De invloed van het slaapapneusyndroom op het cognitief functioneren bij CVA patiënten: een verkennend onderzoek In veel studies is het (obstructief) slaapapneusyndroom (SAS) in verband gebracht met verschillende cardiovasculaire aandoeningen. Ook wordt er vaak een verband gezien tussen SAS en verminderd cognitief functioneren, voornamelijk op het gebied van geheugen en aandacht. Ook zijn er aanwijzingen dat SAS vooral een negatief effect heeft wanneer er andere cognitieve stoornissen aanwezig zijn. In de huidige pilotstudie is onderzocht wat het verband is tussen SAS en verschillende cognitieve functies bij 16 CVA patiënten. Dit is gedaan door bij deze groep een neuropsychologische testbatterij af te nemen. Vervolgens zijn de correlaties berekend tussen de testscores en meetresultaten van een slaapapneuscreening. Een groter aantal apneu’s hing samen met een vertraagd tempo op een aandachtstaak, en een betere prestatie op een visuoconstructieve taak. Indien de duur van de desaturaties werd meegerkend werden naast dezelfde effecten, ook een verminderd geheugen en visuele scanning en een verhoogde rapportage van depressieve klachten gevonden. Verder is er een case-studie uitgevoerd die een aanwijzing geeft dat SAS vooral negatieve effecten heeft op de cognitieve domeinen die al zijn aangedaan. De effecten die bij dit pilot onderzoek zijn gevonden, rechtvaardigen grondiger onderzoek naar het slaapapneusyndroom bij CVA patiënten.
The influence of sleep apnea on the cognitive functioning of stroke patients: a preliminary study Different studies have shown a relationship between (obstructive) sleep apnea syndrome (SAS), cardiovascular disease and decreased cognitive functioning, more specifically memory and attention deficits. There are indications that negative effects of SAS exacerbrate existing cognitive deficits caused by the stroke. In this pilot study we examined the relationship between SAS and cognitive functioning in 16 stroke patients. A higher number of apneas was related to a lower score on attention tasks and a better performance on a visuoconstructive test. The number of apneas combined with the amount of desaturations (a measure for seriousness) correlated, significantly with a declining verbal memory and visual scanning performance and a higher report of depressive complaints. An additional case-studie support the hypothesis that SAS mainly has negative effects on existing cognitive deficits. The effects found in this small preliminary study, justify more thorough research for SAS with stroke patients.
Universiteit van Amsterdam Afdeling psychologie Werkstuk Auteur: Jonathan Jacobs, B.Sc. Collegekaartnummer: 9951342 Begeleiders: Prof. dr. B. A. Schmand en drs. E. Groet Datum: 20-12-2006
Inleiding Het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) wordt gekenmerkt door herhaald optreden van hoge luchtwegobstructies tijdens de slaap. Bij het centraal slaapapneusyndroom (CSAS) is de aansturing van de ademhaling tijdens de slaap regelmatig verminderd dan wel afwezig1. De luchtwegobstructies en verminderde aansturing gaan gewoonlijk gepaard met dalingen van de zuurstofsaturatie in het bloed (American Academy of Sleep Medicine; The American Classification of Sleep Disorders, revised, 2001). Deze desaturaties hebben arousals tot gevolg. Hierbij gaan de diepe-(stadia 3 en 4) en REM(“rapid eye movement”)-slaap over in minder diepe slaap. Wanneer dit herhaaldelijk gebeurt is sprake van minder efficiënte slaap. Een OSAS-patiënt kan hierdoor ‘s ochtends het gevoel hebben geen verkwikkende nachtrust te hebben gekregen en overdag zeer moe zijn (Malhotra & White, 2002). In verschillende onderzoeken is verband gelegd tussen SAS en/of vermoeidheid overdag en een hoger risico op auto-ongelukken (Terán-Santos, Iménez-Gómez, & Cordero-Guevara, 1999) en ongelukken op het werk (Lindberg, Carter, Gislason, & Janson, 2001). Naast deze secundaire gevolgen van SAS wordt steeds meer bekend over de mogelijke bijeffecten van SAS. Zo lijkt herhaalde hypoxie te zorgen voor meer schadelijke restproducten in het bloed die ook gepaard gaan met verschillende aandoeningen, bijvoorbeeld artheroscerose, diabetes mellitus, Alzheimer’s dementie en nierfalen (Parish & Somers, 2004; Tan et al., 2006; Veasea, 2006; Yao et al., 2006). Bij een meta-analyse lijkt er een verband te bestaan tussen SAS en het optreden van CVA’s en andere cardiovasculaire aandoeningen (Yaggi & Mohsenin, 2004; Parish & Somers, 2004). Uit een observationele cohort-studie lijkt SAS een risicofactor te zijn voor het optreden van CVA’s of overlijden, ook na correctie voor leeftijd, sekse, body mass index (BMI), aanwezigheid van diabetes mellitus, hyperlipidemie, boezemfibrilleren en hypertensie (Yaggi et al., 2005). Daarentegen lijkt behandeling voor CSAS de overlevingskans na 18 maanden bij reeds aanwezig hartfalen niet te vergroten (Bradley et al., 2005). Ook wordt er zowel bij een normale populatie (Ohayon, 2003) als bij een CVA populatie (Sandberg, Franklin, Bucht, & Gustafson, 2001) een verband gezien tussen SAS/”sleep disordered breathing2” en depressie. Hoewel er geen eenduidige resultaten worden gevonden, lijkt SAS ook een negatief effect te hebben op het cognitief functioneren. Aloia, Arnedt, Davis, Riggs, en Byrd (2004) concluderen, na een meta-analyse van verschillende studies met betrekking tot de cognitieve gevolgen van SAS, dat voornamelijk attentie/vigilantie en geheugen zijn aangedaan bij 1
Hoewel in het huidige onderzoek voornamelijk wordt gekeken naar OSAS, zal in het vervolg de algemene term slaapapneusyndroom (SAS), die zowel CSAS, OSAS als een combinatie hiervan dekt, worden gebruikt. 2 Dit is een verzamelnaam voor stoornissen die te maken hebben met een inefficiënte respiratie tijdens de slaap.
2
personen met SAS in vergelijking met normale controles (NC’s). Naëgelé et al. (2006) hebben het effect van SAS op verschillende geheugenprocessen onderzocht. Uit dit onderzoek blijkt dat er voornamelijk sprake is van (lichte) retrieval problemen bij het episodisch geheugen. Episodische encoding en retentie lijken niet aangedaan. De geheugenproblemen zijn ook in lijn met de bevinding dat intermitterende (geïnduceerde) hypoxie bij ratten leidt tot degeneratieve veranderingen in de hippocampus en een verminderd spatiëel geheugen (Gozal et al., 2003). Ondanks het gegeven dat er grote verschillen bestaan tussen de hypoxie bij dit onderzoek en de hypoxie die ontstaat door SAS, toont het wel aan dat hypoxie mogelijk negatieve effecten heeft op specifieke hersenstructuren. Hoewel er in veel onderzoeken verminderd cognitief functioneren bij SAS patiënten wordt waargenomen, zijn de effecten vaak klein en niet eenduidig. Dit kan worden veroorzaakt door methodologische verschillen tussen de studies (er worden verschillende tests gebruikt, er wordt niet altijd gecorrigeerd voor demografische verschillen) en inconsistentie in het gebruik van diagnostische criteria voor SAS (Aloia et al., 2004). Een andere mogelijkheid is, dat er factoren zijn die mensen beschermen tegen (dan wel blootstellen aan) de cognitieve gevolgen van SAS. Bij een studie van Alchanatis et al. (2004) hadden normaal intelligente personen met SAS een relatief vertraagde reactietijd en een verminderde attentie en vigilantie. Bij de hoog intelligente populatie was hiervan geen sprake. De mogelijkheid bestaat dat de hoge intelligentie een beschermende factor vormt tegen te gevolgen van SAS. In onderzoek van O’Hara et al. (2005) was een interactie waargenomen tussen apneuhypapneu index (AHI; gemiddeld aantal apneu’s+hypapneu’s per uur) en het APOE ε4 allel, een genetische risico factor voor Alzheimer’s dementie. Een hogere AHI heeft alleen een negatieve invloed bij dragers van het APOE ε4 allel en niet bij mensen die géén drager zijn van dit allel. Het is te vroeg om op basis van deze studies, intelligentie of het APOE ε4 allel aan te wijzen als beïnvloedende factoren met betrekking tot cognitief functioneren bij SAS-patiënten. Het is wél een aanwijzing dat bepaalde groepen mensen mogelijk in grotere mate (cognitieve) problemen ondervinden van SAS. Het is belangrijk om de (cognitieve) effecten van het syndroom in kaart te brengen bij deze mensen. Één groep waarbij SAS mogelijk een bovengemiddeld groot effect heeft op het cognitief functioneren, zijn CVA-patiënten. Na hersenbeschadiging gebeurt het niet zelden dat het cognitief functioneren aangedaan is. Daarbij komt dat veel mensen die een beroerte hebben gehad, ook SAS hebben (Yaggi & Mohsenin, 2004). Het is dus goed mogelijk dat SAS bij een grote groep patiënten een aanzienlijk negatief effect heeft op het toch al verminderde cognitieve functioneren.
3
Hypothesen De eerste hypothese is dan ook dat SAS een negatieve invloed heeft op het cognitief functioneren van CVA-patiënten, met name op het gebied van (verbaal) geheugen en attentie/vigilantie. De tweede hypothese is dat behandeling voor SAS een verbetering sorteert op het gebied van geheugen en aandacht.
Onderzoek 1
Methode Proefpersonen De proefpersonen waren 16 CVA-patiënten die zijn opgenomen in revalidatiecentrum Heliomare en kregen een neuropsychologisch onderzoek. De steekproef bestond uit 12 mannen en 4 vrouwen met een mediane leeftijd van 54 (range 44- 71 jaar). Het mediane opleidingsniveau (volgens Verhage) was 4.5. Er was 7 keer sprake van rechts-hemisferisch letsel, 4 keer van links-hemisferisch letsel, 2 keer van letsel in beide hemisferen en 3 keer van subcorticaal letsel. De NPO’s zijn mediaan 6 weken na het CVA afgenomen. Zie tabel 1. Tabel 1. Demografische en klinische gegevens (N=16)
Variabele
Gemiddelde (sd) Mediaan
Range (min-max)
Leeftijd
55.1 (6.7)
54
44-71
4.75 (1.2)
4.5
3-7
6
4-14
Opleidingsniveau Aantal
weken
sinds 7.5 (3.5)
CVA
Om geïncludeerd te worden in het onderzoek moest het NPO tussen de 4 en de 16 weken na het CVA kunnen worden afgenomen, moest het voor zover men wist het eerste CVA zijn, mocht er geen sprake zijn van comorbide (lichamelijke) stoornissen die prestatie op het NPO in grote mate konden beïnvloeden, mocht de patiënt geen medicatie gebruiken die een groot negatief effect had op het functioneren, moest er niet slechts sprake zijn van CSAS en heeft de patiënt toestemming gegeven om de testresultaten anoniem te verwerken in het onderzoek. Drie proefpersonen zijn van de analyses uitgesloten omdat het NPO niet tussen de 4 en de 16 weken na het CVA is afgenomen. Zes patiënten zijn van de analyses uitgesloten omdat er sprake was van te ernstige stoornissen. Door administratieve problematiek heeft bij 16 personen geen apneu-screening plaatsgevonden.
4
Metingen Respiratoire analyse De apneu's en hypopneu's worden gemeten en visueel gecontroleerd voor gemiste apneu's / hypopneu's. Hypopneu's worden gedefinieerd als verminderde airflow-amplitude van 40– 90% van de baseline, gedurende 10s of meer. De baseline wordt bepaald door de maximale flow gemiddeld over 10 ademhalingen. Apneu's worden gedefinieerd als een reductie in airflow-amplitude van 90–100% van de baseline. Het aantal apneu's per uur van de tijd in bed wordt gedefinieerd als de Apneu Index (AI); de som van de apneu's en hypopneu's per uur als Apneu / Hypopneu Index (AHI). Patiënten met een AHI van 15 of meer en een AI van 5 of meer worden gekenmerkt als een SAS patiënt. De zuurstof saturatie in de perifere circulatie wordt bepaald door de pulse-oxymeter. Pathologische periodes van de-saturatie worden gedefinieerd als 4% daling van saturatie onder de baseline. De baseline wordt bepaald als gemiddelde van de saturatie gemeten de laatste 30 seconde van de registratie. Neuropsychologische tests en vragenlijsten:
Mini-Mental State Examination (MMSE): De MMSE is een screeningsinstrument ten behoeve van het algemeen cognitief functioneren, die ook frequent wordt gebruikt bij dementie-diagnostiek (Folstein, Folstein, & McHugh (1975). Bij de analyses wordt de totale score (max. 30) gebruikt.
Beck Depression Inventory (BDI): De BDI is een 21-items vragenlijst met betrekking tot depressieve klachten (Beck, A.T, 1987). Bij de analyses wordt de totale score gebruikt.
Rivermead Behavioural Memory Test – subtest berichten (RBMT): De RBMT3 als geheel is een testbatterij die is die is ontworpen om het “alledaagse geheugen” te testen. De subtest “berichten” bestaat uit twee verhalen/berichten (er zijn twee parallelversies van twee berichten) die worden voorgelezen en direct door de proefpersoon zo volledig mogelijk moeten worden gereproduceerd. Na 15 minuten wordt de proefpersoon nogmaals gevraagd om te vertellen wat hij/zij nog weet van het verhaal (Wilson, Clare, Baddeley et al., 1999). Bij de analyses wordt het totale aantal elementen dat bij de twee verhalen is opgenoemd, gebruikt.
15-woordentest (15WT): 3
In het vervolg zal met RBMT de subtest “berichten” worden bedoeld, tenzij dit anders staat aangegeven.
5
De 15WT is een geheugentest waarbij een lijst met 15 (niet gerelateerde) woorden wordt voorgelezen. De proefpersoon moet vervolgens zoveel mogelijk woorden onthouden. Na deze eerste trial wordt dezelfde procedure met dezelfde lijst nog vier maal herhaald. Na 15 minuten worden de proefpersoon gevraagd om nog zoveel mogelijk woorden op te noemen die hij/zij nog weet (Helsinga, van den Burg, & Saan, 1983). Bij de analyse van de directe reproductie wordt het totaal aantal woorden dat tijdens de vijf trials is opgenoemd, gebruikt. Bij de uitgestelde reproductie wordt het aantal woorden dat na 15 minuten wordt opgenoemd, gebruikt.
D2 aandachtstest: Dit is een volgehouden aandachtstaak waarbij bepaalde symbolen zo snel mogelijk moeten worden doorgestreept (Brickenkamp & Rump, 1966). Bij de analyses wordt het totaal aantal items dat is gescand, gebruikt.
O-zoektest: De O-zoektest is een taak die vaak wordt gebruikt om visueel neglect of hemianopsie op te sporen. De proefpersoon moet op een vel a4 papier, waarom op onregelmatige wijze letters zijn gedrukt, alle letters ‘o’ doorstrepen (Beers, 2001). Bij de analyses wordt het percentage ‘o’ dat is doorgestreept, gebruikt.
Stroop test Gerichte aandachts- en interferentietaak waarbij in drie verschillende trials eerst zo snel en nauwkeurig mogelijk woorden van kleuren moeten worden voorgelezen, vervolgens moet de kleur van verschillende blokjes worden voorgelezen en tot slot moet men de inktkleur van woorden opnoemen, de woorden komen niet overeen met de kleur waarin ze zijn gedrukt (Hammes, 1978). Bij de analyses wordt per trial de tijd in seconden die nodig is, gebruikt.
Trailmaking test versie ABC (TMT): De TMT is een aandachts- en flexibiliteitstaak waarbij in drie trials een lijn moet worden getrokken naar 1) oplopende cijfers, 2) oplopende letters en 3) afwisselend oplopende cijfers en letters (Lezak, Howieson, & Loring, 2004). Bij de analyses wordt per trial de tijd in seconden die nodig is, gebruikt.
WAIS-III cijferreeksen (WAIS cr): WAIS cr is een werkgeheugen/gerichte aandacht subtest van de WAIS intelligentietest. In deze subtest moeten steeds langere cijferreeksen worden onthouden gereproduceerd. In de
6
tweede helft van te test moeten de reeksen in omgekeerde volgorde worden gereproduceerd (Wechsler 1994). Bij de analyses wordt de ruwe totaalscore gebruikt.
Letter fluency DAT: Lettergebonden fluencytaak waarbij in drie trials van één minuut zoveel mogelijk worden moeten worden opgenoemd met de respectievelijke beginletters D, A en T. Bij de analyses wordt het totaal aantal opgenoemde woorden, gebruikt (Lezak et al., 2004).
GIT woordopnoemen (GIT wo): Categoriegebonden fluencytaak waarbij in twee trials van één minuut zoveel mogelijk woorden uit de respectievelijke categorieën “dieren” en “beroepen” moeten worden opgenoemd (Luteijn, & Barelds, 2004). Bij de analyses wordt het totaal aantal opgenoemde woorden, gebruikt.
WAIS-III blokpatronen (WAIS bp): WAIS bp is een subtest van de WAIS waarin het visuoconstructieve vermogen wordt aangesproken. Bij deze subtest moeten, door middel van losse blokken, figuren worden nagelegd (Wechsler 1994). Bij de analyses wordt de ruwe totaalscore gebruikt.
Procedure Na opname in Revalidatiecentrum Heliomare volgde standaard een intake met een (neuro)psycholoog. Tijdens deze intake werd kennis gemaakt, maakte de psycholoog een inschatting van de cognitieve problematiek en werd informatie over het onderzoek verstrekt. Er werd tevens een informed consent verstrekt. Aan de hand hiervan werd een testaanvraag voor een NPO ingediend, aangevuld met tests specifiek voor deze studie. De NPO’s zijn afgenomen door een psychologisch assistent of een stagiair(e). Omdat de tests voor dit onderzoek meestal deel uitmaakten van een grotere testbatterij, was de volgorde van tests verschillend. Het is niet altijd mogelijk geweest om alle tests tijdens één afspraak af te nemen i.v.m. planningsproblemen en/of beperkte belastbaarheid van de patiënt. Naast de intake met de psycholoog was er ook een intake met een revalidatie-arts. Deze arts maakte een afspraak om gedurende één nacht de ademhaling, hartslag en saturatie te meten. De apparatuur werd vervolgens op de afgesproken avond door een hiervoor getrainde verpleegkundige aangebracht.
Statistische analyse Bij de proefpersonen is gemeten hoeveel apneu’s/hypapneu’s (AHI) voorkwamen. Omdat de AHI niet direct iets zegt over de zuurstofdesaturaties is hier ook apart naar gekeken. Er is 7
bijgehouden hoe lang de desaturaties aanhielden, hoe diep ze waren en hoe vaak ze voorkwamen. Omdat het aantal desaturaties (DESAT), de diepte van de desaturaties of de duur ervan apart niet direct iets zeggen over de ernst van de desaturaties, is een variabele berekend waarin het aantal, de diepte en de duur van de desaturaties worden gecombineerd. Dit is gedaan door het aantal desaturaties te vermenigvuldigen met de gemiddelde tijd dat de desaturaties duurden. Op deze manier is het aantal seconden per uur dat er een desaturatie was berekend. Deze waarde is vervolgens vermenigvuldigd met de gemiddelde diepte (100 - SpO2) van de desaturaties. Op deze manier is er een variabele berekend (DESATERNST) waarin zowel de duur, de frequentie als de diepte van de desaturaties is meegewogen. Vervolgens zijn de correlatie van AHI, DESAT en DESATERNST met de ruwe testresultaten van de NPO’s berekend. De resultaten worden relatief sterk beïnvloed door het hersenletsel en andere externe factoren en minder door leeftijd, sekse en opleiding. Om deze reden is ervoor gekozen om bij de analyses ruwe testresultaten te gebruiken en deze niet te corrigeren voor leeftijd, opleiding en/of sekse. Doordat de analyses bij minder dan 25 personen zijn uitgevoerd, is gebruik gemaakt van Spearman’s rang order correlatie. Bij de toetsing van de demografische variabelen is een tweezijdig significantieniveau van α=.05 aangehouden. Bij de overige toetsingsresultaten is een eenzijdig significantieniveau van α=.05 aangehouden. Ook zal aan de hand van een gevalsbeschrijving preliminair en kwalitatief worden gekeken naar de effecten van SAS-behandeling door middel van continuous positive airway pressure (CPAP4). Wanneer de test-hertest betrouwbaarheid en de standaardafwijking van een test bekend zijn, zal d.m.v. de reliable change index (RCI) worden gekeken of er sprake is van een significante verandering tussen de verschillende afnamen. Verwacht wordt dat er een negatieve correlatie zal zijn tussen de ernst en hoeveelheid apneu’s/desaturaties en prestatie op verbale geheugentaken (15WT en RBMT) en aandachts/vigilantie taken (D2, TMT, Stroop). Omdat bij de TMT en Stroop test een betere prestatie samen gaat met een lagere ruwe score, wordt een positieve correlatie tussen de ruwe testresultaten en apneu’s/desaturaties verwacht. Op het domein van taal, visus en visuoconstructie wordt ook een negatieve, doch minder sterke, correlatie verwacht (GIT wo, Fluency, WAIS bp, O-zoek). Er wordt geen significante correlatie verwacht op een algemene orientatietaak (MMSE). Tot slot wordt er een positieve correlatie verwacht tussen de apneu’s/desaturaties en de gerapporteerde score op een depressievragenlijst (BDI). Omdat bij “gezonde” personen enige cognitieve verbetering wordt gezien na behandeling (Aloia et al., 2004), wordt ook verwacht dat behandeling met CPAP een positief effect heeft 4
CPAP is zeer gangbare behandelmethode voor OSAS. Hierbij draagt de patiënt tijdens de slaap een masker die onder druk lucht toevoert. Hierdoor komen er minder apneu’s hypapneu’s voor. Zie ook McNicholas (2006) en Loredo, Ancoli-Israel, Kim, Lim, en Dimsdale (2006).
8
op het geheugen en aandacht bij CVA patiënten (15WT, RBMT, D2, TMT en Stroop). Verandering in prestatie op andere domeinen zal minder groot zijn. Discontinueren van de CPAP-behandeling zal naar verwachting leiden tot een (gedeeltelijke) terugval in prestatie op neuropsychologische taken. Doordat veel patiënten niet in staat waren om alle tests te maken (sommige taken bleken te verbaal voor een aantal afasie patiënten), is er een aanzienlijk uitval van testvariabelen; 13% van de testvariabelen mist hierdoor. Omdat bij een “listwise” selectie van de resultaten de groep te klein wordt, is gekozen voor “pairwise” selectie. Ook is ervoor gekozen om de missende waarden niet te vervangen door een minimum-score wanneer iemand niet in staat was om een test te maken. Hoewel dit de uitval minimaliseert, zal het de resultaten te veel vertekenen.
Resultaten Tabel 2. geeft de resultaten van de apneumetingen weer. Tabel 2. resultaten apneumetingen (N=16)
Variabele
Gemiddelde (sd) Mediaan
Range (min-max)
Apneu index
3.2 (3.6)
2,5
0-12
Hypapneu index
11.4 (10.1)
9
0-31
15.5
0-34
18.5
0-31
7
1-31
34.5
21-44
6
3-12
10.0
.81-201.6
Gemiddelde apneu tijd 16.4 (7.8) (sec) Gemiddelde hypapneu 18.9 (7.1) tijd (sec) Desaturatie
index 17.0 (19.2)
(DESAT) Gemiddelde desaturatie 34.8 (6.5) tijd (sec.) (DESATTIJD) Gemiddelde
diepte 6.4 (2.3)
desaturatie (%) Desaturatie
ernst 44.8 (12.9)
(DESATERNST)
9
Tabel 3. geeft de Neuropsychologische testresultaten weer.
Tabel 3. resultaten van de neuropsychologische onderzoeken
Variabele
N
Gem. (sd)1
Mediaan1 Range (min-max)
MMSE
9
26.3 (3.0)
27
20-30 3-24
BDI
10
11.6 (7.0)
10
RBMT direct
10
13.2 (5.5)
13.75
6-19.5
RBMT uitgesteld
10
9.8 (6.3)
9
2.5-20.5
15WT direct
15
34.6 (10.1)
38
16-46
15WT uitgesteld
15
5.3 (3.2)
6
0-11
D2 (GZ)
11
324.1 (84.2)
337
198-460
O-zoek (% links)
16
92.5 (14.9)
100
45-100
O-zoek (% rechts)
16
99.1 (2.7)
100
90-100
TMT-A (sec.)
12
51.3 (21.1)
50
20-94
TMT-B (sec.)
12
67.9 (37.2)
64
25-129
TMT-C (sec.)
12
104.3 (44.8)
91
47-180
Fluency D-A-T
9
20.0 (8.4)
21
11-37
WAIS bp
13
26.3 (12.0)
25
9-45
WAIS cr
10
12.8 (1.8)
13
10-15
Stroop A
11
59.2 (10.2)
60
41-81
Stroop B
11
87.1 (22.6)
83
56-134
Stroop C
11
146.5 (40.6)
139
97-207
GIT wo dieren+beroepen
8
26.4 (10.7)
25.5
9-39
1. Voor de neuropsychologische testresultaten zijn de ruwe scores weergegeven
Tabel 4 geeft de significante correlaties van AHI, DESAT en DESATERNST met neuropsychologische tests weer.
Tabel 4. Significante Spearman’s rangcorrelaties van AHI, DESAT en DESATERNST met neuropsychologische tests
RBMT
RBMT
direct
uitgesteld direct
(N=10) (N=10) AHI DESAT
15WT
Stroop Stroop Stroop WAIS
O-zoek
A
links
B
DESATERNST
-.638*
bp
(N=15) (N=11) (N=11) (N=11) (N=13) (N=16) .594*
-.604*
C .588*
-.660** .756** -.737** .674*
.618*
(N=10)
.552*
.538* .655*
BDI
-.489* .502*
.571* .624*
* α=.05 ** α=.01 In lijn met de verwachtingen zijn er significant negatieve correlaties gevonden tussen het aantal apneu’s (AHI) en prestatie op een aandachtstaak (Stroop A en C). Tegen de 10
verwachtingen in zijn er ook significant positieve correlaties gevonden tussen AHI en prestatie op een visuoconstructieve taak (WAIS bp). Wanneer er naar het aantal desaturaties werd gekeken (DESAT), is er, in lijn met de verwachtingen, een significant negatieve correlatie tussen DESAT en prestatie op geheugentaken en een aandachtstaak (RBMT direct en uitgesteld; 15WT direct; Stroop A en C) gevonden. Tot slot was er een significant negatieve correlatie tussen DESAT en prestatie op een visuele scantaak. Bij de analyses van de desaturatie ernst (DESATERNST), zijn significant negatieve correlaties gevonden tussen DESATERNST en een geheugen- en aandachtstaak (15WT direct; Stroop A, B en C). Ook was er, in lijn met de verwachtingen, een significant positieve correlatie tussen DESATERNST en de score op een depressievragenlijst (BDI). Tegen de verwachtingen in was er een positieve correlatie tussen DESATERNST en prestatie op een visuoconstructieve taak (WAIS bp).
Leeftijd van de proefpersonen correleerde alleen significant met TMT C (ρ(12)=.636, p=.026): de oudere personen hadden meer tijd nodig voor deze taak. Opleiding correleerde alleen significant met TMT B (ρ(12)=-.577, p=.050). Het aantal weken sinds het CVA correleerde met O-zoek rechts (ρ(16)=-.516, p=.041). Er waren géén significante correlaties tussen leeftijd en AHI, DESAT of DESATERNST.
Discussie De hypothese dat SAS bij CVA patiënten voornamelijk gepaard gaat met geheugen- en concentratieproblemen wordt deels ondersteund. Wanneer slechts naar het aantal apneu’s wordt gekeken, wordt een tragere prestatie gezien bij één aandachtstaak (Stroop). Verder wordt er een betere prestatie op een visuoconstructieve taak gezien. Wanneer het aantal zuurstofdesaturaties en de ernst/duur ervan wordt meegerekend is er een sterke negatieve correlatie tussen het aantal desaturaties en prestatie op verbale geheugentaken. Ook worden er bij meer en ernstigere desaturaties verminderde prestaties gezien op één aandachtstaak, een visuele zoektaak en betere prestaties op een visuoconstructieve taak. Net als bij Sandberg et al. (2001), wordt een positief verband gezien tussen SAS en depressieve klachten bij CVA patiënten. Het verband dat is gevonden, is mogelijk een artefact van vermoeidheidsklachten die voorkomen bij SAS. Deze klachten vormen een belangrijk onderdeel van de gebruikte depressievragenlijst. In de algemene discussie zal nader worden ingegaan op de resultaten.
11
Gezien
de
geringe
(CPAP)
behandelbereidheid
en/of
bereidheid
om
een
extra
neuropsychologisch onderzoek te ondergaan, is bij het huidige onderzoek slechts één gevalsbeschrijving opgenomen.
Gevalsbeschrijving Een 47-jarige man, in het vervolg dhr. A genoemd, is opgenomen in revalidatiecentrum Heliomare na het oplopen van een groot ischemisch CVA in de linker hemisfeer. Dhr. A heeft een LBO opleiding in de levensmiddelenindustrie genoten, de scoring volgens Verhage is 4. Na deze opleiding heeft hij in de embellage in een fabriek gewerkt. Uit de data, verkregen bij de apneu-screening (zie Tabel 5), bleek een fors slaapapneusyndroom. Tabel 5. Resultaten verkregen uit de apneu-screening. Analyse duur
7 uur
Apneu index (AI)
12
Hypapneu index (HI)
26
Apneu-hypapneu index (AHI)
38
Gemiddelde duur apneu (sec.)
20
Gemiddelde duur hypapneu (sec.)
24
Desaturatie index
38
Gemiddelde duur desaturatie (sec.)
43
Gemiddelde diepte desaturatie (%)
6
Desaturatie-index bij SpO2 < 90%
19
Dhr. A is akkoord gegaan met een CPAP-behandeling. Ook is hij akkoord gegaan om deze behandeling na enige weken tijdelijk te onderbreken. Er zijn na het eerste NPO, drie nametingen verricht, één nameting ná het opstarten van de behandeling en, om het effect van natuurlijk herstel en hertest effecten uit te filteren, een tweede nameting na het tijdelijk discontinueren van de behandeling. Om eventuele verbetering op lange termijn in kaart te brengen, is nog een derde nameting verricht. Het eerste NPO vond 5 weken na het CVA plaats. Vervolgens is de CPAP behandeling gestart en 9 weken na de eerste meting vond de tweede meting plaats. Twee weken daarna vond de derde meting plaats. Een half jaar na de derde meting vond de vierde meting plaats. Tijdsschema: CVA Æ 5 weken Æ 1e NPO Æ +6 weken Æ start CPAP Æ +3 weken Æ 2e NPO en discontinuatie CPAP Æ +2 weken Æ 3e NPO Æ continuatie CPAP Æ 6 maanden Æ 4e NPO.
12
Resultaten De ruwe testresultaten van de drie metingen zijn weergegeven in Tabel 6. Tabel 6. Ruwe testresultaten van dhr. A.
Test
Afname 1 (voor CPAP)
Afname 2 (met CPAP)
Afname (zonder CPAP)
MMSE 26 26 25 BDI 5 7 4 RBMT* direct 6 11 5,5 uitgesteld 2,5 4 4 15WT** direct 17 30 19 uitgesteld 0 6 0 D2 GZ 337 388 380 OZ R/L 100/100 100/100 100/100 TMT A 65 36 43 B 73 58 65 C 83 41 40 Fluency*** 14 21 16 WAIS bp 25 34 35 WAIS cr 11 10 10 vooruit 7 6 7 achteruit 4 4 3 Stroop A 66 46 46 B 134 93 C 207 GIT wo dieren 11 15 25 broepen 11 17 18 * Bij afname 1 en 4 zijn berichten a en b gebruikt en bij afname 2 en 3 zijn berichten c en d gebruikt
Afname 4 (met CPAP) 27 9 14.5 7 400 100/100 36 45 58 19 43 10 6 4 51 85 156 21 22
** Bij de 3 afnamen zijn 3 parallelversies gebruikt ***Afname 1 en 4: D-A-T, afname 2: K-O-M, afname 3: P-G-R
Een aantal van de resultaten is weergegeven in Grafiek 1 tot en met 5. Tijdens de tweede afname kwam dhr. A gespannen over en raakte hij gefrustreerd en geëmotioneerd bij het maken van de Stroop. Hierdoor kon deze taak de tweede keer niet worden afgemaakt. Achteraf bleek dat dhr. A persoonlijke problemen had waardoor hij op dat moment “van slag” was. De problemen zijn kort na de tweede afname opgelost en speelden niet meer tijdens de derde afname. De resultaten van de vierde afname geven mogelijk geen betrouwbaar beeld omdat dhr. A, 5 weken voor de meting, een recidief CVA in de linker hemisfeer heeft gehad. De resultaten, verkregen tijdens de vierde afname van de 15WT, zijn niet bruikbaar: dhr. A vertelt na de afname dat hij door verergerde doofheid de woorden vaak niet goed heeft verstaan. Bij de onmiddellijke reproductie van de RBMT en de 15WT lijkt, bij de tweede afname, sprake te zijn van een verbeterde prestatie. Deze verbetering houdt geen stand bij de derde afname. Bij de vierde afname van de RBMT is te zien dat er weer sprake is van een verbetering. Omdat er voor de RBMT geen gegevens m.b.t. betrouwbaarheid en standaardafwijking beschikbaar zijn, kan bij deze test het verschil niet worden getoetst met de RCI. Bij de 15WT (RCI=12.0) is sprake van een significant verschil tussen de eerste en
13
tweede afname. Het verschil tussen de tweede en derde afname is (net) niet significant. De resultaten zijn grotendeels in lijn met de verwachtingen. Bij de TMT en de D2 is sprake van enige verbetering over de afnamen heen, die mogelijk wordt veroorzaakt door leereffecten of spontaan herstel. Tijdens de vierde afname is te zien dat het herstel enigszins wordt voortgezet. Door het ontbreken van betrouwbaarheidsgegevens kan de RCI niet worden berekend. Bij GIT wo dieren (RCI=7.6) is er sprake een significante verbetering tussen de tweede en derde afname. Bij GIT wo beroepen (RCI=3.0) is sprake van een significante verbetering tussen afname 1 en 2 en afname 3 en 4. De verbeteringen worden mogelijk veroorzaakt door een leereffect op de taak. Grafieken 1-5. Ruwe scores 15WT
Ruwe score RBMT
Onmiddellijk
Reeks1
Uitgesteld
Reeks2
20 Score
10 5 0 1
2
3
1
4
2
3
Afname
Afnam e
Trailm aking ABC
D2
Reeks1 Reeks2 Reeks3
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Reeks1 420 400 380 Score
Tijd (sec.)
Score
15
35 30 25 20 15 10 5 0
360 340 320 300 1
1
2 3 Afnam e
2
3 Afnam e
4
14
4
GIT woordopnoemen
Aantal woorden
30 25 20 Reeks1
15
Reeks2
10 5 0 1
2
3
4
Afname
Discussie De verbetering op geheugentaken bij de tweede meting, de terugval bij de derde meting en het herstel bij de vierde meting bevestigt de tweede hypothese dat het geheugen verbetert na behandeling met CPAP. Er worden tussen de verschillende afnamen daarentegen geen grote verschillen gevonden bij de aandachts-/snelheidstaken. De verbeteringen die wél worden gezien bij de tweede meting (D2, Stroop A, TMT), worden vastgehouden bij de derde en vierde meting. Het is daarom aannemelijk dat deze verbetering bij de aandachtstaken voornamelijk is veroorzaakt door natuurlijk herstel. De tweede hypothese is dus gedeeltelijk bevestigd. De specifieke verbetering op het gebied van geheugen is ook in lijn met het idee dat SAS voornamelijk een negatieve invloed heeft op mensen die al een bepaalde cognitieve stoornis hebben t.g.v. het CVA. Wanneer dit zo zou zijn, is ook te verwachten dat SAS vooral van invloed is op bestaande cognitieve stoornissen. Omdat bij dhr. A sprake
was van een
ischemisch CVA in linker hemisfeer, is ook te verwachten dat vooral de verbale geheugenfuncties zijn aangedaan en dat ook met name deze geheugenfuncties verbeteren bij een CPAP behandeling. Dit is ook waargenomen. Het is hierbij belangrijk om te beseffen dat er een interactie bestaat tussen de verschillende cognitieve domeinen. Wanneer iemand een aandachtsstoornis heeft die verbetert na een CPAP behandeling, kan het geheugen, waarbij aandacht een belangrijke rol speelt, óók verbeteren. In lijn hiermee kunnen na behandeling met CPAP dan ook verbeteringen optreden in verschillende domeinen. Er zijn twee aspecten die de metingen kunnen hebben beïnvloeden: dhr. A was enigszins van slag bij de tweede meting en er zat relatief weinig tijd tussen de tweede en de derde meting. Beide aspecten hebben ervoor gezorgd dat de tweede meting, in vergelijking met de derde meting, negatief is beïnvloed: 1) de gemoedstoestand van dhr. A bij de tweede meting heeft mogelijk de resultaten bij de deze meting negatief beïnvloed en 2) de korte tijdsspanne 15
tussen de tweede en derde meting heeft de invloed van leereffecten op de derde meting vergroot. Daarbij zat er ook een beperktere tijd tussen het discontinueren van de CPAP en de derde meting waardoor een eventuele achteruitgang misschien nog niet volledig is geweest. Ook de vierde meting (met CPAP) is mogelijk negatief beïnvloed doordat dhr. A, 5 weken voor deze meting, een recidief CVA links heeft gehad. Deze zaken kunnen een eventuele positieve invloed van een behandeling minder duidelijk maken.
Algemene discussie Bij het algemene onderzoek wordt de hypothese dat SAS samen gaat met een verminderd geheugen en een verminderde aandacht deels bevestigd: voornamelijk het geheugen vermindert bij een toename van het aantal desaturaties. Bij een toename van het aantal desaturaties verzwakt de gerichte aandacht op één taak. Bij de case-studie wordt, na aanvang van een CPAP-behandeling, niet specifiek een verbetering op het gebied van geheugen en aandacht gezien, zoals gesteld in de tweede hypothese. Wél wordt er een verbetering gezien op de gebieden die al t.g.v. het CVA/localisatie het meest zijn aangedaan. Het is belangrijk om de resultaten niet direct te zien als bewijs voor een causaal verband tussen SAS en geheugen. In theorie is het goed mogelijk dat mensen met ernstiger hersenletsel ook vaker/ernstigere SAS hebben en door het letsel cognitief minder goed presteren. Hierbij zou er een verband tussen SAS en cognitief functioneren worden gezien, met het hersenletsel als causale factor. Uitgebreider onderzoek naar de effecten van (CPAP) behandeling kan hierbij meer duidelijkheid geven. Wanneer de hypothese klopt dat SAS voornamelijk een negatieve invloed heeft op de reeds aanwezige stoornissen, kan dit verklaren waarom er niet meer significante correlaties zijn gevonden. Omdat de locatie van het hersenletsel bij de onderzochte groep divers is en het aantal onderzochte patiënte gering, komt de negatieve invloed van SAS ook op verschillende wijzen tot uiting. Hierdoor verzwakken de overall effecten. Om te onderzoeken of SAS verschillende effecten heeft bij verschillend hersenletsel, kunnen de groepen worden opgedeeld naar (locatie van) hersenletsel. Bij het huidige onderzoek waren de groepen daar echter te klein voor. Een punt dat in strijd lijkt met de bovenstaande hypothese is het feit dat SAS bij de onderzochte groep het sterkst samen gaat met een verminderd verbaal geheugen. Omdat de meeste personen rechts-hemisferisch en maar een paar links-hemisferisch letsel hebben, zou er niet specifiek een negatief verband worden verwacht met verbaal geheugen, aangezien geheugenproblemen voornamelijk worden veroorzaakt door links-hemisferisch letsel. Waarschijnlijk is een verminderde aandachtsfunctie t.g.v. SAS de onderliggende oorzaak voor de verminderde geheugenfunctie. Met de huidige groepsgrootte en een
16
ongelijke verdeling tussen rechts- en linkshemisferische en subcorticale CVA’s kan deze veronderstelling niet worden getoetst. Een ander probleem dat zich heeft voorgedaan tijdens het onderzoek, is de uitsluiting van een aantal patiënten omdat er sprake was van te ernstige cognitieve stoornissen. De tests zouden hierdoor geen betrouwbaar beeld van het functioneren in verschillende cognitieve domeinen geven. De uitsluiting levert een onvolledig beeld van de populatie op. Bij het opzetten van onderzoek kan dit probleem enigszins worden verminderd door tests te gebruiken die door zoveel mogelijk mensen gemaakt kunnen worden. Bovenstaande problemen kunnen een minder betrouwbaar beeld opleveren. Dit kan ook de reden zijn geweest van het onverwachtse resultaat dat meer apneu’s/desaturaties samen gaan met een betere prestatie op een visuoconstructieve taak. De belangrijkste bevinding is dat bij een groep CVA patiënten er wel een relatie is tussen ernst en aantal desaturaties en geheugen/aandacht en dat bij een individuele patiënt CPAP vooral effect heeft op de meest gestoorde functies. Omdat een kleine groep is onderzocht, hebben de statistische tests niet veel power. Hierdoor zijn veel aanzienlijke correlaties niet significant gebleken en is er geen verband gebleken tussen geheugentests en AHI. Bij een grotere steekproef zullen de correlaties een nauwkeuriger beeld kunnen geven en kan er ook meer worden gezegd over prestatieverschillen tussen verschillende groepen van hersenletsel. Uiteraard blijven de bovengenoemde problemen bestaan maar een grotere steekproef zal de invloed van individuele uitzonderingen verkleinen en een betrouwbaarder beeld geven van de groep. Gezien de relatie tussen het aantal desaturaties en geheugen, aandacht, visuele scanning en depressieve klachten en de effecten die zijn gezien bij de case-studie, is er mogelijk een grote groep CVA patiënten die naast lichamelijke problemen ook aanzienlijke cognitieve problemen ondervindt door SAS en/of waarbij de aanwezige cognitieve stoornissen worden versterkt door SAS. Dit aspect rechtvaardigt grondiger onderzoek naar de invloed van SAS bij CVA patiënten.
17
Literatuur Aiola, M. S., Arnedt, J. T., Davis, J. D., Riggs, R. L., & Byrd, D. (2004). Neuropsychological squelae of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome: A critical review. Journal of the International Neuropsychological Society, 10, 772-785. Alchanatis, M., Zias, N., Deligiorgis, N., Amfilochiou, A., Dionellis, G., & Orphanidou, D. (2005). Sleep apnea-related cognitive deficits and intelligence: an implication of cognitive reserve theory. Journal of Sleep Research, 14, 69-75. American Academy of Sleep Medicine (2001). The international classification of sleep disorders, revised (3e editie). Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine. Arthur, G. (1947). A point scale of performance tests (Rev. Form II). New York: Psychological Corporation. Beers, K (2001). De o-zoektest. Hoensbroek: Stichting Revalidatie Nederland. Beck, A. T. (1987). Beck Depression Inventory. San Antonio, TX: Psychological Corporation. Bradley, T. D., Logan, A. G., Kimoff, R. J., Sériès, F., Morrison, D., Ferguson, K., Belenkie, I., Pfeifer, M., Fleetham, J., Hanly, P., Smilovitch, M., Tomlinson, G., & Floras, J. S. (2005). Continuous positive airway pressure for central sleep apnea and heart failure. New England Journal of Medicine, 353, 2025-2033. Brickenkamp, R., & Rump, G. (1966). Stabilitat des Aufmerksamkeits-Belastungs-Tests (Test d2) uber langere Zeitabschnitte [The stability of attention-span tests (Test d2) during longer time periods]. Diagnostica, 12, 17-24. Folstein, M. F., Folstein, S. E., & McHugh, P. R. (1975). Mini-mental state. Journal of Psychiatric Research, 12, 189-198. Gozal, D., Row, B. W., Gozal, E., Kheirandish, L., Neville, J. J., Brittian, K. R., Sachleben, L. R., & Guo, S. Z. (2003). Temporal aspects of spatial task performance during intermittent hypoxia in the rat: evidence for neurogenesis. European Journal of neuroscience, 18, 23352342. 18
Hammes, J. W. G. (1978). Handleiding bij de Stroop Kleur-Woord test. Lisse: Swets & Zeitlinger. Helsinga, H., Burg, W., Van den, & Saan, R. J. (1983). De nieuwe 15-Woorden Test in een gezonde populatie. Groningen: Afdeling Neuropsychologie, rapport nr. 8324 (intern rapport). Lezak, M. D., Howieson, D. B., & Loring, D. W. (2004). Neurospychological Assesment (4th ed.). New York: Oxford University Press. Lindberg, E., Carter, N., Gislason, T., & Janson, C. (2001). Role of Snoring and Daytime Sleepiness in Occupational Accidents. Amirican Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 164, 2031-2035. Loredo, J. S., Ancoli-Israel, S., Kim, E., Lim, W. J., & Dimsdale, J. E. (2006). Effect of continuous positive airway pressure versus supplemental oxygen on sleep quality in obstructive sleep apnea: A placebo-CPAP-controlled study. Sleep, 29, 564-571. Luteijn, F., & Barelds (2004). Groninger Intelligentie Test 2. Amsterdam: Harcourt. Malhotra, A., & White, D. P. (2002). Obstructive sleep apnoea. Lancet, 360, 237-245. McNicholas, W. T. (2006). Optimizing continuous positive airway pressure therapy for obstructive sleep apnea syndrome. Sleep, 29, 421-423. Naëgelé, B., Launois, S. H., Mazza, S., Feuerstein, C., Pépin, J., & Lévy, P. (2006). Which memory processes are affected in patients with obstructive sleep apnea ? An evaluation of 3 types of memory. Sleep, 29, 533-544. O’ Hara, R., Schröder, C. M., Kraemer, H. C., Kryla, N., Cao, C., Miller, E., Schatzberg, A.F., Yesavage, J. A., & Murphy, G. M. (2005). Nocturnal sleep apnea/hypopnea is associated with lower memory performance in APOE ε4 carriers. Neurology, 65, 642-644. Ohayon, M. M. (2003). The effects of breathing-related sleep dirorders on mood disturbances in the general population. The Journal of Clinical Psychiatry, 64, 1195-1200.
19
Oostdam, E. M. M. (1999). Notitie. De vijftien woorden test bij patienten met geheugenklachten [The Fifteen Words Test in patients with memory problems]. Gedrag en gezondheid, 27, 210-217. Parish, J. M., & Somers, V. K. (2004). Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease. Mayo Clinic Proceedings, 79, 1036-1046. Sandberg, O., Franklin, K. A., Bucht, G., & Gustafson, Y. (2001). Sleep apnea, delerium, depressed mood, cognition, and ADL ability afer stroke. Journal of the American Geriatrics Society, 49, 391-397. Terán-Santos, J., Iménez-Gómez, A., & Cordero-Guevara, J. (1999). The association between sleep apnea and the risk of traffic accidents. The New England Journal of Medicine, 340, 847-851. Veasey, S. (2006). Obstructive sleep apnea: Rapidly AGE-ing us all. Sleep, 29, 280-281. Tan, K., Chow, W., Lam, J. C. M., Lam, B., Bucala, R., Betteridge, J., & Ip, M. S. M. (2006). Advanced glycation endproducts in nondiabetic patients with obstructive sleep apnea. Wechsler, D (2004). WAIS-III NL. Lisse: Swets & Zeitlinger. Wilson, B. A., Clare, L., Baddeley, A. D., et al. (1999). The Rivermead Behavioural Memory Test. Bury St. Edmunds, UK: Thames Valley Test. Yaggi, H. K., Concato, J., Kernan, W. N., Lichtman, J. H., Brass, L. M., & Mohsenin, V. (2005). Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. New England Journal of Medicine, 353, 2034-2041. Yaggi, H. K. & Mohsenin, V. (2004). Obstructive sleep apnoea and stroke. The Lancet Neurology, 3, 333-342. Yao, M., Tachibana, N., Okura, M., Ikeda, A., Tanigawa, T., Yamagishi, K., Sato, S., Shimamoto, T., & Iso, H. (2006). The ralationship between sleep-disordered breathing and high-sensitivity C-reactive protein in Japanese men. Sleep, 29, 661-665.
20
