De powerpointpresentatie met animaties is op te vragen via

De powerpointpresentatie met animaties is op te vragen via [email protected]

(dia titel) Oratie prof.dr.Gerard Dijkstra 29 april 1964 Leerstoel inflammatoire darmziekten en dunnedarmtransplantatie

“leren van zweren bij verteren en afweren” 29 april 2014 Leden van het College van Bestuur, Zeer geachte aanwezigen, Het is vandaag een bijzondere dag want ik ben vandaag vijftig jaar oud geworden en op mijn verjaardag mag ik een rede houden over een vakgebied waar ik na 15 jaar opleiding en specialisatie ook al alweer 15 jaar werkzaam in ben. Vorig jaar ben ik benoemd tot hoogleraar met de leeropdracht inflammatoire darmziekten en dunnedarmtransplantatie en in deze rede wil u graag de complexiteit van uw spijsverteringssysteem en de uitdagingen die we daarbij tegen komen laten zien. Hierbij wil ik u nieuwsgierig maken en prikkelen, want is ontdekken niet een mooie vorm van zingeving? Ontdekken zodat je weet waarom iets mis gaat, waarom iets ziek wordt, zodat je leert hoe je ziekte kunt behandelen of voorkomen. Nieuwsgierigheid, ontdekken, associëren, leren en de mogelijkheid hebben zich aan te passen aan de omgeving is typisch iets menselijks en dat wat de mens van andere soorten onderscheidt en het tot de succesvolste soort op aarde maakt. De ontwikkeling van een goed spijsverteringsysteem is hierbij essentieel geweest. Als vijftig jarige wil ik graag beginnen met een tijdsperspectief. (dia klok) Volgens de huidige inzichten is de aarde ongeveer 4.5 miljard jaar oud en zal het naar verwachting nog ongeveer 5 miljard jaar duren voordat de zon opgebrand is en de aarde ophoudt te bestaan. Als we de levensduur van de aarde weergeven als een 12 uurs klok waarbij elk uur staat voor 760 miljoen jaar dan ontstonden er om (dia klok, klik 1 uur) 1 uur de eencelligen, (dia klok, klik 5 uur) om 5 uur de kwallen en (dia klok, klik 6 uur ) ontstond er rond 6 uur de mens. Voor zover we nu weten ontstond het geslacht homo 2 miljoen jaar geleden en is de moderne mens of homo sapiens er nog maar ongeveer 200.000 jaar, dus de hedendaagse mens zoals wij hier zitten, leeft nog maar slechts 29 seconden op deze aarde. Laten we er voor het gemak even vanuit gaan dat het leven van de mens begonnen is met een cel. (dia animatie cel met uitwisseling) De cel bestaat gesimplificeerd uit een kern met daarin de programmacode voor het leven en de ontwikkeling van die cel. De cel heeft een celwand om de binnenwereld te onderscheiden van de buitenwereld. Om te kunnen groeien moeten er bouwstoffen uitgewisseld worden. (dia animatie van cel naar spijsvertering) Een belangrijke eigenschap van het leven van een cel is dat deze zich kan vernieuwen door zich te vermenigvuldigen. Al bij de vroegste levensvormen zie je dat er zich cellen specialiseren in het de opname van voedsel uit de buitenwereld. Je zou kunnen zeggen, hoe beter dit spijsverteringssysteem is ontwikkeld, hoe succesvoller complexe soorten op aarde in staat zijn te overleven. (dia animatie ontwikkeling efficiënt spijsverteringssysteem) De mens heeft een zeer efficiënt ontwikkeld spijsverteringssysteem dat uit allerlei plantaardige en dierlijke bronnen voedsel kan halen om het energie vragende brein te voeden.



1

(dia animatie spijsvertering van de mens) De vertering begint al in de mond met kauwen en speeksel, er is daar al een eerste contact met het afweersysteem via het mondslijmvlies. Het voedsel zakt via de slokdarm naar de maag waar het voedsel gemixt wordt en het zoutzuur kwalijke bacteriën doodt. Vervolgens komt er alvleeskliersap vanuit de alvleesklier bij wat de zuurgraad weer neutraal maakt en enzymen bevat die eiwit, suiker en vet verteren. Het oplossen van vet gaat moeilijk dus daar is gal voor nodig, wat de lever maakt en tijdelijk in de galblaas wordt opgeslagen. In de dunnedarm, die ongeveer 2,5 x je lengte is, wordt vervolgens alle voedsel opgenomen. De opgenomen bouwstoffen gaan dan naar de lever om verwerkt te worden. Met de niet verteerde resten gaan de bacteriën in de dikkedarm aan de slag zodat we het maximale rendement uit onze voeding halen, waarna we vervolgens de restanten uitscheiden. Maag-darm-leverartsen houden zich bezig met ziekten van dit spijsverteringssysteem. (dia maag-darm-leverartsen) Hierbij richt ik mij op ziekten waarbij er zweren in het slijmvlies van ons spijsverteringsysteem ontstaan de zogenaamde inflammatoire darmziekten waarvan de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa de bekendste vormen zijn. (dia transplantatie) Daarnaast zijn er ziekten waarbij de dunnedarm niet in staat is om voldoende vocht of voeding op te nemen waardoor deze door transplantatie vervangen moet worden door een dunnedarm van een ander. (Dia) Inflammatoire darmziekten (dia populatiegroei) De mens heeft door zijn vermogen te leren, zich succesvol aan zijn omgeving aangepast. Honger en ziektes worden bestreden en de mens heeft zich kunnen vermenigvuldigen tot miljarden. (dia inkomensgroei) De ontwikkeling van de mens is vooral de laatste 200 jaar erg snel gegaan en de welvaart is na de industriële revolutie enorm gestegen. Het voedselpatroon is echter wel drastisch gewijzigd. Ieder mens wordt relatief steriel geboren en wordt als zoogdier al snel gekolonialiseerd met bacteriën veelal afkomstig uit de melk van de moederborst. De mens heeft 10 x meer bacteriën dan cellen. Je kunt stellen dat menselijke cellen hebben leren samen te leven met de veel eerder aanwezige bacteriën. (dia jager) De voeding die de mens tot zich kon nemen bestond aanvankelijke uit insecten, vissen en schaaldieren, reptielen, gevogelte, wilde dieren, eieren, planten, zeewier, grassen en granen, algen, wortelen, knollen, vruchten en bessen, noten en zaden en af en toe als je goed zocht wat zoete honing. (dia westerse lifestyle) Dit dieet is drastisch veranderd met de inname van veel meer geïsoleerde, vaak onverzadigde vetten, suikers en zout (wat invloed heeft op de afweer in de darm), toegenomen rood vlees consumptie wat als oxidant het slijmvlies irriteert en toegenomen alcohol consumptie wat de darm doorgankelijker maakt, we gebruiken veel bewerkte graanproducten en zuivel en juist minder groentes wat invloed heeft op onze darmflora.

Afgezien van de wijzigingen in ons dieet is ook onze levensstijl veranderd. We beschermen ons tegen infecties door hygiënische maatregelen en vaccinaties, gebruik vaak antibiotica en vrouwen slikken massaal de pil. Ook is er behoorlijk veel stress in de westerse samenleving. Het roken reduceert stress en is slecht voor je gezondheid maar helpt als je colitis hebt.



2

(dia levensverwachting) Deze zogenaamde westerse levensstijl heeft ons veel goeds gebracht, immers de levensverwachting is in de westerse wereld enorm gestegen. (dia jager-man op de bank) Dit heeft echter ook een keerzijde, deze westerse levensstijl is nu ook wat onze gezondheid bedreigd. De mens met zijn zeer efficiënte spijsverteringsysteem moet zijn gedrag aanpassen aan deze gewijzigde omstandigheden anders liggen hart- en vaatziekten, kanker, leververvetting en het ontstaan van zweerziektes van de darm zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa op de loer. Bij deze ziektes ontstaan er dus zweren in het slijmvlies van de darm. (dia animatie zweren colitis) Bij colitis ulcerosa is dit een oppervlakkige slijmvliesontsteking die zich beperkt tot de dikkedarm en altijd begint in de endeldarm (dia animatie zweren Crohn)Bij de ziekte van Crohn komen de zweren verspreid in het spijsverteringsysteem voor, maar zitten deze het vaakst op de overgang dunne-dikke darm, daar waar het afweersysteem de bacteriën in de dikke darm vaak ontmoeten. (dia perianale fistel) Dit is zijn erg vervelende ziektes die vaak op jongvolwassenen leeftijd aan het licht komen, zich ook buiten de darm kunnen manifesteren en complicaties kunnen geven als bijvoorbeeld een zweer door de endeldarm heen naar buiten zweert zodat er een pijpvormige zweer, ook wel een fistel genoemd, rond de anus ontstaat. U begrijpt dat een dergelijke ziekte een flinke impact op je leven kan hebben. Hiermee moet je leren omgaan waar onze maatschappelijk werkster Greetje Kuiken en psycholoog Janneke van der Velde werkzaam binnen het IBD centrum bij helpen. Waardoor ontstaan nu deze zweren? Sinds de beschrijving van de ziekte door dr Crohn, dr Ginzburg en dr Oppenheimer in 1932 is hier erg veel onderzoek naar gedaan en het blijkt complex te zijn. (dia IBD cirkels) Meerdere risicofactoren vanuit je erfelijke aanleg, je afweersysteem in combinatie met de verkeerde omgevingsfactoren komen in 1 patiënt die een inflammatoire darmziekte heeft samen. De engelse naam hiervoor is Inflammatory Bowel Disease, afgekort IBD. (dia 177 genen) Mede door het werk van collega Rinse Weersma wordt in een razend tempo de erfelijke aanleg voor deze zweerziektes steeds verder ontrafeld. Met nieuwe technieken wordt het erfelijk materiaal niet alleen van de mens, maar ook van de bacteriën in kaart gebracht en zijn er nu 177 genen gevonden die betrokken zijn bij deze ziektes. Gezien het grote aantal genen betrokken bij zweerziekten van het spijsverteringsysteem is dit een voorbeeld gebleken voor dit soort genetische onderzoek bij complexe ziektes. Het laat ook zien hoe ons spijsverteringsysteem zich heeft aangepast aan zijn omgeving. (dia overlap) Hierbij blijkt er overlap te zitten tussen de genen betrokken bij het krijgen van deze zweerziekten van je darm en andere afweerziektes en infectieziekten zoals lepra en tuberbulose. Mogelijk heeft het bezit van dergelijke genvarianten de mens overlevingsvoordelen gegeven wat ons nu bij de aanwezigheid van andere, in de westerse levensstijl opgesloten bedreigingen, parten speelt. (dia risico) Het hebben van een bepaalde gen variant geeft maar een gering (onder de 1,5 x) verhoogd risico op het krijgen van de ziekte. Omgevingsfactoren die vooral te maken hebben met ons dieet en onze westerse levensstijl verhogen dit risico aanzienlijk meer.



3

Roken is interessant omdat bij rokers colitis juist minder en bij de ziekte van Crohn juist meer voorkomt. Overigens komt IBD minder voor in borstgevoede kinderen. (dia IBD in wereld) Uit wereldwijd onderzoek blijkt dan ook dat IBD vooral voorkomt in landen met een westerse levensstijl en dat IBD toeneemt in landen die onze westerse levensstijl overnemen. Wij als academische dokters onderzoeken bij onze patiënten deze risicofactoren. Essentieel hierbij is dat je tijdens je zorgproces die gegevens goed vastlegt. Voorheen waren deze gegevens zeer lastig voor onderzoek toegankelijk. Wanneer u bij een dokter kwam noteerde die bij u gegevens in een papieren status. Iedere dokter had zo zijn eigen dossier. Ik heb veel tijd en energie gestoken om het zorgproces te optimaliseren, teneinde deze gegevens tijdens het zorgproces te vergaren. (dia ontwikkelcyclus ) Je moet je dus eerst goed organiseren en gaan verzamelen voordat je kunt gaan ontdekken en innoveren. In het UMCG hadden de chirurg Rutger Ploeg en mijn collega Hendrik van Dullemen zich al georganiseerd door op dezelfde plek polikliniek te doen. Toen ik op hun verzoek bij dit team kwam richtte ik samen met collega’s uit andere universitaire centra de stichting Initiative on Crohn en Colitis op. (dia ICC) Met deze collega’s op deze dia (diegene tussen haakjes zijn inmiddels niet meer in dat UMC werkzaam): Daan Hommes en Pieter Stokkers na diens vertrek nu met Geert d’Haens en Cyriel Ponsioen uit het Amsterdams Medisch Centrum, Ad van Bodegraven en na diens vertrek, Nanne de Boer en Gert Bouma uit de Vrije Universiteit, met Janneke van der Woude uit het Erasmus MC, Marieke Pierik uit het Maastrichts Medisch Centrum, Bas Oldenburg en Herma Fidder uit het Utrechts Medisch centrum, Dirk de Jong en Frank Hoentjen uit Radboud medisch centrum Nijmegen, Ruud van Hoogezand en na diens pensioen met Andrea de Jong uit het Leids Medisch centrum) spraken we af om gegevens van onze patiënten te registreren en biomaterialen zoals DNA, serum, ontlasting en darmweefsel te verzamelen. (dia PSI) Dit initiatief vormde in 2007 de basis voor het huidige parelsnoer instituut van de universitaire ziekenhuizen waarbij er inmiddels ook bij andere ziekten gegevens en biomaterialen verzameld wordt. De jonge MDL artsen in opleiding Noortje Festen en Lieke Spekhorst analyseren samen met de arts onderzoeker Floris Imhann volgende maand de eerste gegevens uit de IBD parelsnoer showcase. (dia IBD centrum) In 2008 hebben we het IBD centrum in het UMCG opgericht waarin naast mijn collega’s Rinse Weersma, Hendrik van Dulllemen en Rinze ter Steege met name de IBD verpleegkundigen Jaqueline Mooibroek, Brecht Wedman, Rina Doorn, Lyda Engelsman en Anneke Diekstra een belangrijke rol spelen bij het verzamelen van deze gegevens. Het is mijns inziens een kerntaak van academische ziekenhuizen om zorg met onderzoek te integreren. Ieder ziekenhuis gaat van papier naar digitale dossiervorming, het zogenaamde electronische patiëntendossier (EPD). Het is daarbij echter stuitend dat ieder academisch ziekenhuis weer een verschillend systeem heeft, dat er geen gemeenschappelijk dataset is en dat integratie van zorg en onderzoek in het pakket van eisen voor EPD systemen in academische centra niet centraal staat.



4

(dia ICT systemen) In dit figuur staan alle ICT systemen van het UMCG. Een programma wat het mogelijk maakt gegevens verkregen binnen het zorgproces structureel vast te leggen was er echter niet. (dia ZIC) Dit systeem het zogenaamde ZIC wat staat voor Zorg Traject IBD centrum heb ik met de hulp van Rene Oostergo en vooral met de hulp en tomeloze inzet van de ICT specialist Giarcia Madlener zelf moeten maken. Ondanks dat ICT projecten in de (semi)overheid vaak mislukken is het ons na een jarenlang en hobbelig traject uiteindelijk toch gelukt in het UMCG de integratie van zorg en onderzoek voor IBD te realiseren. Vanwege deze integratie binnen de zorg lukt het ons nu beter dan ieder ander UMC onze gegevens te verzamelen en te delen. Met nieuwe e-Health initiatieven willen we graag dat een patiënt via internet al zoveel mogelijk van onze vragen vooraf aan het bezoek aan het ziekenhuis beantwoord. Als deze algemene gegevens van tevoren bekend zijn, houden we in de spreekkamer meer tijd over om ons op de klachten van de patiënt te concentreren. En als een ziekenhuis bezoek niet strikt nodig is controleren we patiënten op afstand. Collega Hendrik van Dullemen heeft samen met de IBD verpleegkundige Rina Doorn ruim 10 jaar geleden deze manier van schriftelijke controle op afstand ontwikkeld waarbij bloedcontroles in de buurt plaatsvinden. Vanwege privacy en beveiliging kwesties was het in het UMCG niet mogelijk de schriftelijke controle door nieuwe internet technieken te vervangen. Gelukkig mogen wij als IBD centrum nu binnen een innovatietraject van het nieuwe elektronische patiënten dossier van het UMCG hier invulling aan geven, maar dit wordt wederom een grote uitdaging. Als we dan geleerd hebben welke factoren bepalend zijn voor het krijgen een dergelijke zweerziekte is het ook een taak van een academisch ziekenhuis, die immers deels met uw belastinggeld gefinancierd wordt, dit terug te vertalen naar de populatie. Kunnen wij deze ziekte in de bevolking voorkomen of minder ernstig later verlopen? (dia Groningen) Het UMCG heeft als overkoepelend onderzoeksthema “gezond ouder worden” of “healthy ageing” gekozen. Om te onderzoeken hoe je gezond oud kunt worden met een gezond spijsverteringssysteem proberen we nu in Noord Nederland de slag naar de populatie te maken door aan te sluiten bij het grote LifeLines bevolkingsonderzoek. Behrooz Alizadeh is dit jaar binnen de epidemiologie aangesteld om o.b.v. de bekende genetische en omgevingsrisicofactoren een inschatting te maken wie de grootste kans heeft op het krijgen van deze darmziekten. De hoop is hierbij dat we deze mensen vroegtijdig kunnen opsporen zodat we de ziekte tijdig kunnen behandelen en complicaties kunnen voorkomen. Dit epidemiologisch onderzoek wil ik graag opstarten maar ondertussen probeer ik al jaren de vragen die bij mij opkomen bij de behandeling van patiënten te vertalen in laboratorium experimenten om uiteindelijke hiermee terug te kunnen gaan naar de patiënt. Dit is het zogenaamde translationele onderzoek. Onderzoek “van het bed, via de laboratoriumtafel terug naar de patiënt” in het Engels “from bed, to bench and back”. Hierbij is samenwerking tussen de dokter en fundamenteel onderzoekers op andere terreinen onontbeerlijk. Dit heb ik als student leren inzien door mensen als professor Hauw The en tijdens mijn opleiding tot specialist door mensen zoals mijn eigen promotor professor Peter Jansen en fundamenteel onderzoekers en co-promotoren Han Moshage en Harry van Goor. Omdat IBD verschillende invalshoeken heeft kun je met onderzoekers uit verschillende disciplines samenwerken. Hierbij heb ik moeite om me te beperken, een karaktertrek die waarschijnlijk een intrinsieke



5

motivatie kent en heeft gemaakt dat ik hier nu als hoogleraar sta te oreren. Ik onderzoek nu eenmaal graag nieuwe ideeën in de hoop dat er iets tussen zit wat ons echt verder gaat helpen met deze ziektes. Klaas Nico Faber is de fundamentele onderzoeker binnen onze eigen afdeling met wie ik deze passie voor het ontrafelen van ziektemechanismen deel. De hulp van een goede analist zoals Tjasso Blokzijl is daarbij onontbeerlijk en dergelijke analisten moeten ook toegewezen worden aan dokters met dergelijke translationele onderzoeksambities. In academische ziekenhuizen wil ik sterk pleiten voor dit soort translationele samenwerking zoals ik dit de afgelopen jaren met verschillende onderzoekers heb gedaan en zal blijven doen. Fundamentele onderzoekers willen heel graag hun werk publiceren in top tijdschriften als Science, Nature of Cell. Dit soort bladen ziet nu ook dat de vertaling van deze wetenschap naar geneeskunde belangrijk is en bieden dit soort samenwerking een platform om te publiceren. Laat ik dit aan de hand van de ontstekingsreactie bij IBD illustreren. (dia scopie) Cellen ruimen voortdurend zowel goede als slechte bacteriën op. (dia scopie klik) Bij goede bacteriën vermenigvuldigen de ontstekingscellen zich niet, maar sterven ze een geprogrammeerde celdood apoptosis genoemd, wanneer je zoals wij als maag-darmleverartsen graag doen, met een endoscoop in de darm kijkt, zie je normaal goed doorbloed slijmvlies. Als je van dit slijmvlies een biopt neemt en onder de microscoop bekijkt zie je allemaal paarse stippen, dit zijn ontstekingcellen die vredig onder het slijmvlies liggen. Er heerst een gewapende vrede. (dia scopie klik) Bij slechte bacteriën, is het zoals mijn zwager treffend opmerkte “alarm in de darm” en ontstaat er een afweerreactie met bommetjes vol ontstekingseiwitten die door het slijmvlies heenbreken en zweren veroorzaken. Normaal dooft een dergelijke ontsteking ook weer uit , iedere cel hoort namelijk naast een groei signaal ook een apoptotisch doodsignaal mee te krijgen. (dia scopie klik) Een proces wat we met een medicijn als azathioprine kunnen stimuleren. (dia artikel) Vorige week kwam in het blad Science Translational Medicine te vertalen als “wetenschap vertaald naar geneeskunde” dit artikel uit. Dit artikel illustreert fraai wat ik bedoel en laat zien hoe multidisciplinair modern onderzoek er tegenwoordig uitziet. Met de hulp van promovendi afkomstig uit India en China en velen anderen ontdekten we dat het middel azathioprine, wat in 1953 door Gertrude Elion ontdekt was als behandeling van kanker en later gebruikt werd bij afweerziekten, niet alleen de verworven afweerreactie remt maar juist ook de aangeboren afweer via het signaal molecuul p21RAC stimuleert waardoor het slijmvlies niet ontstoken raakt. Dit onderzoek zal aanleiding geven tot het ontwikkelen van nieuwe medicijnen die dit p21Rac molecuul remmen. Onderzoek wat dus tot stand is gekomen onder de leiding van een dokter, een celbioloog en een moleculair immunoloog. En de kruisjes bij de namen geven niet aan dat het nu met ons afgelopen is maar dat dit soort werk alleen maar tot stand kon komen door de inbreng van expertise vanuit al deze disciplines. Samen met fundamenteel onderzoeker Klaas Nico Faber onderzocht ik met promovendi Hans Blokzijl en Axel van Steenpaal de rol van transporteiwitten in de celwand en met promovendus Robert Verdonk de invloed van afweeronderdrukkende medicijnen op de natuurlijke cellen betrokken bij het onderdrukken van een afweerreactie in de darm.



6

Roken trok direct mijn belangstelling want het is een bijzondere risicofactor omdat roken ongunstige effecten heeft op de ziekte van Crohn maar juist gunstige effecten heeft op colitis ulcerosa. (dia rook) Met Frans van der Heide, Elise van der Logt en Anouk Regeling onderzochten wij deze effecten en kwamen we er achter dat roken apoptose remt hetgeen ongunstig is voor een T-cel ziekte zoals de ziekte van Crohn omdat deze ontstekingscellen hierdoor moeilijker een geprogrammeerde celdood sterven en dus langer actief blijven. Voor een oppervlakkige slijmvliesziekte zoals colitis ulcerosa is roken juist gunstig omdat het slijmvlies minder snel dood gaat. (dia 3D) Als slijmvliescellen door rook niet meer dood gaan dreigt natuurlijk het ontstaan van kanker. Samen met fundamenteel onderzoeker Sven van IJzendoorn en promovendus Leon Klunder onderzoeken we de effecten van rook op de groei van darmcellen in een 3-D kweekmodel. (dia Netosis) Recent vonden we met fundamenteel immunologisch onderzoeker Hanny Westra en biologie student Nienke Sinnema dat roken net zo sterk als ook het best bij colitis werkende medicijn mesalazine, het ontploffen van neutrofiele granulocyten bommetjes, bekend als NETosis, dosis afhankelijk kan remmen. In rook zitten wel 5000 stoffen, koolmonoxide is er een van, een potentieel dodelijk en giftig gas wat koolmonoxide vergiftiging kan geven maar in een lage dosis een zeer krachtig afweerremmend gas is. Samen met de jonge maag-darm-leverarts in opleiding Maartje Buis gaan we nu de gunstige componenten van rook verder exploreren. Ik hoop natuurlijk dat we na de waarneming van dergelijke rookeffecten in patiënten en al dit “laboratoriumtafel onderzoek” terug kunnen gaan de patiënt met een nieuw medicijn wat we kunnen toepassen bij colitis ulcerosa. Aangezien je zonder de aanwezigheid van darmbacteriën geen ziekte van Crohn kunt krijgen onderzoeken we met fundamenteel bacterie onderzoeker Hermie Harmsen en de promovendus uit Iran afkomstig, Mehdi Sadaghian Sadabad wat nu de goede en kwade bacteriën zijn bij deze ziekten . (dia ATG) Wanneer je bijvoorbeeld een mutatie in het ATG16L1 gen hebt, een gen betrokken bij de stofzuigerfunctie in de cel, blijk je niet in staat bepaalde slechte bacteriën in je ontstoken dunnedarm op te kunnen ruimen. Nu onderzoeken we binnen het Top instituut voeding met Hermie Harmsen, immunoloog Paul de Vos en promovendus Julius von Martels de effecten van vitaminen en voeding op de barrièrefunctie, de bacteriën en het immuunsysteem van de darm.

(dia anti-TNF) De ontwikkeling van antistoffen tegen specifieke ontstekingseiwitten zoals TNF-alfa vormde in de jaren 90 een doorbraak in de behandeling van vele door de afweer veroorzaakte ontstekingsziekten zoals IBD maar ook reuma. Deze antistoffen noemen we biologicals omdat het in de fabriek gemaakt biologische antistoffen zijn. Dit soort antistoffen remmen na toediening via een infuus of onderhuidse injectie, de aanmaak van ontstekingscellen en zijn in staat zweren te genezen. Helaas zijn dit dure medicijnen waardoor de behandeling van dit soort ziektes heel erg duur is geworden.



7

(dia Nagengast) Met de jonge maag-darm-leverarts in opleiding Wouter Nagengast en apotheker Matthijs Linssen proberen we het effect van een dergelijke biologicals van te voren te voorspellen door een proefdosis van zo’n biological met een lichtgevend label toe te dienen en dan de binding van deze antistoffen aan de zweren met een speciale camera aan te tonen. Je hoeft dan alleen zo’n dure antilichaam te geven als van tevoren is aangetoond dat het ook bij jou zweren gaat werken. (dia colopulse) Samen met de farmaceuten Erik Frijlink, de apotheker Jos Kosterink en de jonge maag-darm-leverarts in opleiding Dorien Buurman en apotheker en promovendus Marina Maurer werken we aan optimalisatie van de medicatie en proberen we bijvoorbeeld dit soort anti-TNF antistoffen in een speciaal ontwikkelde zuurgraad gestuurde Colopulse capsules lokaal in de ontstoken darm af te geven zodat het medicijn niet in het hele lichaam maar alleen in de zweren terecht komt. Een niet eerder toegepaste en uitdagende gedachte. Helaas geeft ontsteking van de darm nog steeds aanleiding tot abcessen, fistels en vernauwingen waarbij we de chirurg hard nodig hebben.(dia chirurgie) De chirurg kan colitis ulcerosa genezen door de dikkedarm te verwijderen maar de ziekte van Crohn komt vrijwel altijd terug en soms is het aanleggen van een stoma nodig. Chirurgen zijn dan ook onze natuurlijke partners. Nadat Rutger Ploeg en Vincent Nieuwenhuijs naar respectievelijk Oxford en Zwolle vetrokken, werk ik nu binnen het IBD centrum intensief samen met de chirurgen Sijbrand Hofker, Johan Lange, Christina Krikke en Bastiaan Klarenbeek en proberen we samen met jonge chirurgen zoals Froukje Hoogenboom oplossingen te vinden voor de problemen rond de anus en zoeken we met de chirurg in opleiding Ellen van Loo, de fundamenteel onderzoeker Peter Olinga, patholoog Gürsah Kats-Ugurlu en promovendus Tobias van Haaften naar mogelijkheden om een vernauwing en operatie voor de ziekte van Crohn te voorkomen. (Dia UR-IBD). U begrijpt, ik kan me vanwege de vele invalshoeken en mogelijkheden moeilijk beperken maar we zijn binnen het IBD centrum ambitieus en hebben als groep de ambitie deze darmziekten met het beschikbaar komen van “big data” afkomstig van het genetisch en bacterieel onderzoek beter te begrijpen en te herdefiniëren met als doel uiteindelijk bij een patiënt met diens eigen risicofactoren en ziektepatroon een behandeling op maat te kunnen geven. Collega professor Rinse Weersma zal hier bij zijn oratie in het najaar verder op ingaan. (Dia) Dunnedarmtransplantatie Het tweede onderdeel van mijn leerstoel betreft dunnedarmtransplantatie. Vijftien jaar geleden werd ik door de chirurg Rutger Ploeg en mijn collega Hendrik van Dullemen gevraagd dit programma mee op te bouwen. De voornaamste taak van de dunnedarm is de opname van vocht en voeding. (dia animatie darmvlokken) De dunnedarm heeft hiervoor een bepaalde lengte van globaal 2,5 x je lichaamslengte en door de aanwezigheid van darmvlokken een groot oppervlakte van ongeveer 2 tennisvelden. Wanneer de darmen niet in staat zijn voldoende vocht of voedsel op te nemen spreek we van darmfalen. De meest voorkomende oorzaak hiervan is een darmziekte of doordat de chirurg te grote stukken van de dunnedarm vanwege een ziekte heeft moeten verwijderen waardoor er en kortedarmsyndroom ontstaat. Vooral te vroeggeboren kinderen kunnen plots een op IBD gelijkende darmziekte krijgen. Ook zijn er kinderen die met een open buikje of een aanlegstoornis van de darmvlokken geboren worden. Bij volwassenen is de meest voorkomende oorzaak een darminfarct, de ziekte van Crohn of een stoornis in de peristaltiek van de darm.



8

(dia thuisvoeding) De ontdekking in de jaren 60 dat je een mens kon voeden door het geven van vetten, eiwitten en suikers via een infuus betekende een doorbraak in de behandeling van darmfalen. Opnieuw een voorbeeld hoe de mens met zijn brein in staat is zich aan te passen aan veranderende omstandigheden. Dit biedt de mens grote toekomst mogelijkheden, stel je eens voor dat we erin slagen te overleven en ons voor te planten, onafhankelijke van ons spijsverteringssysteem. Helaas is het nog niet zover. Het jezelf toedienen van voeding via een infuus kent vele complicaties waarbij het niet meer kunnen vinden van een ader voor toediening de meest bedreigende is. Het jezelf leren toedienen van voeding via een infuus wordt je aangeleerd in de 2 centra voor infuusvoeding in het Amsterdams Medisch centrum en het Radboud ziekenhuis in Nijmegen. (dia ontwikkelcyclus) Ook voor het dunnedarmtransplantatieprogramma zijn we een ontwikkelcyclus ingegaan. (dia stichting darmfalen) Samen met Mireille Serlie en Geert Wanten van de thuisvoedingscentra,de kinderarts Edmond Rings en de chirurg Vincent Nieuwenhuijs heb ik de stichting darmfalen Nederland opgericht. (dia Drift) Vanuit deze stichting hebben we een webbased Nederlands registratiesysteem voor patiënten met darmfalen gerealiseerd genaamd DRIFT (Dutch Registry of Intestinal Failure and Transplantation). Een in de wereld uniek registratiesysteem waarbij patiënten zowel voor als na transplantatie worden vervolgd. Ook de behandeling van darmfalen is multidisciplinair en het samen overleggen over de beste behandel strategie is onontbeerlijk. (dia voedingsteam) Om die reden heb ik in het UMCG het technische voedingsteam en het darmrevalidatiecentrum opgericht waarin voedingsverpleegkundigen Marieke Postema, Methilde Hoekstra, Nanja Kuper en diëtiste Hermien Noordhof intensief patiënten met darmfalen begeleiden. (dia Roskott) Met de promovendus Anne Margot Roskott, die 18 juni gaat promoveren hebben we verschillende aspecten van dunnedarmtransplantatie zoals kwaliteit van leven, kosten en optimale donordarmselectie en bewaartechnieken onderzocht. Het door middel van transplantatie verkrijgen van een goed functionerend orgaan is voor een heleboel vitale organen zoals nieren, lever, hart en longen succesvol gebleken. De dunnedarm bleek echter een van de moeilijkst te transplanteren organen. Immers zoals we al bij zweerziekte van de darm hebben geleerd zit de darm vol met afweercellen die reageren op alle voor het lichaam vreemde of schadelijke indringers. (dia animatie afstoting) Bij een acute afstotingsreactie van de darm reageert je eigen afweer tegen het slijmvlies en bij een chronische afstoting tegen de bloedvaten van de donor. Ook bij afstoting ontstaan er net als bij de ziekte van Crohn zweren in de darm en de behandeling is in beide gevallen gericht tegen deze afweerreactie. U begrijpt dat er een zekere synergie binnen deze leerstoel aanwezig is, uniek voor het Universitair Medisch Centrum in Groningen omdat dit het enige dunnedarmtransplantatiecentrum in Nederland is. Helaas is de lange termijn overleving na een dunnedarmtransplantatie matig. Na 10 jaar is de helft van de patiënten nog in leven. Het is een uitdaging om deze resultaten te verbeteren. We weten dat het slijmvlies van de dunnedarm heel gevoelig voor zuurstoftekort is, hetgeen direct optreedt nadat de darm uit de donor wordt genomen. (dia darm op ijs) De darm wordt vervolgens op ijs bewaard en moet dan binnen 9 uur getransplanteerd worden. Samen met Anne-Margot Roskott onderzochten we in ratten een betere manier om deze uitgenomen dunnedarm in een betere conditie te houden. Hierbij vonden wij dat in aanvulling op het vervangen van bloed door koude bewaarvloeistof het beter is de darm aan de binnenkant hiermee ook te vullen. Samen met de fundamenteel onderzoeker Henri Leuvening en chirurg Jan Willem Haveman gaan we nu in een rattendunnedarm-



9

transplantatiemodel en uiteindelijk ook in mensen onderzoeken of de dunnedarm met deze bewaarmethode ook van betere kwaliteit is en minder afstoting geeft. Een afstotingreactie wordt behandeld met medicijnen. Nieuwere vormen van afstotingsremming is gebruik te maken van cellen die de afweer remmen. De eerste experimenten met in het laboratorium opgekweekt mesenchymale stamcellen zijn nu gaande. Ten slotte, nog ver weg en nu nog in een vroeg experimentele fase is het onderzoek om een nieuwe dunnedarm te kweken uit dunnedarmstamcellen. (dia samenvatting) Ik ga deze rede afronden en pleit dus samenvattend voor een: 1. Zorgvuldige registratie van gegevens en verzamelen van biomaterialen binnen zorgprocessen zodat we een nieuw tijdperk van de geneeskunde in kunnen gaan. 2. Ondersteuning en stimulering van samenwerking tussen dokters en fundamenteel onderzoekers. Op die manier leren we maximaal van het ontstaan van zweren die ontstaan bij het verteren en afweren. Ondertussen ben ik gewoon een arts die samen met zijn patiënten, moeilijke behandel en transplantatie trajecten ingaat. Met de patiënten die zich aan mij toevertrouwen leren we samen van zweren en probeer ik naar mijn patiënten om te zien in verwondering. Dit soort behandelingen zijn duur en nu alleen toegankelijk voor rijke samenlevingen. De ontwikkelingen gaan echter snel en dit soort kennis zal uiteindelijk ieder mens ten goede komen. (dia krant) Als je dan hier in de het Dagblad van het Noorden van 22 april leest dat iemand na een jarenlang leven met voeding via het infuus, nu met een nieuwe dunnedarm aan het trainen is om de Kilimanjaro berg te beklimmen, (dia kind) of als je ziet hoe een kind vastzittend aan zijn voedingslijn aan Sinterklaas vraagt om het cadeau van een nieuwe darm, dan ben je blij dat hij zonder lijn, schaatsend, weer kind kan zijn. Ik hoop dat u iets geleerd heeft over het ontstaan van zweren in uw spijsverteringssysteem. Natuurlijk moet u intens kunnen blijven genieten van uw eten en drinken en wens ik u telkens een aangename evacuatie van uw restanten toe. Een goede spijsvertering is essentieel voor een goed, gezond en lang leven. Als arts zal ik naar u omzien bij ziekte en als onderzoeker doe ik dat in verwondering. Op die manier zijn we volop mens, nieuwsgierig ontdekkend en daardoor in staat ons aan te passen aan de voortdurend veranderende omstandigheden. In mijn geval is dat al “lerend van zweren die ontstaan bij het verteren en afweren”. Ik heb gezegd. Slotanimatie met alle animaties achter elkaar



10