Diabetescafe 23-4-2014 Fokke Meima kaderhuisarts diabetes
Inventarisatie vragen
INSULINE
Vetweefsel (grote adipocyten)
inflammatie
ontstekingsfactoren (TNF, IL-6, etc)
Insuline SU derivaten Incretines
pancreas Insuline Insuline gevoeligheid effect
Hyperinsulinemie
adiponectine vrije vetzuren (FFA)
Metformine TZD
lipotoxiciteit Macrovasculaire
TG afgifte
schade
lever
spierweefsel Glucose opname Microvasculaire schade
Insuline deficiëntie
Insuline resistentie
Hyperglycemie
Glucose afgifte
glucosetoxiciteit
3
Wat gebeurt er tijdens een maaltijd?
Veel insuline
Wat gebeurt er tijdens vasten?
Weinig insuline
De rol van insuline • Zorgt dat suiker in de cellen kan komen om daar als brandstof te dienen • Remt de neiging van de lever om vet en eiwit om te zetten in suiker • Zorgt dat overtollig voedsel wordt opgeslagen als reserve (vet)
Wat gebeurt er bij insulinetekort? • Lever zet vet en eiwit om naar suiker • Verbranding door cellen niet efficient (bv spieren: moeheid) • Bij ernstig insulinetekort: – Vele weefsel stappen over op andere brandstoffen (vetverbranding)
Diabetes mellitus type 2 • Twee hoofdfactoren – ongevoeligheid van het lichaam voor insuline, door overgewicht, te weinig beweging, sommige medicijnen, sommige ziekten – onvoldoende aanmaak van insuline
• Preventie van complicaties
• Risico’s afhankelijk van: – Ziekteduur – Kwaliteit van (glucose)regulatie
Leefstijl 2014
Diabetesprevalentie, 2001-2009
CBS, 2010
Toekomst
Baan et al, Ned Tijdschr Geneeskd 2009
Onze regio?
Diagnostiek Klachten als gevolg van hoge bloedsuiker ( “te laat!”): -Dorst -Polyurie -Moeheid -Gewichtsafname -Jeuk Dus liever opsporen door screening
Complicaties “Algemene” Hart-vaatziekten -Myocardinfarct -CVA -PAV “Suiker-specifieke” complicaties Nefropathie Retinopathie Neuropathie Micro-angiopathie
-
Behandeling - Risicofactoren in kaart brengen - Educatie en motivatie: weet u evenveel als uw dokter??? - Leefstijl: voeding, bewegen, roken staken - Medicijnen
Streefwaarden oude stijl • HbA1c < 53 mmol/mol • Systolische bloeddruk < 140 mmHg • LDL-cholesterol < 2,5 mmol/l
UKPDS 33: intensief vs conventioneel (HbA1c 7 vs 7,9) • Intensive bloedsuikerregulering door hetzij sulphonylureum (tolbutamide, glimepiride) or insuline vermindert het risico op microvasculaire (suiker-specifieke) complicaties, maar niet het risico op hart-vaatziekte, in patienten met type 2 diabetes. • Lancet 1998; 352: 837–53
Het glycaemische dilemma • Intensieve glycaemische controle werkt bij nieuwe T2DM wel aardig, maar minder goed dan we dachten • Zou het beter worden als je ze langer vervolgt? – UKPDS post-trial monitoring
• Zou het beter gaan als je nòg strengere targets hanteert? – “The mega-trials”: ADVANCE, ACCORD, VADT
UK Prospective Diabetes Study 20 jaar vergelijkend onderzoek, 1977 to 1997 5,102 patienten met recent ontdekte diabetes, tussen 1977 en 1991 10 jaar “Post-Trial Monitoring” van 1997 tot 2007 Jaarlijks vervolgonderzoek van de overlevenden Gemiddelde observatieduur 17.0 jaar, spreiding 16 tot 30 jaar
Na lang wachten helpt het toch een beetje (combinatie van alle complicaties)
Na lang wachten ook kleine invloed op sterfte
ACCORD trial • The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (2008) Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 358:2545– 2559 • Doel: zeer strenge bloedsuiker-regulatie bij patienten met enkele jaren diabetes en reeds aanwezige schade. • Meer dan 10000 deelnemers!
Risico op overlijden bij zeer strenge suikercontrole (ACCORD studie)
1.41%/yr 1.14%/yr
HR = 1.22 (1.01-1.46) P = 0.04
Glucose dus onbelangrijk??? • Nee, er is wel enig effect op het optreden van hart- en vaatziekten (maar niet heel veel) • En er is een duidelijk effect op het optreden van “suiker-specifieke” complicaties: – Netvliesschade – Schade aan zenuwweefsel – Sommige vormen van nierschade
Nieuw in de standaard • Gliclazide als eerste-keuze SU • Streefwaarden HbA1c gewijzigd en geindividualiseerd Leeftijd <70
Leeftijd >70 Leefstijl/ Metformine
≤ 53 mmol/mol
≤ 53 mmol/mol
Andere middelen Diabetes duur < 10 jaar
Diabetes duur ≥ 10 jaar
≤ 58 mmol/mol
≤ 64 mmol/mol
Bloedsuikerverlagende behandeling Liefst altijd aanpak van “alle” risicofactoren -Glucosehuishouding - Metformine - SU-derivaten (tolbutamide, glimepiride=Amaryl® , gliclazide=Diamicron®, glibenclamide=Daonil® - Acarbose - DPP4-remmers - GLP-1 analogen - Dapagliflozine
-Bloeddruk -Cholesterol en bloedvetten
Metformine • Verhoogt de gevoeligheid van weefsels voor insuline • Insuline kan efficienter werken • Er is minder insuline nodig • Alvleesklier wordt gespaard • Alle regelmechanismen intact: geen hypo’s! • Bewezen gunstig effect op complicaties
SU-derivaten (tolbutamide, glimepiride, gliclazide) • SU derivaten stimuleren de alvleesklier om insuline aan te maken • Zij doen dat zodra ze in het bloed verschijnen en zo lang ze aanwezig zijn • Doen dat dus ook als er geen insuline nodig is! (vasten, lage bloedsuikers) • Regelmechanismen van de alvleesklier blijven deels intact • Risico op hypo’s vooral bij langwerkende preparaten • Hypo’s -> honger -> eten -> gewichtstoename
Insuline
• Werkt zodra het in het bloed verschijnt en zo lang het aanwezig is • Doet dat dus ook als er geen insuline nodig is! (vasten, lage bloedsuikers) • Regelmechanismen van de alvleesklier geheel uitgeschakeld • Risico op hypo’s! • Hypo’s -> honger -> eten -> gewichtstoename
Nieuwe middelen: wat willen we? • • • • •
Makkelijk in te nemen Veilig Geen hypo’s Geen gewichtstoename Effectief in het voorkomen van complicaties
Geneesmiddelenonderzoek • Fase 1 – Onderzoek bij gezonde vrijwilligers (20-100)
• Fase 2 – dosis, veiligheid en de effectiviteit van het geneesmiddel worden getest bij (enkele honderden) patienten – meestal dubbelblind
• Fase 3 – effectiviteit, voordelen en bijwerkingen bij (honderden tot duizenden) patienten – meestal dubbelblind
Incretine-hormonen (GLP-1 en GIP) Inname van voedsel
Glucoseafhankelijk
Insuline uit bètacellen (GLP-1 en GIP)
Maag-darmkanaal
Afgifte van incretines in darm
Pancreas Bétacellen Alfacellen
Insuline verhoogt perifere glucoseopname
Regulering bloedglucose
Actief GLP-1 en GIP
Snelle afbraak door DPP-4
Glucagon uit alfacellen (GLP-1) Glucoseafhankeljik
Verhoogd insuline en verlaagd glucagon: minder glucose uit lever
T ½ enkele minuten
Bewerkt naar Brubaker, P.L., Drucker, D.J. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander, M. e.a. Lancet 2002;359:824–830; Ahrén, B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse, J.B. e.a. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
0808JAN07NL368SS0807
DPP-4-remming verhoogt spiegels van biologisch actieve incretines GLP-1 and GIP Maaltijd
DPP-4-remmer
DPP-4enzyme
GIP en GLP-1 afgifte in darm
GIP (1–42) GLP-1 (7–36)
Snelle afbraak (minuten)
GIP (3–42) GLP-1 (9–36)
GIP en GLP-1 werking
Bewerkt naar Deacon, C.F. e.a. Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer, T.J. e.a. Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén, B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon, C.F. e.a. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber, A.E. J Med Chem 2004;47:4135–4141.
0808JAN07NL368SS0807
Welke hebben we?
Werkt een DPP4-Remmer beter dan een SU?
Waarom wel nuttig: hypo’s en gewicht!
Tweede incretine-benadering: Niet afbraak remmen, maar een minder afbreekbaar produkt
Maaltijd
DPP-4-remmer
DPP-4enzyme
GIP en GLP-1 afgifte in darm
GIP (1–42) GLP-1 (7–36)
GIP en GLP-1 werking
Snelle afbraak (minuten)
GIP (3–42) GLP-1 (9–36)
GLP-1 analoog: GEEN AFBRAAK
Verschil DPP4-R en GLP-1 analoog
Verschil GLP-1 agonisten en DPP4-remmers
GLP1-analogen • • • • •
Werking sterker dan de DPP-4 remmers Moeten per injectie worden toegediend 2x daags (Exenatide = Byetta®) 1x daags (Liraglutide = Victoza®) 1x per week (Exenatide = Bydureon ®)
Verschil GLP-1 agonisten en DPP4-remmers
Verschil GLP-1 agonisten en DPP4-remmers
Acarbose = Glucobay® • Niet nieuw, maar oud, nu bezig met een come-back • Werkt door vermindering van opname van suiker uit de darm • Overtollige suiker verdwijnt met de ontlasting • Bacterien in de darm genieten ervan en vormen gas: winderigheid • Veilig! Geen bijwerkingen van belang
Dapagliflozine (Forxyga®) • • • •
Nieren maken voor-urine, die glucose bevat Uit de voor-urine wordt glucose teruggehaald Dapagliflozine remt het terughalen van suiker Ongeveer 50-60 gm suiker verdwijnt in de urine • Bacterien houden daarvan: urineweginfecties en vaginale schimmel als bijwerking
Andere Middelen HbA1c daling tov nepmiddel
Kans op hypoglycaemie
Effect op gewicht
Lange termijn veiligheid
Kosten
Repaglinide
11 mmol/mol
Gering
Toename
Goed
Goedkoop
Acarbose
8-9 mmol/mol
Geen
Geen
Goed
Goedkoop
DPP-4 remmers
7-9 mmol/mol
Geen
Geringe toename
Onbekend
Duur
GLP-1 analogen
11 mmol/mol
Geen
Afname
Onbekend
Duur
Pioglitazon
11 mmol/mol
Geen
Toename
Slecht
Goedkoop DiHAG-Langerhans 45
Conclusie nieuwe middelen • • • •
Sommigen oud en vertrouwd Andere nieuw en veelbelovend Sommige zo-zo Voor allen geldt: we hebben geen resultaten van fase 3 onderzoek, dus we weten niet of het complicaties echt voorkomt • Resultaten verwacht 2015-2016
25-4-2014
Huisartsenzorg Diabetes Regio Deventer
46
Toename gebruik diabetesmiddelen
Stichting Farmaceutische Kengetallen 2010
Tot slot
25-4-2014
• Het wordt pas spannend als het echt werkt • Glucose-regulatie is echt maar één aspect van diabetesbehandeling • Probeer te begrijpen wat uw medicijnen doen en denk kritisch na over vooren nadelen
Huisartsenzorg Diabetes Regio Deventer
48
Lid van de kudde?
25-4-2014
Huisartsenzorg Diabetes Regio Deventer
49
