulusok (kompenzáló hipertrófia) fokozott ammóniaképzése is erősítheti, mert az ammóniagenezis serkenti a komplement rendszer alternatív útját

○ Szekunder módon: glomerulusok károsodása ■ Proteinúria vagy érkárosodás a kiváltó tényező

67

68

Krónikus tubulointersticiális nephritis jellemzői Károsodás helye

Kiváltó ok

Tubulus károsodást jellemzi

Vese kéreg Proximális Kadmium, ólom, myeloma tubulus fehérje, cystinosis

Na+, HCO3-, glükóz, húgysav, foszfát, aminosav reabszorpció csökken, ß2 mikroglobinúria

Immun, herediter nephritis, vesico-ureterális reflux, amyloidosis, hyperCa

H+ és K+ szekréció csökken Na+ reabszorpció csökken

Vese velő (Henle, gyűjtő csatorna)

Analgetikumok, infekció, húgysav ↑, hyperCa, herediter betegség, HbS

Koncentráló képesség csökken (nephrogen diabetes insipidus) Na+ reabszorpció csökken

Vese papilla

Analgetikumok, DM, HbS, infekció, húgyút elzáródás

Koncentráló képesség csökken Na+ reabszorpció csökken

Disztális tubulus

69

A fontosabb glomerulus betegségek osztályozása ● 1. Szövettani kép ○ Nem proliferatív / nem gyulladásos eredetű glomerulonephritisek = glomerulopátiák ○ Proliferativ / gyulladásos eredetű glomerulonephritisek

● 2. Immun mechanizmus ○ Immun komplex mediált glomerulus károsodás ○ Nem immun komplex mediált glomerulus károsodás

● 3. Klinikai kép

70

● A) A szövettani kép alapján ○ I. Nem proliferatív / nem gyulladásos eredetű glomerulonephritisek = glomerulopátiák ■ Primer vesebaj miatt □ Minimális elváltozás, fokális glomerulosclerosis, membranosus nephropátia

■ Szekunder ok miatt □ Diabeteses nephropátia (nephropathia diabeticorum) □ Amyloidosis □ Alport szindróma □ Könnyűlánc betegség □ HIV nephropátia

71

○ II. Proliferativ / gyulladásos eredetű glomerulonephritisek ■ Primer vesebaj miatt □ Mezangioproliferatív glomerulonephritis, endokapilláris diffúz glomerulonephritis, fokális proliferativ /nekrotizáló glomerulonephritis, membranoproliferativ (mezangiokapilláris) és diffúz félholdképződéssel járó glomerulonephritis

■ Szekunder ok miatt □ Lupus nephritis (SLE) □ Szisztémás vasculitisek: Wegener granulomatosis, polyarteritis nodosa, Henoch-Schönlein purpura

72

Henoch-Schönlein purpura

73

● B) Immun mechanizmus jelenléte vagy hiánya alapján ○ I. Immun komplex mediált glomerulus károsodás ■ 1.In situ immun komplex képződés miatt □ Intrinszik (vesében is előforduló) antigén: a IV. típusú kollagén NC-1 (nem-kollagén) domain-je (Goodpasture antigén) □ A vese által befogott antigén ♦ Exogén antigén: bakteriális antigén – az anionos glomeruláris alkotókhoz kapcsolódik ♦ Endogén antigén: DNS, IgA

■ 2.Keringő immun komplex képződés miatt ♦ Exogén: Staphylococcus, vírus antigén ♦ Endogén: DNS, tumor

74

75

Vaszkuláris endotél / a GBM subendoteliális része Mezangiális sejt (csak 2530%-nyi a kapcsolat a glomerulus kapillárissal, ezért az immunológiai károsodás lokalizált és a vesefunkció is kevéssé érintett) Viscerális epithel sejt a GBM subepitheliális része

A GBM negatív töltése miatt az eltaszított anionos antigének itt deponálódnak

●A neutrofil granulocyták aktivációja → proteolytikus enzimek, O2 gyökök → kapilláris károsodás: proteinúria, fibrin kijutás → félhold képződés

A kationios antigének tapadnak meg

●Vese antigén + ellenanyag → in situ immun komplex képződés ●Kationos (nem-renális) antigén + anionos heparán szulfát a lamina rara externából → subepitheliális depozitum 76

Kationos vagy kicsi immun komplexek

Anionos vagy nagyobb immun komplexek

77

○ II. Nem immun komplex mediált glomerulus károsodás ■ 1.A podocyták toxikus károsodása (ld nephrosis szindróma) □ Cytokinek okozta podocyta károsodás □ Egyéb eredetű podocyta károsodás – fokozott albumin permeabilitás

■ 2.A komplement rendszer alternatív úton történő aktiválódása □ C3 nephritikus (C3NeF) faktor – gátolja a C3 konvertáz inaktivációját; lerakódik a GBM-ben → nephritist okoz

■ 3.Nekrotikus lézió □ Anti-neutrofil cytoplazmatikus ellenanyag (ANCA): neutrofilgranulocyta mediált szabad gyök felszabadulás és proteolytikus lézió □ Anti-GBM betegség: anti-GBM ellenanyagok → nekrózis

78

Polysaccaridák, endotoxin IgA aggregátumok

(Alternatív út C3 konvertáz) stabilizáció degradáció

C3b feedback

79

■ 4.Hyperfiltrációs károsodás □ A nephron számbeli csökkenését kompenzálja és biztosítja a GFR-t rövid távon, de hosszú távon glomeruláris károsodás (FSGS) alakul ki (hypertenzió, proteinúria, progresszív veseelégtelenség) □ Az a. afferens ellenállása csökken (mezangiális sejt diszfunkció) → fokozódik az intrakapilláris hidrosztatikus nyomás → proteinúria + fokozott EC matrix akkumuláció, TGFß, angiotenzin II, PDGF, CTGF (connective-tissue growth factor), endothelin → glomeruláris hypertenzió

■ 5.Atubularis glomerulus □ Proximális tubulusok érzékenyek a hypoxiára (ischemia vagy tubulointersticiális betegség)

80

Csökken a nephronok száma

Glomeruláris sclerosis

Primer vesebaj vagy vese resectio miatt

Megnövekszik a Diabetes mellitus, hypertenzió* nyomás, áramlás (Abnormálisan fokozott Glomeruláris hyperfiltráció NO termelés DM-ban)

Mikroalbuminúria, proteinúria

Csökken a nephronok száma *a sóbevitel hatására adott fiziológiás válaszként fokozódik a NO → a vérnyomás nem változik Hypertenzióban ez a válasz károsodik


Megnövekszik a nyomás, áramlás

ACE gátlás 81

A vese állomány csökkenése Szisztémás hypertenzió

Intraglomeruláris hypertenzió

Mezangiális sejt hyperplázia Extracelluláris mátrix lerakódás

Intraglomeruláris koaguláció

Glomeruláris hipertrófia

Epitheliális és endoteliális sérülés

Fokális glomeruláris sclerózis

Proteinúria 82

Ellenanyag lerakódás

T-sejt mediált immun válasz

Cytotoxikus

Immun komplex képződés T sejtek NK sejtek

Komplement aktiválódás

Vérlemezkék Neutrofilok

Epitelialis Endotelialis Mezangium sejtek

Oxidánsok Cytokinek Kemokinek

Makrofágok

Proteázok Növekedési faktorok

Mezangium sejtek

Eicosanoidok, NO és egyéb gyulladásos mediátorok 83

Intrinsic vagy befogott antigén + auto ellenanyag Komplement aktiváció, kemokinek/cytokinek (LTB4, PAF, IL-8, TNFα, IFγ)

Leukocita independens

Leukocita dependens

A sejtek száma EGF, PDGF hatására ↑ RBF, GFR ↓ gyulladásos jelenségek → krónikus veseelégtelenség

A filtrációs és a mezangiális barrier sérülése miatt: proteinúria, abnormális vizelet üledék Thrombocyta károsodás és mikroangiopátia – ha a károsodás extenzív: akut veseelégtelenség

Progresszió: glomeruláris hyperfiltráció és sclerosis

“restutitio ad integrum”

84

● C) Klinikai kép alapján

○ 1. Nephrosis szindróma

■ Nephrotikus protein vesztés, hypoalbuminaemia, ödéma, hyperlipidemia, lipidúria

○ 2. Akut nephritis szindróma

■ Hematúria, VVT cylinder, azotémia, sub-nephrotikus proteinúria, oligúria, ödéma, hypertenzió, veseelégtelenség

○ 3. Gyorsan progrediáló vesefunkció-romlás (RPGN) ■ Akut nephritis, proteinúria, akut veseelégtelenség

○ 4. Aszimptómás hematúria és/vagy proteinúria (tünetszegény vizelet eltérések) ■ Glomeruláris proteinúria, sub-nephrotikus proteinúria

○ 5. Krónikus glomerulonephritisek Idült veseelégtelenség ■ Azotémia → uremiává progrediál

85

Nephrosis szindróma ● Podocyta BM permeabilitás változása ● 1. Szelektív proteinúria (albuminúria + szelektív fehérje vesztés miatt kialakuló hiánybetegségek) ○ Proteinúria felnőttben >40 mg/h/m2 vagy > 3,5 g/die/1.73 m2

● 2. Hypoproteinaemia ○ Perifériás ödéma kifejezett ha a se fehérje 25 g/l alatt van (reninangiotenzin-aldoszteron rendszer [RAA], ADH aktiválódás)

● 3. Ödéma ○ RAAS, ADH aktiválódás ○ Csökken az ANP, BNP szintje

86

○ Alultöltöttség esetén kialakuló ödéma – RAA ↑

■ GFR > 75%-a a normális értéknek, se albumin < 20 g/l ■ Előfordul a klasszikus nephrosis szindróma első jelentkezésekor gyermekeken

○ Túltöltöttség estén a vese só kiválasztásának primer zavara miatt alakul ki ödéma ■ Mechanizmusa ismeretlen – feltételezés: ANP/BNP-re rezisztens disztális tubulus zavar ■ GFR < 50%-a normális értéknek, se albumin > 20 g/dl, a vesekárosodás miatt hypertenzió is lehetséges ■ Előfordul a nephrosis krónikus fázisában, relapszusok esetén

● 4. Hyperlipidemia ○ Össz- és LDL koleszterin szint ↑ ○ Triglicerid szint (VLDL) ↑

87

○ Lp(a)↑ ○ Apo B és Apo C-III termelés fokozódik ■ ApoC-III gátolja a VLDL lebontását ■ ApoC-II kiürül - (LPL aktivitás csökken) - VLDL nő

○ A vizelet üledékben a lipidek máltai kereszt formát mutatnak

● 5. Vérnyomás/vesefunkció normális ● 6. Szelektív fehérje vesztés miatt kialakuló hiányállapotok és betegségek ○ Lipoprotein lipáz vizelettel ürül → VLDL ↑ (ld Apo-CIII) ○ Tiroxinkötő fehérje vesztés → „alacsony thyroxin” szindróma ○ 25-OH cholecalciferol-kötő fehérje vesztés → D vitamin hiány, romló csont mineralizáció 88

■ 1α hidroxiláció csökken a vesekárosodás miatt → romlik a D vitamin anyagcsere → se Ca↓ → szekunder hyperparathyreosis ■ Transzferin vesztés → mikrocyter anaemia ■ Egyéb fémkötő fehérjék vesztése → réz és cinkhiány ■ Athero-thrombotikus szövődmények (mélyvénás thrombosis az esetek 15-25%-ban és vese véna thrombosis) □ Növekszik a fibrinogén szint □ Kiürül a vesén át az antitrombin-III, protein C és protein S ■ Fokozott fertőzés hajlam (spontán bakteriális peritonitis, cellulitis) □ IgG és komplement vesztés □ Károsodik az opszonizáció – Faktor-B vesztés

■ Könnyű lánc vesztés → tubulus károsodás

89

A nephrosis szindrómával járó betegségek ● Primer glomerulus betegség (primer nephrosis) ld később ● Szekunder ok miatt (szekundér nephrosis) ○ Diabetes mellitus (DM) ○ Amyloidosis ○ Szisztémás lupus erythematosus (SLE) ○ Gyógyszerek (nem-szteroid típusú gyulladáscsökkentők, heroin) ○ Fertőző betegségek (malária, szifilisz, hepatitis B, C, HIV) ○ Malignus betegségek (karcinóma, lymphoma) ○ Egyéb (herediter nephritis)

● Gyermekkor: 95% - primer, 5% szekundér ● Felnőttkor: 60% - primer, 40% szekundér (DM, SLE, amyloidosis, pre-eklampszia) 90

Primer nephrosisok gyermekkorban

Primer nephrosisok felnőttkorban

70

35

60

30

50

25

40

20

30

15

20

10

10

5

0

0 Minimális elváltozás Membranous glomerulopatia FSGS Membranoproliferativ GN Egyéb proliferativ GN

Minimális elváltozás Membranous glomerulopatia FSGS Membranoproliferativ GN Egyéb proliferativ GN 91

Primer nephrosisok ● 1. Lábnyúlvány betegség/minimális elváltozás kórélettana ○ 1. A lábnyúlványt alkotó fehérjék mutációi (örökölt nephrosis) ○ 2. Plazma permeabilitási faktor jelenléte – megnöveli a glomerulusok permeabilitást ■ Nem izolálták még, de immun abszorpcióval kivonható (IgGasszociált ?) ■ HDL valószínűleg gátolja a plazma permeabilitási faktort

○ 3. Megváltozott T lymphocyta válasz ■ Szerepet játszik a plazma permeabilitási faktor képződésében (a minimális elváltozás gyakran alakul ki primer immun betegségekben)

○ Egyéb immun eltérés ■ IgE szint gyakran emelkedett (de az allergiás betegségek növekedésével nem nő a minimális elváltozás előfordulása)

92

T-sejtek Keringő permeabilitási faktor ↑ Permeabilitást gátló faktor

Podocyta lábnyúlvány

Nephrin, NEPH-1, podocin, CD2-AP, és α-actinin 4

93


Glomerulus endotél sejt

Podocyta (sejt)

Normális

Podocyta (nagyobb nyúlványok) Lábnyúlványok Rés membrán

Lábnyúlványok fúziója

94

● 2. Membranosus nephropátia/glomerulopátia ○ Felnőttekben a leggyakrabban előforduló nephrosis szindróma ○ Subepitheliális immun komplex lerakódás → a komplement rendszer aktiválódása (C5b-9) → károsodik a glomeruláris filtrációs barrier → enyhe, nem szelektív proteinúria ○ Mikroszkópos hematúria, hypertenzió, csökkent vesefunkció – a diagnózis felállításakor az esetek ½-ben krónikus veseelégtelenség van

95

Subepitheliális immunkomplex ↓ (C5b-9) aktiválódása ↓ A glomeruláris filtrációs barrier károsodása ↓ Proteinúria

96

○ Okok ■ Az esetek ½-ben kimutatható a mononuclearis-fagocita rendszer zavara (az immun komplexek kivonása károsodik) ■ Fertőző betegségek – HBV, HCV, HIV, malária, parazita infesztáció, szifilisz ■ Tumor – tüdő, colon, gyomor karcinóma ■ Gyógyszerek – arany, captopril, NSAID

97

Membranosus nephropátia/glomerulopátia lefolyása 50%

40%

30%

20%

10%

0%

Spontán remisszió Részleges spontán remisszió Végstádiumú veseelégtelenség 98

● 3. Fokális szegmentális glomeruláris sclerosis ○ A feketék között a leggyakrabban előforduló nephrosis szindróma ○ Nem-immunológiai károsodásra adott nem specifikus válasz (HIV, hepatitis-C genom kimutatható a podocytákban, tubulus sejtekben) ○ Nem-szelektív proteinúria vagy nephrosis szindróma, oligúria, hypertenzió és krónikus veseelégtelenség jellemzi ○ Kialakulás ■ TGF ß 1 túltermelődés az akut GN → sclerosis ■ Permeabilitási faktor → glomeruláris hyperfiltráció → glomeruláris károsodás és sclerosis ■ Mezangiális sejt diszfunkció → perzisztens glomeruláris vazodilatáció → hyperfiltráció → sclerosis 99

● 4. Membranoproliferatív GN – nephritis/nephrosis ○ Súlyos proteinúria, hematúria, hypertenzió, romló vesefunkció – már a diagnózis felállításakor ○ Szérum komplement szint – alacsony ○ Az idiopátiás eredet mellett másodlagos okok is ismertek ■ Fertőzések – HBV, HCV, EBV ■ Tumorok – vese karcinóma, lymphoma ■ Kevert cryoglobulinaemia

○ Membranoproliferatív GN 1.típus ■ Klasszikus komplement út aktiválódása ■ Változatos klinikai megjelenés: Nephritis szindróma, aszimptómás hematúria, proteinúria, RPGN ■ Rossz prognózis 100

○ Membranoproliferatív GN 2. típus (Denz-depozitum betegség) ■ Az alternatív komplement út aktiválódása, a komplement faktorok veleszületett zavara ■ C3 nephritikus faktor ↑ (szerepe nem tisztázott) ■ Több szervet érintő betegség, ahol a bazálmembrán károsodik

○ Membranoproliferatív GN 3. típus ■ Az 1. típus és a membranosus nephropátia keveréke

101

102

Gyermekkori esetek

Életkor a nephrosis szindróma bekövetkeztekor (év)

Felnőttkori esetek

103

Akut nephritis szindróma ● Immun mechanizmus (immun komplex képződés, BM elleni antitest vagy vasculitis) miatt strukturális glomerulus károsodás jön létre ● Nephritis szindróma jellemzői ○ 1. Hematúria – makroszkópos és az üledékben diszmorf vvt-k ○ 2. Proteinúria (< 3 g/nap) ○ 3. Beszűkül a vesefunkció: azotémia – ld akut veseelégtelenség ○ 4. Ödéma (arc, szemhéj körül – csökkent filtráció és Na retenció miatt) ○ 5. Vérnyomás emelkedik

● Akut nephritis szindrómával járó állapot 104

● 1. Endokapilláris proliferatív GN (Akut postinfekciós GN) ○ Streptococcus ß-hemolyticus (12., 4. és 1. típus) ○ Keringő immunkomplexek – komplementet fixálnak és PMN-okat aktiválnak ○ Endotél károsodás (oligúria, ödéma, magas vérnyomás) ○ Fokozott anti-streptolysin-O (ASO) titer (az estek 1/3-ában normális), csökkent C3 szint

● 2. Membranoproliferatív GN – nephritis/nephrosis (ld előbb)

105

Streptococcus fertőzés Ellenanyag képződés Hetekkel később: az ASO és ASK titer megemelkedik

Antigén-ellenanyag komplex lerakódik a glomerulusokban

Akut gyulladás

Kapilláris permeabilitás ↑

Hematúria Albuminúria

Glomeruláris duzzanat

Sejt proliferáció

Duzzanat-csökkent GFR Oligúria és fokozott se urea

Renin szekréció stimulációja Magas vérnyomás és ödéma

Többség Teljes gyógyulás

Néhányan Akut veseelégtelenség Halál

Kevesen Krónikus GN (fibrosis)

Krónikus veseelégtelenség

106


Minimális elváltozás Membranosus glomerulopátia Fokális szegmentális glomeruláris sclerosis Mezangioproliferativ glomerulonephritis Membranoproliferativ glomerulonephritis Proliferativ glomerulonephritis Akut diffúz glomerulonephritis Félhold képződéssel járó glomerulonephritis

Nephritis szindróma

Nephrosis a nephritis jegyeivel Nephritises tünetek mellett a masszív proteinúria miatt másodlagosan nephrosis alakul ki A nephrosistól különbözik, mert nem szelektív a proteinúria, hematúria, hypertenzió és azotémia is jelen van 107

Gyors progressziójú glomerulonephritis (RPGN) ● A vesefunkció gyors romlása (50%-os csökkenés 3 hónap alatt) ● Nephritis szindróma ○ Proteinúria (< 1g/nap) ○ Hematúria, vvt cylinderek ○ Vérnyomás – gyakran normális

● Formái ○ RPGN-I: anti-GMB betegség – 5-20% ■ Goodpasture szindróma (tüdő vérzéssel) ■ Masugi (kísérletes) nephritis ■ Anti-GBM betegség (ritkábban fordul elő, mint a Goodpasture szindróma)

108

○ RPGN-II: RPGN más immun komplex betegséggel társultan – 25-45% ■ Súlyos immun komplex betegség (pl. IgA, post-streptococcális) képes RPGN-t előidézni

○ PRGN-III: (pauci-immun) immun komplex nélküli forma; általában szisztémás vasculitissel fordul elő ■ Vasculitis szindrómák (szegmentális nekrotizáló glomerulonephritis) ■ Anti-neutrophil cytoplazmatikus ellenanyagok (ANCA) □ P-ANCA (mikroszkópos polyangitis [MPA] – myeloperoxidáz) □ C-ANCA (Wegener granulomatózis – proteináz-3)

109

Immunológiai és klinikai kép RPGN-ben RPGN-II: immun komplex betegség PRGN-III

PRGN-III RPGN-I: anti-GMB betegség 110

Mechanizmus Anti GBM ellenanyag mediált Immun komplex mediált

Vesebetegség Idiopátiás,membranous GN-t súlyosbító Postinfekciós GN IgA nephropatia MPGN I. típus

Nincs immun komplex lerakódás - ANCA pozitiv ANCA pozitiv GN - ANCA negativ

Idiopátiás félholdképződéssel járó GN

Rendszerbetegség Goodpasture szindróma SLE Henoch Schönlein purpura Esszenciális kevert cryoglobulinemia Mikroszkópikus polyarteritis nodosa Wegener granulomatosis

111

112

Élettani szerepe

Endotél sejt

A funkció károsodásakor

Következmény

A glomeruláris perfúzió fenntartása

Vazokonstrikció

Akut veseelégtelenség

Gátolja a leukocyta adhéziót

Leukocyta infiltráció

Fokális vagy diffúz proliferatív GN

Gátolja a thrombocyta adhéziót

Hemostasis zavara: intravaszkuláris mikrotrombusok

Thrombotikus microangiopátiák

Bazális membrán

Gátolja a plazma proteinek Proteinúria filtrációját

Membranosus nephropátia

Viscerális epithel sejt

Gátolja a plazma proteinek Proteinúria filtrációját

Minimális elváltozás és FSGS

Parietális epithel sejt

Bowman tér integritását fenntartja

Félholdképződés

Félholdképződéssel járó GN

Mezangiális sejt

Szabályozza a glomeruláris filtrációs felületet

A mezangiális mátrix megszaporodik EGF, PDGF, CTGF (connective-tissue growth factor) hatásra

Mezangioproliferativ GN, glomerulosclerosis 113

Aszimptómás hematúria és/vagy proteinúria ● Aszimptómás (oligoszimptómás) hematúria (makroszkópos) és/vagy proteinúria (< 3 g/nap) ● Formái ○ 1. IgA nephropátia (Berger kór) – a leggyakoribb primer GN ○ 2. Diffúz mezangiális proliferatív GN ■ A mezangiális sejtek proliferálnak ■ Fokális is lehet (a glomerulusok kevesebb, mint 50%-a érintett)

○ 3. Fokális, proliferatív és nekrotizáló GN ○ 4. Vékony bazális membrán GN ○ 5. Alport nephropátia

114

● 1.IgA nephropátia ○ Leggyakorabban primer GN, de másodlagos ok miatt is kialakulhat: gyulladás, májbetegség, coeliakia, Crohn betegség, reumás betegségek ○ Primer formában, fiatal férfiakban, torokgyulladást, GI fertőzést (táplálék allergia, anti α-galaktozil ellenanyag (IgA) kimutatható) követően makroszkópos hematúria lép fel ○ Gyermekekben Henoch-Schönlein purpura miatt másodlagosan alakul ki ○ Abnormális az IgA1 glükozilációja → az immun komplex elimináció nem történik meg a májban → a komplex a vesébe kerül és ott rakódik le és glomerulonephritist okoz ○ Az esetek 1/3-a veseelégtelenséggel végződik 115

A mucosális immunrendszer zavara

A csontvelőben sok IgA1 képződik

Az IgA1 galaktoziláció károsodik

Glomeruláris IgA1 lerakódás

Az IgA1 clearance csökken

A cytokin és növekedési faktor termelés növekszik

A mezangiális sejtek proliferációja

Az IgA1 a mezangiális sejthez kötődik


116

● 2.Diffúz mezangiális proliferatív GN ○ Fokális is lehet (a glomerulusok < 50%-t érinti) ○ Mezangiális sejtek proliferációja a vezető eltérés ○ Enyhe lefolyású betegség, általában jó prognózisú, enyhe lefolyású SLE-ben vagy gyógyuló post-streptococcális GN-ben (IgA vagy IgM szaporodik fel) jelenik meg ○ Rossz prognózisú formája Zuni indiánokban fordul elő (IgG, M, A és C3↑), a törzs tagjai között 2-3%-ban jelenik meg és hamar veseelégtelenséget okoz

117

Krónikus glomerulonephritisek ● Progresszív vesefunkció romlás ○ Hematúria, proteinúria és hypertenzió gyakran kimutatható

● Szérum TGF-ß és CTGF ↑ ● A progresszió a hypertenzióval, proteinuriával, dohányzással, testsúlyfelesleggel, dyslipidemiával mutat szoros kapcsolatot ● Multiplex vesevédő terápia korai kezdése kórélettanilag indokolt ○ Vérnyomás agresszív csökkentése – ACE-gátlás, ARB (angiotenzin receptor gátlás) ○ Lipid szint agresszív csökkentése – statinok ○ Só-és fehérje szegény diéta ○ Dohányzás mellőzése ○ Normális testsúly elérése 118

Poststreptococcalis GN Rapidan progrediáló GN Membranosus GN

Krónikus GN

Egyéb

Fokális glomeruláris sclerosis Membranoproliferatív GN IgA nephropátia 119

Krónikus veseelégtelenség Diabetes mellitus

Magas vérnyomás

Glomerulonephritis Egyéb urológiai

Polycystás vese Ismeretlen

30,6 26,5

20,5

13,6

5,4 3,4

120

A krónikus veseelégtelenség stádiumai Stádium

GFR

1

Vesekárosodás ≥ 90 GFR normális v ↑

Albuminúria, proteinúria, hematúria Csökkenteni a progressziót!

2

Vesekárosodás Enyhe GFR ↓

3

Mérsékelt GFR ↓ 30-59 Korai veseelégtelenség

4

Súlyos GFR ↓

5

Veseelégtelenség <15

60-89 Albuminúria, proteinúria, hematúria

15-29 Késői veseelégtelenség Végstádium vese, urémia 121

Diabeteses nephropatia

Kezdődő diabeteses nephropatia

Végstádium vese

Évek

122

Idült veseelégtelenség ● GFR progresszív csökkenése ○ Kreatinin nő

● Adaptáció fokozott tubuláris szekrécióval ○ K ürítés, ammónia ürítés ↑

● Adaptáció csökkent tubuláris reabszorpcióval ○ Foszfát exkréció nő ○ Na ürítés nő előrehaladott veseelégtelenségben

● A kompenzációs mechanizmusok kb. a GFR 90%-os csökkenéséig hatásosak → urémiás tünetegyüttes kialakulása ● Maladaptáció idült veseelégtelenségben ○ Anaemia, renális osteodystrophia 123

Urea-N(karbamid), kreatinin GFR-el fordított arányban nő

PO43-, húgysav, K+, H+ -8 szekréció vagy 9 reabszorpció

NaCl – konstans plazma szint 124

Adaptív változások idült vesebajban ● I. Fokozódik a tubuláris szekréció ● 1.Ammónia ürítés ↑ ○ GFR 25% -ra csökken; az ammónia képzés négyszeresére nő ■ Enyhe formában nincs manifeszt pH eltérés (a csontok pufferolnak, bikarbonát szint alacsony) ■ Majd enyhe, non-anion gap acidózis (szulfát és foszfát szint nem nő) ■ Késői stádiumban: anion-gap acidózis – szulfát és foszfát szint nő

● 2.Kálium ürítés ↑ ○ Aldoszteron hatására (nemcsak a vesében hanem a colon falában is – kb 50%-os növekedés) ○ A disztális tubulusban az áramlás fokozódásra – ozmotikus diuresis 125

Normális GFR (ml/min) Ultrafiltrátum (l)

Veseelégtelenség

125 180

5 7.2

5

5

K forgalom a vesében (mmol)

900

36

K felvétel (mmol)

100

100

11.1 %

278 %

Serum K szint (mmol/l)

Tubuláris szekréció GFR= 3ml/min → Tubuláris szekréció 465%

126

● II. Csökken a tubuláris reabszorpció ● 1. Foszfátanyagcsere zavara – Enyhe/közepes fokú veseelégtelenségben ○ A foszfát retenciót a PTH szekréció fokozódása kompenzálja: a PTH a tubuláris foszfát reabszorbciót gátolja ■ A magas foszfát szint hypokalcémiát eredményez ami fokozza a PTH szekréciót. □ Állatkísérletek alapján valószínűsíthető hogy a foszfor direkt módon fokozza a PTH szekréciót. □ a foszfor retenció csökkenti a kalcitriol szintézist és ez a plazma kalciumszint csökkentése ill. a kalcitriol PTH szekréciót gátló direkt hatásának csökkentése révén hyperparathyreosist indukál

127

● Súlyos veseelégtelenségben a hyperfoszfatémia mindig jelen van ○ Aktív D vitamin szint csökken ■ A keringő hormon és receptor mennyiség csökken – nem tud gátló hatást kifejteni ■ Hypokalcemia alakul ki a csökkent intestinalis felszívódás miatt

○ PTH szint emelkedik ■ A veseállomány csökken (PTH metabolizmus helye) és a csontokban PTH rezisztencia alakul ki

128

● 2. NaCl és vízanyagcsere eltérések ○ Nephronok szintjén: A nephron pusztulás miatt fokozódik a NaCl exkréció és csökken a visszaszívás ■ Csökken a proximális tubulus NaCl és víz visszaszívó képessége ■ Aldoszteron hatástalan ■ Urea, kreatinin szint emelkedése – ozmotikus diuresis ■ Natriuretikus faktorok szintje nő

○ Tubulusok szintjén: A megmaradó nephronokban fokozódik a frakcionált vízkiválasztás ■ Isosthenúria (vizelet fajsúly = plazma fajsúly) ■ Csökken a szervezet vízterhelésre és megvonásra bekövetkező toleranciája ■ Noctúria gyakori a polyúria miatt 129

Normális

Veseelégtelenség

GFR (ml/min) Ultrafiltrátum (l)

125 180

3 4.3

Serum Na szint (mmol/l) Na forgalom a vesében (mmol)

140

140

25200

602

120

120

0.5 %

20.0 %

NaCl felvétel (mmol) NaCl ürítés

130

Ultrafiltrátum (l) Vizelet mennyisége (l) A vizelet mennyisége az ultrafiltrátum %-ban Ozmolalitás (mOsmol/kg) A napi lehetséges vizeletmennyiség(l)

Normális

Veseelégtelenség

180

4

2

2

1.1%

50%

40-1200

250-350

15-0.5

2.4-1.7

131

Az idült veseelégtelenség összefoglalása ● Aszimptómás vesefunkció csökkenés (1. stádium) ● Csökken a vese rezerv kapacitása (a nephronok ~50-60%-a elpusztult) (2.stádium) ○ A GFR csökken; szérum urea-N és kreatinin szint magas (a referencia tartomány felső határa) ○ A megmaradó nephronokban adaptáció (hyperfiltráció – ld korábban)

● Veseelégtelenség (a nephronok ~75%-a elpusztul) (3-4. stádium) ○ A GFR a normális érték kb. 20%-a ○ Az urea-N és kreatinin szint emelkedett ○ Tubulus funkció károsodás → kompenzáló polyúria ○ Magas vérnyomás (Vese eredetű magas vérnyomás)

132

■ Veseparenchyma megbetegedései ■ Renovaszkuláris megbetegedések □ Bilaterális veseartéria stenosis □ Unilaterális veseartéria stenosis □ Malignus hypertenzió

■ Renin szekretáló tumorok

● Urémia (végstádium vese) A krónikus veseelégtelenséget kísérő klinikai tünetek együttese (5. stádium) ■ Azotémia □ Fokozott urea-N (karbamid) szint a vérben

○ A GFR nagyon lecsökken, oligúria, anúria alakul ki, urémia tünetei megjelennek ○ Dialysis vagy vese transzplantáció szükséges

● Az urémiában kimutatható legfontosabb klinikai tünetek

133

● Sav-bázis és vízháztartás eltérések ○ Volumen növekedés ○ Metabolikus acidózis ○ Hyperkalémia

● Neurológiai ○ Enecephalopátia, agyvérzés, agyvizenyő, érző és mozgató idegrendszer zavara

● Szív- és érrendszer ○ Magas vérnyomás, szívelégtelenség, pericarditis, ritmuszavarok

● Gastrointestinalis ○ Stomatitis, uremias foetor, anorexia, hányás, tápcsatornai vérzés

● Hematológiai ○ Anaemia, thrombocyta funkció zavara, kemotaxis csökkenése miatt – infekció hajlam

● Bőrelváltozások ○ Halvány sárga bőr, urémiás dér

● Anyagcsere eltérések ○ Glükóz intolerancia, hyperlipidemia

● Tüdőelváltozások ○ Pleuritis, dyspnoe 134

Uremiás dér

135

Láz, GI vézés Sebészi beavatkozás Steroidok adása

Vesebetegség progressziója

GFR csökken Urea ↑

Fehérje katabolizmus ↑

Volumen depléció

Elégtelen folyadék felvétel

Anorexia, nausea Éhezés

Hányás

136

Maladaptációs folyamatok veseelégtelenségben ● A csont mineralizációjának változása ○ A kalcium és foszfát megfelelő jelenléte szükséges a csontokban ■ D vitamin szerepe □ A kalcium és foszfát homeosztázist biztosítja (csont, GI rendszer és mellékpajzsmirigyre kifejtett hatásával) □ D vitamin a táplálékkal jut be vagy a elő anyagaiból a bőrben, UV fény hatására szintetizálódik □ Aktív D vitamin két egymást követő hydroxyláció eredményeként alakul ki (máj → vese)

○ A fenti anyagcsere folyamatok elégtelensége ■ Növekvő gyermekben – rachitist és osteomalaciát okoz ■ Felnőttben – osteomalaciát és másodlagos hyperparathyreosist eredményezhet 137

● Renális osteodystrophia ○ 1. Osteitis fibrosa cystica ■ Peritrabecularis fibrosis, fokozott átépülés ■ Szekunder hyperparathyreosis miatt alakul ki; cytokinek (IL-1,6,11 és TNFα) és növekedési faktorok hatása másodlagos

○ 2. Osteomalacia –1-25(OH)2 D3 nem képződik a vesében

■ Fokozott osteoid képződés, a normális osteoid szövet rossz mineralizációja (trabeculáris és corticális csontok) ■ Kialakulásában: Alumínium, vas, kadmium lerakódás, valamint ismeretlen faktorok játszanak szerepet

138

○ 3.Osteosclerosis (gerincben)

■ A szivacsos csont mennyisége ↑ – a Ca kalcium foszfát formában rakódik le benne (nem pedig hydroxyapatitként) ■ A trabeculák száma és vastagsága ↑

○ 4.Osteoporosis – malnutrició, acidosis ○ 5.Adynamiás csontbetegség

■ Az alumínium gátolja a osteoblast aktivitást és a hydroxyapatit kristályok képződését

● Anaemia

○ Erythropoietin hiánya ○ Az urémia gátolja a prekurzor sejtek működését ○ A vvt-k élettartama csökken ○ Fokozott vérvesztés ■ Kapilláris fragilitás, vérlemezke abnormitás

○ Csökkent vas felvétel

139

Betegség

Jellemzi

Osteitis fibrosa Peritrabecularis fibrosis, cystica fokozott átépülés

Osteomalacia

Fokozott osteoid képződés, rossz mineralizáció

Adynamiás Hypocelluláris csontfelszín, csontbetegség nincs csont átépülés

Pathogenesis Szekunder hyperparathyreosis Cytokinek (IL-1,6,11 és TNFα) növekedési faktorok Alumínium, vas, kadmium lerakódás, valamint ismeretlen faktorok Alumínium lerakódás, parathyreoidea hormon szuppresszió Növekedési faktor hiány A csont átépülése szupprimált - IL4, endothelin, NO

140

Romlik a vese működése Osteomalacia

Az aktív D vitamin mennyisége ↓

↓ Acidózis Osteoporosis

↑

nt c i ó j o cs liz á ik A ra m l ne ro i m

Al3intoxikáció

a

↓

Osteitis fibrosa cystica ↑ PTH ↑ a csont rezorpció, hogy növekedjen a a se Ca++ ↑ PTH Na+-Pi synporter (NPT2) endocytózis fokozódik; a Pi nem tud felszívódni és kiürül

↓

A plazma foszfát komplexet képez a Ca-al A Ca szintet tovább csökkenti

141

Csont rezorpció •Phalangeális (subperiosteális régió) •Humerus, femur és tibia proximális része •Calvaria trabeculái

142

Stádiumok Általában nincs tünet ± hypertenzió Kóros vizelet

G F R

Általában nincs tünet vagy ± ödéma

± hypertenzió Kóros vizelet

Tünetmentes, fáradékonyság ödéma, noctúria Ödéma Anémia

Étvágytalan, dyspnoe, súlyosbodó ödéma, fáradékonyság, pruritus Sokszervi elégtelenség Elektrolit zavarok

Étvágytalan, dyspnoe, fáradékonyság, kp idegrendszeri tünetek Életveszélyes komplikációk: súlyos magasvérnyomás, tüdőödéma, acidosis, hyperkalemia, encephalopathia 143

Végstádiumú vesebetegség Krónikus vesebetegségek ↓ GFR Albuminúria Proteinúria Diabetes mellitus Magas vérnyomás Krónikus vesebetegségek

Végstádium

Krónikus szívelégtelenség

Progresszió A betegség kezdete Fokozott kockázat

Arterioszklerotikus cardiovaszkuláris megbetegedések Szívkoszorúér betegségek Balkamra hipertrófia Diabetes mellitus Magas vérnyomás Cardiovaszkuláris betegségek

144

A tubuláris transzport zavarai ● I. Szelektív proximális tubulus zavarok: glükózúria, aminoacidúria, foszfatúria, renális tubuláris acidózis (RTA-2) ○ 1. Szelektív glükózúria ■ Primer renális glükózúria □ Örökletes glükózúria □ Glükóz transzporter gén (SGLT2) inaktiváló mutációja miatt

■ Kongenitális glükóz/galaktóz malabszorpció □ Ritka autoszomális recessziv elváltozás □ Glükóz transzporter gén defektus (SGLT1) ♦ Intestinalis/renális glükóz reabszorpció károsodott

○ 2. Aminoacidúria

145

Tubulus lumen

Proximális tubulus sejt

Vér

Proximális rész

SGLT2 További symporterek Na-Foszfát Na-Citrát Na-Aminosav Na-Laktát

GLUT-2


Disztális rész

2

SGLT1

GLUT-1 146

Aminosav α-aminosavak (pl triptofán)

Betegség

Tünet

Hartnup betegség

Pellagra-szerű tünetek

Dibázikus aminosavak (cisztin, lizin, ornitin és arginin)

Cisztinúria

Ismétlődő vesekövesség

Dikarboxilisav (glutamin és aszparaginsav)

Dikarboxil aminoacidúria

Éhezési hypoglikémia, ketoacidózis

Iminoglicinek (OH prolin, glicin)

Iminoglicinúria

Nem ismert

147

○ 3. Renális foszfát vesztés ○ X-hez kötött hypofoszfatémiás rachitis (osteomalacia) ■ A proximális tubulusban a foszfát transzport csökken humorális foszfaturiás faktor jelenléte vagy kóros szerkezetű PTH (nem hat a cAMP-re) miatt ■ Alacsony calcitriol szint □ D vitamin metabolizmusa is kóros

○ Onkogén hypofoszfatémiás osteomalacia: humorális, PTH-tól különböző (nem hat a cAMP-re) foszfáturiás faktor ○ 4. Renális tubuláris acidózis

148

Tubulus lumen


PTH hatására az Na+-Pi synporter (NPT2) endocytózis fokozódik; a Pi nem tud felszívódni és kiürül

Vér

Tubulus lumen

Proximális tubulus sejt Disztális rész

Vér

Anion: hydroxid (OH-), oxalát, bikarbonát, szulfát

149

○ Nem-szelektív proximális tubulus zavar: Fanconi szindróma ■ A proximális tubulus fokozott permeabilitása miatt a tubulus lumenbe visszajutnak az anyagok: glükózúria, aminoacidúria, proximális RTA, foszfatúria és uricosúria alakul ki ■ Veleszületett ok: anyagcsere zavar (pl. cisztinosis) miatt ■ Szerzett ok: toxikus károsodás (gyógyszer, könnyű lánc betegség) miatt másodlagosan

150

● II. Henle kacs vastag felszálló szegmens ○ Bartter szindróma

● III. Disztális tubulus zavara ○ Gitelman szindróma

● IV. Gyűjtőcsatorna ○ Szelektív: klasszikus disztális renális tubuláris acidózis, Liddle szindróma, pseudohypoaldeszteronizmus, nephrogén diabetes insipidus ■ X-hez kötött recesszív (V2 receptor zavar) ■ Autoszomális recesszív (aquaporin-2 csatorna zavar)

○ Nem-szelektív: hyperkalémiás RTA 151

Bartter-1

Gitelman

Bartter-2

Kortikális gyűjtőcsatorna

Vastag felszálló szegmentum

Disztális kanyarulatos csatorna

Bartter-1 Bartter-2 Gitelman 152

Bartter szindróma NaCl reabs↓ Volumen ↓

NaCl↑ dist tub

H+ K+ secr↑ Normotenzió ↓A-II és NE válasz

Vizelet PG

Paracelluláris Ca2+ és Mg2+↓

↑Ca2+Mg2+úria

ADH érzéketlenség

Csont resorp↑

Láz 153

Gitelman szindróma NaCl transzport zavar

Volumen ↓

NaCl↑ dist tubulus

Cl efflux→hyperpol

H+ K+ secr↑

Ca2+ felszívódás ↑

Na+ dependens Mg2+ reabszorpció ↓

154

Élettani viszonyok

Familiáris nephrogén diabetes insipidus

>90%

155

A vese 3 mechanizmussal járul hozzá a sav-bázis regulációhoz I. A proximális tubulusban a HCO-3 reabszorpcióval (Effektív savszekréció nem történik) II. A proximális tubulusban az ammónium szintézisével, transzportjával majd kiválasztásával (NH+4; pK = 9.3)

III. A disztális tubulusban a H+ szekrécióval, foszfát (pK = 6.8), kreatinin (pK = 5.0) és urát (pK = 5.8) pufferolással

156

Tubulus lumen


Na+/H+ antiporter 66%

H+-ATPáz 33%

Vér 3Na+-2K+-ATPáz

Na+/3HCO-3 symporter

Cl-/HCO-3 antiporter

Foszfát, glükóz, citrát, aminosav, laktát symporterek (ld korábban)

157

Disztális tubulus Gyűjtőcsatorna

Vér

Tubulus lumen

6% 80%

α interkaláris sejt 10%

4%

H+-K+-ATPáz

H+-ATPáz


α interkaláris sejt A vastag szegmentumban a HPO42- + H+ = H2PO4bikarbonát transzport ugyanúgy NH3 + H+ = NH4+ játszódik le, mint a proximális tubulusban. A bazolaterális oldalon a bikarbonát transzportot egy további Teljes savürítés symporter is segíti: K+-HCO-3 a vizeletben

H+-K+-ATPáz

H+-ATPáz


158

● Teljes savürítés a vizeletben = TA + (NH+4)u - (HCO-3)u

○ TA = titrálható aciditás - vizelet pH (7.4) - 20-30 mmol/nap (kb. a maximum 40 %-a) ○ (NH+4)u = ammónium ion exkréció - 50-60 mmol/nap (kb. a maximum 15 %-a) ○ (HCO-3)u = bikarbonát vesztés a vizelettel – elhanyagolható

159

Ammónium (NH4+) képződése Glutamin Na/H antiporter

NH4+ recirkuláció az intersticiumban

160

● II. A proximális tubuláris ammónium szintézise és kiválasztása (NH4+ körforgása a vesében) ■ 1. A proximális tubulusban szekretálódik ■ 2. A Henle kacsban felszívódik ■ 3. A gyűjtőcsatornában kiválasztódik

○ Fokozza az ammónium szintézist ■ Metabolikus acidózis ■ Hypokalémia ■ Glükokortikoidok

○ Csökkenti az ammónium szintézist ■ Veseállomány csökkenése ■ Hyperkalémia ■ Alkalémia ■ Glutamin hiány

161

Renális tubuláris acidózis (RTA) ● Hyperkloremiás acidózis ● Normális vagy enyhén csökkent GFR; a veseelégtelenség tünetei nélkül ○ Nincs szulfát, foszfát retenció

● A renális tubuláris acidózisok típusai ○ RTA 1-4 (a felfedezés sorrendjében) ■ Proximális RTA - 2. típusú ■ Disztális RTA - 1. típusú (hypo és normokalémiás) ■ Disztális RTA - 4. típusú (hyperkalémiás)

162

Proximális RTA RTA-2


Vér

Na/3HCO3 symporter Na/H antiporter 66% H-ATPáz 33% Bikarbonát, kálium és folyadékvesztés a disztális tubuluson keresztül

3Na-2K-ATPáz

Lehetséges celluláris zavarok proximális RTA-ban 163

● A proximális tubulus sejt H+ képzési zavara a bikarbonát reabszorpció zavara, vagy a proximális tubulus generalizált károsodása (Fanconi szindróma) miatt alakul ki ● Jellemzi: bikarbonatúria, hypovolemia, hypokalémia ○ A bikarbonát vesztés miatt új egyensúlyi állapot alakul ki egy alacsonyabb plazma bikarbonát (15 mmol/l) szinten ○ Hypokalémia: sok nátrium és bikarbonát jut a disztális tubulusokba a K szekréció helyére ○ A citrát reabszorpció is zavart szenved a proximális tubulusokban, sok citrát marad a szűrletben, ezért nephrocalcinosis nem alakul ki 164

● Proximális RTA kialakul ○ Veleszületett ok miatt: Fanconi szindróma, cisztinózis ○ Szerzett ok miatt: paraproteinaemia, hyperparathyreosis és szénsav anhidráz gátló gyógyszer (acetazolamid). Ifosfamid kezelés

165

Disztális RTA RTA-1 α interkaláris sejt (kortikális és medulláris gyűjtőcsatorna)

Vér

Amphotericin B

H-ATP-áz

Lehetséges celluláris zavarok disztális RTA-ban 166

● A proximális tubulusban a bikarbonát mentés zavartalan ● A kortikális és medulláris gyűjtőcsatornában az α interkaláris sejt H+ szekréciója elégtelen ■ H-ATP-áz – diszfunkcionális vagy hiányzik (normokalémiás RTA) ■ H-K-ATP-áz – diszfunkcionális vagy hiányzik (hypokalémiás RTA)

● A H+ szekréció normális, de a H+ visszadiffundálás a tubulus sejtbe fokozódik (amphotericin B) ● Gátolt ammónium exkréció miatt másodlagosan alakul ki – csökken az NH3+ H+ átalakulás a gyűjtőcsatornában (mert a H+ szekréció károsodott) ld RTA-4 ● A vizelet pH > 5.5 167

Nephrocalcinosis és RTA-1 Lúgos vizelet

A vese savanyító működése romlik Hyperklorémiás metabolikus acidózis

Pufferolás miatt Ca kijut a csontból

Vizelet citrát mennyiség↓ Ca reabszorpció csökken a vesében

CaPO4 precipitáció

168

● Savi anyagcseretermékek krónikus felszaporodása miatt a csontok fokozottan vesznek rész a pufferolásban → nephrocalcinosis és vesekövek kialakulhatnak, mert ○ Hypercalciúria van ○ A citrát mennyiség alacsony a disztális tubulusokban, mert a proximális tubulusban fokozott vagy normális a citrát reabszorpció

169

● Vezető tünet az elektrolit depléció ○ Nátrium vesztés → hypovolemia ○ Kálium vesztés

■ A disztális tubulusban fokozódik a folyadék áramlás (a Na vesztés miatt) ■ A disztális tubulusokban a töltésfüggő K+ szekréció fokozódik a rosszul működő H+ szekréció kompenzálásként ■ Proximális tubulus zavarban a fokozott disztális nátrium és bikarbonát tartalom miatt

● Disztális RTA kialakulhat

○ Veleszületett ok miatt: Fanconi szindróma ○ Szerzett ok miatt: hyperglobulinaemia, kötőszöveti betegségek, amphotericin B (gomba elleni szer), autoimmum betegség (Sjögren szindróma), hyperkalciúria 170

Disztális RTA RTA-4

Lumen

Principális sejt

Vér

Aldoszteron receptor α interkaláris sejt Aldoszteron receptor

Aldoszteron hiány Aldoszteron rezisztencia 171

Disztális – hyperkalémiás (RTA-4) ● Felnőttekben a leggyakrabban előforduló RTA ● A gyűjtőcsatorna generalizált defektusa miatt alakul ki ○ A Na reabszorpció károsodik: a tubulus lumen nem lesz negatív töltésű és ezért nincs K+ és H+ szekréció sem (hyperkalémia és acidózis)

● A hyperkalémia miatt NH4 szekréciós zavar lesz

172

Glutamin

ketoglutársav

Na/H antiport

↑K+

173

● RTA-4 kialakulhat ○ Aldoszteron hiány miatt: hyporeninaemia és kóros aldoszteron szintézis (angiotenzin I nem alakul át angiotenzin II-vé) Az aldoszteron hiány hyperkalémiát okoz, amely csökkenti a H+ szekréciót az intracelluláris alkalózis és a csökkent ammónium képződés miatt ○ Aldoszteron rezisztencia: ■ ■ ■ ■ ■

Mineralokortikoid receptor gátlása Tubulointersticiális nephropátia (a target sejt pusztulása) Na csatorna gátlás A bazolaterális Na/K ATP-áz gátlása (spironolacton) Fokozott Cl- permeabilitás (a transepitheliális potenciálkülönbség csökkenése) - (Gordon szindróma) 174

Kortikális gyűjtőcsatorna

175

Terápia ● Proximális RTA ○ Alkáli pótlás – a masszív bikarbonátúria miatt ○ Thiazid diuretikumok ○ Na és K pótlás

● Disztális RTA ○ Bikarbonát, Na és kálium pótlás ■ Kálium citrát adása

○ Disztális RTA 4. típus ■ Hypoaldoszteronizmus kezelése

176

A hőháztartás zavarai. Dr. Szakács Júlia egyetemi tanársegéd

Recommend Documents