UNIVERSITEIT VAN AMSTERDAM
Het Effect van Chemotherapie op Cognitief Functioneren bij Borstkanker Chemobrein: feit of fictie? Definitieve Versie Eva Verhagen
Deadline: 26-06-2013 10003516 Begeleider: Jos Bosch, PhD
Inhoudsopgave ABSTRACT
2
CHEMOBREIN BIJ BORSTKANKER
3
AANGETASTE COGNITIEVE FUNCTIES KORTE TERMIJN LANGE TERMIJN FYSIOLOGISCHE COMPONENT PSYCHOSOCIALE COMPONENT EFFECT VAN ALTERNATIEVE ADJUVANTE BEHANDELINGEN BIJ BORSTKANKER HORMOONTHERAPIE RADIOTHERAPIE CHEMOTHERAPIE IN COMBINATIE MET ANDERE ADJUVANTE BEHANDELINGEN CONCLUSIES EN DISCUSSIE LITERATUURLIJST
5 5 7 9 12 14 15 16 16 18 22
Abstract Een deel van de borstkankerpatiënten ervaart na afloop van chemotherapie cognitieve klachten (zoals geheugen-/concentratieproblemen), die vaak worden toegeschreven aan chemotherapie. Hiervoor is de term “chemobrein” in het leven geroepen. In dit literatuuroverzicht wordt besproken welk effect chemotherapie heeft op cognitieve functies, welke mechanismen mogelijk een rol spelen bij het effect van chemotherapie op cognitief functioneren en wat het effect is van andere adjuvante behandelingen op het cognitief functioneren. Naar voren komt dat er wel degelijk een samenhang is tussen chemotherapie en cognitief functioneren, maar dat niet uitsluitend chemotherapie effect heeft op cognitief functioneren bij borstkankerpatiënten. Alternatieve adjuvante behandelingen (zoals hormoontherapie en radiotherapie) en psychische factoren spelen ook een rol. De precieze rol van deze psychische factoren wordt echter niet duidelijk. Toekomstig onderzoek zou hier verder op in kunnen gaan. Vanwege de bevinding dat niet uitsluitend chemotherapie zorgt voor vermindering van cognitieve functies wordt er aangesloten bij het voorstel van Hurria et al. (2007) om deze cognitieve disfunctie in plaats van “chemobrein” “kanker/of kankerbehandeling gerelateerde cognitieve verandering” te noemen.
2
Chemobrein bij Borstkanker In 2011 werden in Nederland ongeveer 14.000 vrouwen gediagnosticeerd met
borstkanker (Integraal Kankercentrum Nederland, 2011). Tegenwoordig is de
overlevingskans hoger dan voorheen: 86% overleefde de eerste 5 jaar na diagnose in
2011, tegenover 77% in 1998 (Nationaal Kompas Volksgezondheid, 2012). Deze grotere overlevingskans is te danken aan verbeterde diagnose en behandeling, die in 75% van de gevallen bestaat uit een borstoperatie in combinatie met chemotherapie (KWF
Kankerbestrijding, 2012). In de toekomst zal deze overlevingskans mogelijk nog hoger oplopen, zoals onlangs in het nieuws werd vermeld (NOS-journaal, 17 juni 2013). Er is
echter een keerzijde aan deze levensreddende behandeling: een verlies van cognitieve functies. Cognitieve functies zijn functies die te maken hebben met het verwerken van
informatie, zoals waarneming, aandacht, concentratie en geheugen (Kessels, 2012). Deze
vermindering van cognitieve functies worden ook wel “chemobrein” genoemd, vanwege de associatie met chemotherapie (Hurria et al., 2007). Hier kan men onder andere
denken aan geheugenverlies en concentratieproblemen tijdens en na chemotherapie
(Ahles & Saykin, 2001). Vanwege het groeiende aantal borstkankeroverlevenden is meer duidelijkheid over het fenomeen “chemobrein” wenselijk.
In dit literatuuronderzoek wordt cognitief functioneren na chemotherapie tegen
borstkanker beschreven. Onderzoek naar “chemobrein” toont tot nu toe inconsistente
resultaten: sommige onderzoeken vonden wel een effect van chemotherapie op cognitief functioneren (Schagen et al., 1999, Brezden et al., 2000), waar andere onderzoeken geen effect niet vonden (Donovan et al, 2005, Jenkins et al., 2006). Achtentwintig procent van de deelnemers die chemotherapie hadden ondergaan in het onderzoek van Schagen et al. (1999) vertoonden verminderd cognitief functioneren, met name problemen met
concentratie en geheugen, in vergelijking met 12% van de controlegroep die geen
chemotherapie had ondergaan. Ook in de studie van Brezden et al. (2000) werd een verschil gevonden: 50% van de deelnemers die chemotherapie hadden ondergaan vertoonden matig tot ernstig cognitief disfunctioneren op de cognitieve gebieden geheugen en taal, in vergelijking met 11% van de deelnemers in de gezonde
controlegroep. Andere studies vonden juist geen verschil, zoals Donovan et al. (2005).
In deze cross-sectionele studie werd er geen verschil gevonden in cognitief functioneren tussen deelnemers die chemotherapie hadden ondergaan en deelnemers die
3
radiotherapie hadden ondergaan. Ook Jenkins et al. (2006) stelden geen verschil vast in cognitief functioneren tussen deelnemers die wel chemotherapie hadden ondergaan in vergelijking met deelnemers die geen chemotherapie hadden ondergaan.
De genoemde studies zijn bovendien methodologisch niet sterk: 1) er is o.a.
gebruik gemaakt van kleine steekproeven, 2) gezonde vrouwen functioneerden als
controlegroep en 3) andere adjuvante behandelingen (= behandeling naast een primaire behandeling) functioneerden als controlegroep, zoals radiotherapie of
hormoontherapie. Deze beperkingen hebben als gevolg dat het effect van chemotherapie op cognitief functioneren niet volledig geïnterpreteerd kan worden. Ten eerste hebben
kleine steekproeven als gevolg verminderde power, het onderscheidend vermogen van
een test om een echt verschil te detecteren. Ten tweede heeft het gebruik van gezonde vrouwen als controlegroep als implicatie dat niet het effect van chemotherapie wordt gemeten, maar het effect van kanker op zich. Tot slot kan het gebruik van andere
adjuvante behandelingen als controlegroep tot gevolg hebben dat er geen effect wordt
gevonden van chemotherapie, omdat de andere adjuvante behandelingen zelf een effect hebben op het cognitief functioneren.
Een tweetal punten is nog niet duidelijk in het onderzoek naar het effect van
chemotherapie bij borstkanker. Ten eerste zijn de mechanismen achter de effecten van
chemotherapie nog niet helder. Jansen et al. (2005) en Ahles en Saykin (2007) trachtten de mechanismen in kaart te brengen, maar kwamen slechts tot een aantal potentiele mechanismen. Nader onderzoek naar de mechanismen is dus wenselijk. Het zou
namelijk kunnen leiden tot een behandeling die in kan grijpen op de oorzaak van het cognitief disfunctioneren. Daarnaast werd eerder gevonden dat niet alleen
chemotherapie maar ook andere behandelingen geassocieerd met kanker kunnen leiden tot verminderd cognitief functioneren (Jenkins et al. 2004). Deze bevinding geeft
aanleiding tot het nader onderzoeken van de effecten van andere behandelingen van borstkanker.
In dit literatuuroverzicht zal dus het effect van chemotherapie tegen borstkanker
op cognitief functioneren worden beschreven. Het effect van chemotherapie op cognitief functioneren zal worden onderzocht aan de hand van een drietal vragen, die meer
duidelijkheid kunnen scheppen over “chemobrein”. Ten eerste wordt gekeken welke
cognitieve functies worden aangetast door chemotherapie. Daarna wordt getracht de onderliggende mechanismen nader te beschrijven. Tot slot wordt gekeken naar het
4
effect van andere behandelingen van borstkanker op cognitief functioneren, aangezien er aanwijzingen zijn dat deze behandelingen ook een effect kunnen hebben op het cognitief functioneren.
Dit literatuuroverzicht zal bestaan uit twee delen. Deel I beschrijft argumenten
vóór de hypothese dat alleen chemotherapie effect heeft op cognitief functioneren. Deel II beschrijft argumenten die de hypothese ondersteunen dat ook andere behandelingen een effect hebben op cognitief functioneren, wat suggereert dat het om een nonspecifiek effect gaat.
I
Aangetaste Cognitieve Functies
In deze paragraaf wordt nader ingegaan op het effect van chemotherapie op het
cognitief functioneren en welke aspecten van het cognitief functioneren worden
beïnvloed. Eerder onderzoek heeft namelijk inconsistente resultaten laten zien ten opzichte van het bestaan van chemobrein. Daarnaast zal in deze paragraaf een
onderscheid worden gemaakt tussen aangedane functies kort na het ondergaan van
chemotherapie (na 0-6 weken) en langere tijd na het ondergaan van chemotherapie (na 6-12 maanden), aangezien onderzoek nog niet eerder op deze manier is ingedeeld. Ook
is naar voren gekomen dat de effecten op het cognitief functioneren van chemotherapie van voorbijgaande aard zijn bij mensen met longkanker (Whitney et al., 2008): het
cognitief disfunctioneren dat na 1 maand werd gevonden bestond na 7 maanden niet meer. Of er een vergelijkbaar effect is bij chemotherapie tegen borstkanker is dan de vraag. Aan de hand van 6 typische onderzoeken zal het effect van chemotherapie op cognitief functioneren op de korte en lange termijn nu worden besproken. Korte termijn
Tchen, Juffs, Downie, Yi, Hu, Chemerynsky, Clemons, Crump, Goss, Warr,
Tweedale en Tannock (2003) onderzochten in een cross-sectionele studie het korte termijn (na 2-6 weken) effect op een aantal cognitieve functies. Zij stelden vast dat borstkankerpatiënten die chemotherapie hadden ondergaan (N = 110) slechter
functioneerden op taal (herhaling, vloeiendheid, benoemen, lezen en schrijven) en 5
aandacht/concentratie dan de gezonde controlegroep (N = 107). Deelnemers in deze
controlegroep waren genomineerd door de patiënten. Het moest een familielid of kennis betreffen, die de leeftijd had van ≤60 jaar en maximaal 5 jaar verschilde in leeftijd met
de patiënt.
Uit dit onderzoek blijkt dat er inderdaad een effect is van chemotherapie op de
korte termijn. Er werd echter geen voormeting gedaan. Het is dus niet vast te stellen of deze functies voorafgaand aan chemotherapie al zijn aangetast. De studie van Wefel et
al. (2004) suggereert dat deze aantasting voorafgaand aan chemotherapie echter wel het geval is, aangezien zij vonden dat borstkankerpatiënten voorafgaand van de
chemotherapie al slecht cognitief functioneerden, slechter dan wat verwacht zou worden aan de hand van normatieve gegevens.
Shilling, Jenkins, Morris, Deutsch en Bloomfield (2005) voerden daarentegen wel
een voormeting uit. Zij onderzochten het korte termijn (na 4 weken) effect op een aantal cognitieve functies. Zij vonden dat op informatieverwerkingssnelheid, verbaal geheugen en werkgeheugen borstkankerpatiënten na chemotherapie (N = 100) slechter
functioneerden dan gezonde controles (N = 59). Daarnaast constateerden zij ook dat
borstkankerpatiënten al vóór het ondergaan van chemotherapie slechter functioneerden op informatieverwerkingssnelheid en verbaal geheugen.
Het onderzoek van Shilling et al. (2005) onderzocht nog twee additionele
cognitieve domeinen, ten opzichte van de studie van Tchen et al. (2003):
informatieverwerkingssnelheid en werkgeheugen. De bevinding dat cognitieve functies (informatieverwerkingssnelheid en verbaal geheugen) al verminderd waren
voorafgaand aan chemotherapie komt overeen met studie van Wefel et al. (2004), die
ook verminderde cognitieve functies (verbaal leren en geheugen) vonden voorafgaand
aan chemotherapie. Deze al bestaande cognitieve verslechtering lijkt een aanwijzing te zijn dat cognitief disfunctioneren niet uitsluitend wordt veroorzaakt door chemotherapie.
Aan de hand van het onderzoek Stewart, Collins, Mackenzie, Tomiak, Verma en
Bielajew (2008) zal verder worden gekeken naar de suggestie dat cognitief
disfunctioneren niet uitsluitend wordt veroorzaakt door chemotherapie. Zij vergeleken het effect van chemotherapie en hormoontherapie op de korte termijn (direct erna) op een aantal cognitieve functies. Borstkankerpatiënten die chemotherapie hadden
ondergaan (N= 61) vertoonden een slechter werkgeheugen dan borstkankerpatiënten 6
die hormoontherapie hadden ondergaan (N = 51). Beiden groepen (31% van de
chemotherapie groep en 12% van de hormoontherapie groep) vertoonden cognitieve achteruitgang (lagere score dan verwacht mag worden op basis van normatieve
gegevens op 2 of meer van de 23 cognitieve metingen). Er werd geen verschil gevonden tussen de groepen tijdens de voormeting.
Uit de bovengenoemde onderzoeken blijken op de korte termijn taal,
aandacht/concentratie en werkgeheugen aangedaan te zijn door chemotherapie.
Verbaal geheugen en informatieverwerkingssnelheid lijken voor aanvang van chemotherapie al aangetast te zijn. Deze bevinding, samen met het effect van
hormoontherapie op cognitief functioneren, zijn aanwijzingen dat de cognitieve effecten niet uitsluitend veroorzaakt worden door chemotherapie en de term “chemobrein” incorrect is. Een latere paragraaf zal hier verder op ingaan. Lange termijn
De effecten op de lange termijn zullen nu worden besproken. Schagen, Muller,
Boogerd, Mellenbergh en van Dam (2006) onderzochten het effect van chemotherapie op cognitief functioneren 6 maanden na behandeling. Borstkankerpatiënten die chemotherapie hadden ondergaan (N = 28) functioneerden cognitief slechter in vergelijking met gezonde controles (N= 60) dan borstkankerpatiënten die geen
chemotherapie hadden ondergaan (N = 57) . Zij vonden dat met name executieve
functies (cognitieve processen die andere cognitieve processen reguleren, controleren en besturen, zoals plannen, werkgeheugen en aandacht) waren aangedaan bij
borstkankerpatiënten die chemotherapie hadden ondergaan. Tijdens de voormeting werden bij deze studie geen verschillen gevonden.
In de studie van Bender, Sereika, Berga, Vogel, Brufsky, Paraska en Ryan (2006)
zal worden gekeken naar een langere termijn dan 6 maanden. Zij onderzochten het effect van chemotherapie op verbaal en visueel geheugen 1 jaar na behandeling. Zij
stelden vast dat er een verslechtering was van verbaal werkgeheugen (het onthouden van gesproken cijfers/letters/woorden) bij borstkankerpatiënten die chemotherapie
ondergingen (N = 19) ten opzichte van borstkankerpatiënten die geen chemotherapie ondergingen (N = 5). De vrouwen die geen chemotherapie ondergingen werden zelfs
steeds beter op zowel visueel als verbaal geheugen, wat aangeeft dat er sprake kan zijn van leereffecten.
7
Concluderend blijkt uit deze onderzoeken dat met name executieve functies
aangedaan zijn op de langere termijn. Eerder werd gevonden dat taal,
aandacht/concentratie, verbaal geheugen en werkgeheugen werden aangedaan op de korte termijn. Het lijkt zo te zijn dat de cognitieve functies taal en executieve functies worden aangedaan door chemotherapie op zowel de korte als lange termijn.
Samenvattend lijkt het zo te zijn dat een deel van de borstkankerpatiënten de
effecten van chemotherapie langere tijd zal blijven ervaren. Deze bevinding komt niet
overeen met de eerder genoemde studie van Whitney et al. (2008), waarbij de
cognitieve effecten van chemotherapie van voorbijgaande aard waren. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat niet uitsluitend chemotherapie deze cognitieve effecten veroorzaken. Tabel 1. Overzicht van onderzoeken naar effecten van chemotherapie op cognitieve functies Auteurs
Behande
Controle 1
Controle
Meetmomenten
Gemiddelde
Uitkomsten
Bender et
Chemo
Chirurgische
-
Prechemo, 1 jaar
40,1; 44,5
Verbaal
Chirurgische
Vrouwen
Prechemo, 6
45.5; 50,5
Executieve
(n=57)
kanker
chemo
51.1; 52,3
Informatieverwer
al. (2006) Schagen et al.
(2006) Shilling et al. (2005)
ling (n) (n=34)
Chemo (n=39)
Chemo
(n=100)
(n)
ingreep (n=5)
ingreep
Gezonde
vrouwen
2 (n)
zonder (n=60) -
(n=59)
postchemo
maanden na
Prechemo, 4
weken na chemo
leeftijd
Chemo
Hormoonthe
-
Prechemo, direct
57.5; 57,9
Tchen et
Chemo
Gezonde
-
2-6 weken na
48; 47
al. (2003)
(n=61)
(n=110)
rapie (n=51) vrouwen (n=107)
na chemo chemo
functies
kingssnelheid,
verbaal geheugen,
Stewart et al. (2008)
werkgeheugen
werkgeheugen
Werkgeheugen Taalfuncties, aandacht,
concentratie
8
Mechanismen Chemobrein
Het mechanisme dat verantwoordelijk is voor het effect van chemotherapie op
cognitief functioneren is nog onduidelijk (Nelson et al., 2007). Er bestaat hier een aantal
hypothesen over, maar hiervoor is weinig tot geen evidentie. Jansen et al. (2005)
noemen een aantal potentiele mechanismen, namelijk 1) leuko-encefalopathie, een structurele verandering in de witte stof van het cerebrum door chemotherapie, 2) cytokine-geïnduceerde inflammatoire respons, waarbij de normale fysiologische
processen in het brein worden verstoord door ongecontroleerde immuuncellen, 3)
chemotherapie-geïnduceerde bloedarmoede, waardoor er te weinig zuurstof naar de hersenen gaat en schade wordt aangericht en 4) chemotherapie-geïnduceerde
menopauze, waardoor hormonen geassocieerd met verminderd geheugen vrijkomen.
Ahles en Saykin (2008) suggereren een additioneel mechanisme, namelijk dat gedeelde genetische risicofactoren voor de ontwikkeling van kanker en cognitieve problemen in combinatie met het effect van chemotherapie kunnen bijdragen aan cognitieve disfunctie na chemotherapie.
Hoewel er weinig onderzoek is verricht naar de mechanismen achter de invloed
van chemotherapie op cognitief functioneren is er wel onderzoek gedaan naar de
gevolgen van chemotherapie op het brein achter cognitief functioneren: de hersenen.
Onderzoek naar deze gevolgen voor de hersenen zal dan ook worden besproken.
Fysiologische component
Kreukels, Schagen, Ridderinkhof, Boogerd, Hamburger en van Dam (2005)
onderzochten door middel van EEG (elektro-encefalografie, waarmee elektrische activiteit van de hersenen gemeten wordt) of er veranderingen in activiteit in de
hersenen aanwezig is, ongeveer 5 jaar na chemotherapie. Hieruit kwam naar voren dat de event related potentials (de elektrofysiologische reacties van de hersenen op gebeurtenissen in de omgeving, ook wel ERP) van borstkankerpatiënten die
chemotherapie hadden ondergaan (N= 26) zich eerder en verminderd presenteerden in
een informatieverwerkingstaak in vergelijking met de radiotherapie controle groep (N = 23).
9
De conclusie die hieruit getrokken kan worden is dat er minder informatie
binnenkomt tijdens een cognitieve taak bij de chemotherapie groep om de taak goed uit te voeren. Een ERP die eerder voorkomt betekent namelijk dat de duur van het
evaluatieproces van een stimulus korter is, wat kan betekenen dat de informatie minder
diep is verwerkt. Daarnaast betekent een verminderde hoogte van de ERP dat er minder informatie binnenkomt dan nodig is om de taak optimaal uit te voeren.
Een andere maat die functionele veranderingen kan detecteren met betrekking
tot bloedtoevoer, is PET (positron emissie tomografie), een maat die in de studie van Silverman, Dy, Castellon, Lai, Pio, Abraham, Waddell, Petersen, Phelps en Ganz
(2006)gebruikt wordt. Zij onderzochten door middel van PET of er functionele
veranderingen in de hersenen aanwezig zijn 5-10 jaar na chemotherapie. Hieruit kwam naar voren dat tijdens een geheugentaak de bloedtoevoer naar de gyrus frontalis
inferior (o.a. taalproductie) en het cerebellum (aandacht/concentratie, geheugen) hoger was bij deelnemers die chemotherapie hadden ondergaan voor borstkanker (N = 16) in
vergelijking met borstkankerpatiënten die geen chemotherapie hadden ondergaan (N = 8).
Een mogelijke verklaring voor deze verschillen is in het geval van een hogere
bloedtoevoer naar de gyrus frontalis inferior dat er een compensatoire respons
optreedt, omdat er sprake is van een lager rustmetabolisme in de frontale delen van de hersenen bij mensen die chemotherapie hebben ondergaan(Silverman et al., 2006).
Daarnaast is opvallend dat in onderzoek naar het effect van middelen die zorgen voor
verminderde cognitieve werking (zoals marijuana) hetzelfde effect wordt gevonden op
het cerebellum als na chemotherapie (Silverman et al., 2006). Deze bevinding versterkt het vermoeden dat chemotherapie ook een middel is dat zorgt voor verminderde cognitieve werking.
Naast de vastgestelde functionele veranderingen, namelijk verschillen in event
related potentials en bloedtoevoer naar specifieke hersendelen, kunnen er ook
structurele veranderingen zijn in de hersenen na chemotherapie. In de volgende studies worden deze structurele veranderingen onderzocht. Yoshikawa, Matsuoka, Inagaki,
Nakano, Akechi, Koboyakawa, Fujimori, Nakaya, Akizuki, Imoto, Murakami en Uchitomi (2005) onderzochten door middel van MRI (magnetic resonance imaging, voor
beeldvorming binnen de hersenen door middel van magnetische deeltjes) of er
structurele veranderingen in de hippocampus aanwezig zijn gemiddeld 3,5 jaar na 10
chemotherapie. De hippocampus is onder meer verantwoordelijk voor het reguleren van de opslag van informatie. Zij vonden geen verschil in de hippocampus tussen borstkankerpatiënten die wel chemotherapie hadden ondergaan (N = 44) en borstkankerpatiënten die geen chemotherapie hadden ondergaan (N = 31).
De studie vond dus geen veranderingen in de hippocampus na chemotherapie.
Hier kunnen verschillende verklaringen voor zijn. Ten eerste kan mogelijk
chemotherapie de hippocampus überhaupt niet aantasten. Daarnaast is eerder
gevonden dat geheugenklachten na verloop van tijd verdwijnen en dat met name de executieve functies aangetast zijn op de lange termijn. Deze studie is uitgevoerd
ongeveer 3,5 jaar na chemotherapie, dus het niet vinden van structurele veranderingen
in de hippocampus komt overeen met de uitkomst van eerdere onderzoeken. Uit eerder genoemde onderzoeken blijkt namelijk dat geheugen geen probleem meer vormt op de lange termijn.
De volgende studie focust zich niet slechts op de hippocampus, maar onderzoekt
structurele veranderingen in de gehele hersenen. Inagaki, Yoshikawa, Matsuoka,
Sugawara, Nakano, Akechi, Wada, Imoto, Murakami en Uchitomi (2007) onderzochten door middel van MRI of er structurele veranderingen aanwezig zijn 1 en 3 jaar na het
ondergaan van chemotherapie. Zij vonden dat borstkankerpatiënten die chemotherapie hadden ondergaan (N = 51) minder grijze (cellichamen) en witte stof (verbindingen in
de hersenen) hadden in de hersenen, met name in de prefrontale, parahippocampale en cingulate gyrus en precuneus 1 jaar na chemotherapie vergeleken met
borstkankerpatiënten die geen chemotherapie hadden ondergaan (N = 54). Er werden echter geen verschillen meer gevonden tussen de deelnemers na 3 jaar.
De bevindingen dat er minder grijze en witte stof in de prefrontale,
parahippocampale en cingulate gyrus en precuneus is, lijkt overeen te komen met het
eerder gevonden verminderd functioneren wat betreft executieve functies en geheugen. Een vermindering in witte stof heeft namelijk invloed op hoe het brein functioneert,
aangezien het de samenwerking van hersendelen coördineert (Fields, 2008). Ook een vermindering in grijze stof kan leiden tot cognitieve disfunctie, vanwege de informatieverwerkende functie.
Concluderend is er een aantal verschillen te zien in de hersenen tussen
borstkankerpatiënten die chemotherapie hebben ondergaan en borstkankerpatiënten
die geen chemotherapie hebben ondergaan. Zo is er sprake van eerdere en verminderde 11
event related potentials, is er meer bloedtoevoer naar bepaalde delen van de hersenen, en is er minder grijze en witte stof in de prefrontale, parahippocampale en cingulate
gyrus en precuneus bij borstkankerpatiënten die chemotherapie hebben ondergaan.
Psychosociale component
II
De aanwijzing uit eerder besproken onderzoek dat niet uitsluitend
chemotherapie invloed heeft op cognitief disfunctioneren bij borstkankerpatiënten zal nader worden onderzocht, door te kijken naar de mogelijke invloed van psychosociale
aspecten. Volgens Hess en Insel (2007) is er namelijk een interactie tussen fysiologische aspecten van de kankerbehandeling en de psychosociale aspecten van de
kankerdiagnose, die samen zorgen voor cognitieve disfunctie. Patiënten met kanker
moeten omgaan met de betekenis van kanker ten tijde van de diagnose. Het omgaan met kanker kan verschillende gevolgen hebben, zoals angst, depressie en stress;
psychosociale factoren die worden geassocieerd met cognitieve disfunctie (Castaneda et al., 2008). Daarnaast ondergaan patiënten meestal behandeling voor de ziekte, wat ook wordt geassocieerd met onwenselijke bijwerkingen zoals cognitieve disfunctie. Deze
fysiologische factoren kunnen interacteren met de psychologische factoren: ze kunnen
samen toenemen en afnemen, wat kan leiden tot een grotere cognitieve disfunctie (Hess & Insel, 2007).
Onderzoek heeft uitgewezen dat de genoemde psychologische factoren, met
name depressie en angst, invloed hebben op geheugen en concentratie op een
soortgelijke wijze als kankerpatiënten rapporteren (Lezak, 1995). Daarnaast heeft
vermoeidheid, zowel biologisch als psychologisch in oorsprong, ook invloed op het cognitief functioneren (Cimprich, 1992). In de volgende onderzoeken zullen deze factoren aan bod komen.
Wefel, Lenzi, Theriault, Buzdar, Cruickshank en Meyers (2004) onderzochten het
cognitief functioneren voorafgaand aan chemotherapie bij borstkankerpatiënten (N = 84) en de relatie met angst en depressie. Zij stelden vast dat een deel van de
borstkankerpatienten al verminderd cognitief functioneerden (met name op verbaal
leren en geheugen) voorafgaand aan chemotherapie (36%). Daarnaast vonden zij dat
depressie en angst voorafgaand aan behandeling geassocieerd was met deze cognitieve 12
disfunctie. Dit onderzoek laat zien dat het hebben van psychosociale klachten
voorafgaand aan chemotherapie samenhangt met cognitief disfunctioneren. Ook laat het zien dat verminderd cognitief functioneren al bestaat vóór het ondergaan van
chemotherapie. Het onderzoek van Wefel et al. (2004) is gebaseerd op slechts de
voormeting, dus een cognitieve verandering die door chemotherapie geïnduceerd zou
kunnen worden kan niet worden vastgesteld, evenals de invloed van depressie en angst op cognitief functioneren.
De volgende studie richt zich meer op het longitudinale aspect van de cognitieve
en psychosociale klachten. Daarnaast wordt ook vermoeidheid meegenomen in dit onderzoek, aangezien eerder is vastgesteld dat ook vermoeidheid invloed heeft op
cognitief functioneren (Cimprich, 1992). Vearncombe, Rolfe, Wright, Pachana, Andrew
en Beadle (2009) onderzochten of verminderd cognitief functioneren na chemotherapie bij borstkankerpatienten (N = 136) samenhangt met angst, depressie, vermoeidheid en welzijn vergeleken met andere adjuvante behandelingen (hormoontherapie/
radiotherapie). Zij vonden dat angst algemeen verminderd cognitief functioneren
voorspelt na chemotherapie en dat veranderingen in specifieke cognitieve domeinen samenhangen met vermoeidheid, depressie en welzijn 1 maand na afloop van chemotherapie, vergeleken met de controlegroepen.
Zoals blijkt uit de besproken onderzoeken is er een samenhang van cognitieve
disfunctie met angst, depressie en vermoeidheid. Deze factoren kunnen de klachten
deels verklaren: ze hebben bewezen invloed te hebben op het cognitief functioneren
(Castaneda et al., 2008). Deze factoren zijn echter al aanwezig voor het ondergaan van
de behandeling, wat impliceert dat psychologische factoren de kwetsbaarheid vergroten
voor cognitieve disfunctie bij chemotherapie tegen borstkanker. Chemotherapie lijkt dus niet de enige factor te zijn die invloed heeft op het cognitief functioneren. Deze
bevinding ondersteunt de hypothese dat niet uitsluitend chemotherapie zorgt voor cognitief disfunctioneren bij borstkankerpatiënten.
Tabel 2. Karakteristieken van genoemde onderzoeken naar mechanismen Auteurs
Kreukels et al. (2005)
Behandeling (n) Chemo (n=26)
Controle 1(n)
Controle 2 (n)
Meetmomenten
Radiotherapie (n=23)
-
±5 jaar na chemo
Gemiddelde leeftijd 51,5; 53,2
Uitkomst Eerdere, verminderde ERP’s bij informatieverw
13
Inagaki et al. (2007)
Chemo (n=51)
Lokale therapie (n=54)
-
1 jaar na chemo, 3 jaar na chemo
47,3; 46,3
Silverman et al. (2006)
Chemo (n=16)
Chirurgische ingreep(n=5)
Gezonde vrouwen (n=3)
5-10 jaar na chemo
49,7; 53,2; 57,9
Vearncombe et al. (2009)
Chemo (n=136)
-
Prechemo, 1 maand na chemo
49,4; 54
Wefel et al. (2004) Yoshikawa et al. (2005)
Chemo (n=84) Chemo (n=44)
Radio/hormo on/chirurgisc he ingreep (n=21) Chirurgische ingreep (n=31)
-
±3,5 jaar na chemo
50,4
48,3; 48,2
erking Verminderde grijze/witte stof in prefrontale, parahippocamp ale en cingulate gyrus en precuneus Hogere bloedtoevoer frontale cortex/cerebell um Angst, vermoeidheid, depressie, welzijn Depressie, angst Geen verschil
Effect van Alternatieve Adjuvante Behandelingen bij Borstkanker
In deze paragraaf zal het effect van andere behandelingen dan chemotherapie op
cognitief functioneren worden beschreven. Cognitieve disfunctie bij
borstkankerpatiënten voorafgaand aan chemotherapie (Wefel et al., 2004, Shilling et al.,
2005) is namelijk een indicatie dat niet uitsluitend chemotherapie zorgt voor cognitieve disfunctie. Uit de vorige paragraaf bleek dan ook dat angst, depressie en vermoeidheid
mogelijk van belang zijn bij cognitieve disfunctie bij borstkankerpatiënten. Jenkins et al. (2004) vonden daarnaast dat andere behandelingen geassocieerd met kanker kunnen leiden tot verminderd cognitief functioneren: borstkankerpatiënten die
hormoontherapie ondergingen waren slechter af bij informatieverwerkingssnelheid en
verbaal geheugen dan vrouwen zonder borstkanker. De twee meest gebruikte adjuvante
behandelingen naast chemotherapie zijn radiotherapie (bestraling) en
hormoontherapie. In deze paragraaf zal het effect van deze behandelingen op cognitief functioneren worden besproken, evenals de veelgebruikte combinatie van chemotherapie met andere adjuvante behandelingen.
14
Hormoontherapie Shilling, Jenkins, Fallowfield en Howell (2003) onderzochten het effect van
hormoontherapie op cognitief functioneren bij borstkankerpatiënten. Zij vonden in hun cross-sectionele studie dat na het ondergaan van hormoontherapie
borstkankerpatiënten (N = 94) slechter functioneerden dan gezonde controles op
verbaal geheugen en informatieverwerkingssnelheid na gemiddeld 36 maanden. Hier
werd echter geen voormeting gedaan, waardoor het niet duidelijk is of deze klachten al bestonden voor de hormoontherapie en of het effect wel toe te schrijven is aan deze behandeling.
In het onderzoek van Collins, Mackenzie, Stewart, Bielajew en Verma (2009) zal
naar zowel de voor- als nameting worden gekeken. Zij onderzochten eveneens het effect
van hormoontherapie op cognitief functioneren bij borstkankerpatiënten. Zij stelden vast dat borstkankerpatiënten die hormoontherapie ondergingen (N = 45) slechter
functioneerden op informatieverwerkingssnelheid en verbaal geheugen aan het einde
van de behandeling dan aan het begin van de behandeling in vergelijking met gezonde controles (N=28). Daarnaast functioneerde de groep die hormoontherapie ontving
cognitief slechter bij aanvang van de behandeling dan de gezonde controlegroep, op taalvaardigheid, visueel geheugen en werkgeheugen.
Het lijkt erop dat de eerder gevonden effecten op cognitieve functies verbaal
geheugen en informatieverwerkingssnelheid inderdaad worden beïnvloed door
hormoontherapie. Daarnaast werd opnieuw gevonden dat borstkankerpatiënten
cognitief slechter functioneerden voor aanvang van de behandeling. Deze bevinding is
gebaseerd op een vergelijking met gezonde controles, waardoor de cognitieve klachten niet beïnvloed kunnen zijn door andere factoren, zoals de eerdergenoemde angst, depressie en vermoeidheid.
Het onderzoek van Stewart, Collins, Mackenzie, Tomiak, Verma en Bielajew
(2008) bevat enkel patiënten met borstkanker, waardoor een effect van
hormoontherapie duidelijk zou kunnen worden. Zij onderzochten het effect van
chemotherapie vergeleken met hormoontherapie op een aantal cognitieve functies. Zowel borstkankerpatiënten die chemotherapie hadden ondergaan (N= 61) als
borstkankerpatiënten die hormoontherapie hadden ondergaan (N=51) vertoonden cognitieve achteruitgang, respectievelijk 31% en 12%, na afloop van
chemotherapie/hormoontherapie. Deze cognitieve achteruitgang werd gedefinieerd als
15
meer dan 2 standaarddeviaties afwijkend dan verwacht aan de hand van normatieve gegevens op 2 van de 23 cognitieve maten.
Samenvattend lijkt hormoontherapie dus een effect te hebben op cognitief
functioneren, in het bijzonder op informatieverwerkingssnelheid en verbaal geheugen, al is het effect minder dan van chemotherapie. Radiotherapie
Quesnel, Savard en Ivers (2009) onderzochten het effect van radiotherapie op
cognitief functioneren. Zij vonden dat het ondergaan van zowel chemotherapie (N = 41)
als radiotherapie (N=40) leidt tot verminderd functioneren van het verbaal geheugen bij borstkankerpatiënten zowel direct na afloop van de chemotherapie, als 3 maanden na afloop van de chemotherapie. Borstkankerpatiënten die chemotherapie ondergingen
functioneerden slechter wat betreft verbale vloeiendheid dan borstkankerpatiënten die
radiotherapie ondergingen, zowel direct na afloop van chemotherapie als 3 maanden na afloop van chemotherapie.
Uit dit onderzoek blijkt dat radiotherapie invloed heeft op verbaal geheugen.
Zowel chemotherapie als hormoontherapie hebben deze invloed ook laten zien, iets wat mogelijk veroorzaakt kan zijn door een gemeenschappelijke factor.
Chemotherapie in combinatie met andere adjuvante behandelingen Castellon, Ganz, Bower, Petersen, Abraham en Greendale (2004) onderzochten
het gecombineerde effect van chemotherapie en hormoontherapie. Zij vonden dat borstkankerpatiënten die chemotherapie in combinatie met hormoontherapie
ondergingen (N = 18) een grotere cognitieve disfunctie (een lagere gemiddelde functie over 8 domeinen) vertoonden dan borstkankerpatiënten die alleen chemotherapie
ondergingen (N = 18) 2-5 jaar na diagnose. Hier ging het met name om verbaal leren, visuospatieel functioneren en verbale vloeiendheid. Er is dus mogelijk een
gecombineerd effect van hormoontherapie en chemotherapie op cognitief functioneren. Dit effect betekent mogelijk dat er een specifieke invloed is van deze combinatie van behandelingen en sluit mogelijk uit dat er één gemeenschappelijke factor is die de
cognitieve disfunctie verklaart. Deze studie bevatte echter geen voormeting, waardoor het niet duidelijk is of de cognitieve klachten van te voren al aanwezig waren. De
16
volgende studie van Bender, Sereika, Berga, Vogel, Brufsky, Paraska en Ryan (2006)
bevatte zowel een voor- als nameting. Zij onderzochten eveneens het gecombineerde
effect van chemotherapie en hormoontherapie. Zij vonden dat borstkankerpatiënten die chemotherapie in combinatie met hormoontherapie ondergingen (N = 15) slechter
cognitief functioneerden op geheugen na de behandelingen dan borstkankerpatiënten die enkel chemotherapie ondergingen (N =12), zowel 1 week na de behandeling als 1 jaar (respectievelijk N=9 en N=8) na de behandeling. De groepen verschilden niet in
cognitief functioneren voorafgaand aan de behandeling. Hieruit kan worden opgemaakt dat het gecombineerde effect dat eerder werd gevonden wordt ondersteund en dat het effect niet wordt veroorzaakt door een verschil op de voormeting.
Ten slotte zal in de volgende studie worden gekeken naar de combinatie van
chemotherapie en radiotherapie. Donovan, Small, Andrykowski, Schmitt, Munsten en Jacobsen (2005) onderzochten het gecombineerde effect van chemotherapie en radiotherapie. Zij vonden geen verschillen in cognitief functioneren tussen
borstkankerpatiënten die chemotherapie in combinatie met radiotherapie ondergingen (N = 60) en borstkankerpatiënten die enkel radiotherapie ondergingen (N = 83) 6 maanden na afloop van de behandeling.
Concluderend lijkt het zo te zijn dat radiotherapie geen additioneel effect heeft op
cognitief disfunctioneren naast chemotherapie, zoals bij hormoontherapie in combinatie met chemotherapie wel het geval is. Desalniettemin hebben zowel hormoontherapie als radiotherapie invloed op het cognitief functioneren. Andere adjuvante behandelingen
dan chemotherapie hebben dus effect op het cognitief functioneren (ook al is het effect minder groot dan van chemotherapie), wat de hypothese ondersteunt dat niet uitsluitend chemotherapie zorgt voor cognitief disfunctioneren.
Tabel 3. Karakteristieken van geïncludeerde onderzoeken naar alternatieve adjuvante behandelingen Auteurs
Bender et al. (2006) Castellon et al. (2004)
Behandeling (n)
Controle 1 (n)
Controle 2 (n)
Meetmomenten
Chemo (n=9)
-
Chemo + hormoon (n=18)
Chemo (n=18)
-
Pre-behandeling, 1 week na behandeling, 1 jaar na behandeling 2-5 jaar na diagnose
Chemo + hormoon (n=15)
Gemiddelde leeftijd
Uitkomst
44,1; 40,1
Grotere cognitieve disfunctie dan chemo
46,8; 48,3
Grotere cognitieve disfunctie dan alleen chemo
17
Collins et al. (2009) Donovan et al. (2005)
Hormoon (n=45)
Quesnel et al. (2009)
Chemo + radio (n=60) Chemo (n=41)
Shilling et al. (2003)
Hormoon (n=94)
Stewart et al. (2008)
Chemo (n=61)
Gezonde vrouwen (n=28) Radio (n=83)
-
Radio (n=40)
-
Gezonde vrouwen (n=35) Hormoon (n=51)
-
-
-
Pre-behandeling, eind behandeling 6 maanden na afloop behandeling Eind behandeling, 3 maanden na chemo ±36 maanden na behandeling
Pre-behandeling, eind behandeling
57,7; 59,3 52,33; 57,7
Informatieverwer kingssnelheid, verbaal geheugen Geen verschil
50,3; 57,7
Verbale vloeiendheid
63,1; 60,9
Verbaal geheugen, informatieverwerk ingssnelheid Beide cognitieve achteruitgang
40,4; 39,6
Conclusies en Discussie
In dit literatuuroverzicht stond het effect van chemotherapie tegen borstkanker
op cognitief functioneren centraal. Er lijkt een effect te zijn van chemotherapie bij
borstkanker op cognitief functioneren. Het effect is echter niet geheel te wijten aan
chemotherapie zelf, maar ook aan andere aspecten van de behandeling van borstkanker, wat overeen komt met de eerder genoemde tweede hypothese: niet uitsluitend
chemotherapie heeft een effect op het cognitief functioneren van borstkankerpatiënten. De specifieke functies die worden aangedaan door chemotherapie lijken verbaal
geheugen, informatieverwerkingssnelheid, werkgeheugen, taalfuncties en
aandacht/concentratie te zijn op de korte termijn. Op de lange termijn lijken vooral
executieve functies aangedaan te zijn.
Het mechanisme achter het effect van chemotherapie is daarnaast nog
onduidelijk, hoewel er een aantal factoren is die mee kunnen spelen. De theorie van Hess en Insel (2007) lijkt plausibel: er is sprake van een fysiologisch pad en een psychosociaal pad, die mogelijk interacteren. Vooral in onderzoek waar hormoontherapie wordt
vergeleken met chemotherapie komt deze interactie naar voren, waarin vrouwen met borstkanker dezelfde psychosociale zorgen delen (met betrekking tot de
kankerdiagnose (Hurria, 2007)), maar de behandeling verschilt. Hierin wordt duidelijk dat beide groepen cognitief disfunctioneren, maar dat chemotherapie vaker tot
cognitieve disfunctie leidt dan hormoontherapie. Daarnaast worden er functionele en 18
structurele veranderingen gevonden na chemotherapie, die overeenkomen met de
neuropsychologische uitkomsten. Daarnaast hangen factoren zoals angst, depressie en vermoeidheid samen met cognitief disfunctioneren.
Tevens is duidelijk geworden dat niet alleen chemotherapie, maar ook hormoon-
en radiotherapie effect kunnen hebben op cognitief functioneren. Chemotherapie heeft weliswaar een groter effect op cognitief functioneren, maar dat neemt niet weg dat de term “chemobrein” dus niet het hele fenomeen van cognitief disfunctioneren bij borstkankerpatiënten omvat.
Concluderend lijkt cognitief disfunctioneren bij borstkankerpatiënten na
chemotherapie te bestaan. Chemotherapie heeft wel degelijk effect, een effect dat niet geheel verklaard kan worden door andere gemeenschappelijke factoren, zoals is gebleken uit vergelijkend onderzoek met alternatieve adjuvante behandelingen.
Desalniettemin kan de term “chemobrein” de complexiteit van het fenomeen niet
beschrijven, zoals ook door Hurria et al. (2007) wordt vermeld. Deze onderzoekers stellen voor “chemobrein” te vervangen door ‘kanker- of kankerbehandelinggeassocieerde cognitieve verandering’ en bij dit voorstel sluit ik mij aan.
Er is een zevental punten die ter discussie staan. Ten eerste worden in een aantal
onderzoeken behandelingen vergeleken met een andere adjuvante behandeling. Wanneer de vergelijking tussen adjuvante behandelingen centraal staat is deze
controlegroep geen punt van discussie, maar wel als men het geïsoleerde effect van
chemotherapie wil onderzoeken. Hierdoor kan de grootte van een effect tenietgedaan worden omdat de alternatieve adjuvante behandeling ook kan leiden tot cognitief
disfunctioneren. Onderzoek dat deze behandelingen goed isoleert zou de effecten beter kunnen weergeven.
Daarnaast is het lastig om studies te vergelijken vanwege verschillen in
assessment en de definitie van cognitieve disfunctie. Het verschil in assessment kan
leiden tot verschillende interpretaties van de resultaten, waarbij in de ene studie wel
een effect aanwezig is en in de andere studie niet. Een standaard neuropsychologische testbatterij zou hiervoor de oplossing zijn.
Ook wordt veel onderzoek gedaan met relatief jonge vrouwen, terwijl kanker
juist vaker voorkomt bij oudere vrouwen (Hurria et al., 2007). Een onderzoek waarin leeftijd meer gespreid is, zou op dit punt kunnen zorgen voor een hogere ecologische
validiteit. De gemiddelde leeftijd van de vrouwen in de genoemde onderzoeken was 49.8 19
jaar, waar het Nationaal Kompas Volksgezondheid meldt dat de gemiddelde leeftijd bij diagnose in Nederland 60 jaar is. Ook in bijvoorbeeld de Verenigde Staten of Groot-
Brittannië (waar veel van het onderzoek naar cognitief functioneren bij chemotherapie wordt uitgevoerd) is 60 de gemiddelde leeftijd bij diagnose (National Cancer
Intelligence Network, 2012), dus het kan niet verklaard worden door een lagere leeftijd bij diagnose in andere landen. Een mogelijke verklaring is dat jongere vrouwen eerder bereid zijn om mee te doen aan onderzoek dan oudere vrouwen.
Een ander punt van kritiek betreft de cognitieve disfunctie die bij een deel van de
vrouwen wordt gevonden voor aanvang van de behandeling. Deze al bestaande
cognitieve disfunctie kan leiden tot een foutieve conclusie wat betreft cognitieve
disfunctie als gevolg van een behandeling. In toekomstige studies zou men standaard voorafgaand aan een behandeling, bij voorkeur al voor een operatie, een
(neuro)psychologische batterij moeten afnemen. Als dit vóór een operatie wordt gedaan kan men controleren of het ondergaan van een operatie effect heeft op het cognitief functioneren.
Daarnaast lijkt de cognitieve disfunctie die optreedt niet alleen voor te komen bij
borstkankerpatiënten na chemotherapie. Mensen die lijden aan fibromyalgie (vorm van wekedelenreuma die pijn, stijfheid en vermoeidheid veroorzaakt) ervaren soortgelijke klachten, de zogenaamde “fibrofog” (Donaldson, 1998). Deze overeenkomst met een
andere ziekte zou kunnen betekenen dat de cognitieve disfunctie bij langdurige ziektes deels verklaard zou kunnen worden door een bepaalde gemeenschappelijke (psychische) factor.
Ook is het niet duidelijk geworden wat de rol is van psychische factoren. In veel
onderzoeken is er wel gecontroleerd voor psychische variabelen, maar werd er geen
directe relatie onderzocht tussen psychisch functioneren en cognitief functioneren. In
vervolgonderzoek zou mogelijk kunnen worden gekeken naar deze relatie. Het zou zo
kunnen zijn dat wanneer men psychische variabelen, zoals angst, depressie en distress verminderd er ook minder sprake is van cognitieve klachten. Deze relatie zou echter verder onderzocht moeten worden.
Tot slot wordt in veel onderzoek naar cognitief functioneren bij chemotherapie
een discrepantie gevonden tussen objectief cognitief functioneren en subjectief cognitief functioneren (Jim et al., 2012). Deze discrepantie kan betekenen dat hoewel men toch cognitief disfunctioneren ervaart, deze disfunctie niet objectief te meten is. De
20
ecologische validiteit van sommige objectieve maten is dus discutabel en versterkt de
mogelijkheid dat geobserveerde cognitieve functies beïnvloed worden door meerdere factoren zoals depressie (Schagen et al., 1999, Bender et al. 2006). Het is dus mogelijk dat een groter deel van de vrouwen cognitieve problemen ervaart dan eerder is
vastgesteld. Deze mogelijk nog grotere groep die cognitieve disfunctie ervaart na
kankerbehandeling maakt de noodzaak voor aandacht voor cognitieve problemen in de
behandeling van borstkanker nog groter.
Door de vergrote kans op overleving van kanker tegenwoordig is het wenselijk
om te weten of er blijvende negatieve cognitieve consequenties verbonden zijn aan de behandeling van kanker. In het bijzonder kan toekomstig onderzoek naar de
mechanismen achter de cognitieve disfunctie bij kanker nuttig zijn aangezien het de
zorg voor overlevenden van kanker kan verbeteren en de klinische behandeling kan
informeren (Jansen, 2005). De keus voor een mogelijk levensreddende behandeling kan dan makkelijker gemaakt worden voor toekomstige slachtoffers van deze
levensbedreigende ziekte, aangezien ze zich dan geen zorgen hoeven te maken over deze bijwerking.
21
Literatuurlijst
Ahles, T. A, Saykin, A J., McDonald, B. C., Furstenberg, C. T., Cole, B. F., Hanscom, B. S.,
Mulrooney, T. J., et al. (2008). Cognitive function in breast cancer patients prior to adjuvant treatment. Breast Cancer Res Treat, 110(1), 143–152.
Ahles, T. A., Ph, D., Saykin, A., & Psy, D. (2001). Cognitive Effects of Standard-Dose Chemotherapy in Patients with Cancer, 19(8), 812–820.
Bender, C. M., Sereika, S. M., Berga, S. L., Vogel, V. G., Brufsky, A. M., Paraska, K. K., & Ryan, C. M. (2006). Cognitive impairment associated with adjuvant therapy in breast cancer. Psycho-oncology, 15(5), 422–30.
Brezden, B. C. B., Phillips, K., Abdolell, M., Bunston, T., & Tannock, I. F. (2013). Adjuvant Chemotherapy, 18(14), 2695–2701.
Castaneda, A. E., Tuulio-Henriksson, A., Marttunen, M., Suvisaari, J., & Lönnqvist, J.
(2008). A review on cognitive impairments in depressive and anxiety disorders with a focus on young adults. Journal of affective disorders, 106(1-2), 1–27.
Castellon, S. A., Ganz, P. A., Bower, J. E., Petersen, L., Abraham, L., & Greendale, G. A.
(2004). Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology Neurocognitive
Performance in Breast Cancer Survivors Exposed to Adjuvant Chemotherapy and Tamoxifen, (April 2013), 37–41.
Collins, B., Mackenzie, J., Stewart, A., Bielajew, C., & Verma, S. (2009). Cognitive effects of
hormonal therapy in early stage breast cancer patients: a prospective study. Psychooncology, 18(8), 811–21.
Collins, B. Mackenzie, J., Stewart, A., Bielajew, C., & Verma, S. (2009). Cognitive effects of chemotherapy in post-menopausal breast cancer patients 1 year after treatment, 143(June 2008), 134–143.
Donovan, K. a, Small, B. J., Andrykowski, M. a, Schmitt, F. a, Munster, P., & Jacobsen, P. B.
(2005). Cognitive functioning after adjuvant chemotherapy and/or radiotherapy for early-stage breast carcinoma. Cancer, 104(11), 2499–507.
22
Fields, Douglas (March 2008). "White Matter". Scientific American 298 (3): 54–61.
Hess, L. M., & Insel, K. C. (2007). in Cognitive Function : A Conceptual Model, 34(5), 981– 995.
Hurria, A., Rosen, C., Hudis, C., Zuckerman, E., Panageas, K. S., Lachs, M. S., Witmer, M., et
al. (2006). Cognitive function of older patients receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer: a pilot prospective longitudinal study. Journal of the American
Geriatrics Society, 54(6), 925–31.
Hurria, A., Somlo, G., & Ahles, T. (2007). Renaming “chemobrain”. Cancer investigation, 25(6), 373–7.
Inagaki, M., Yoshikawa, E., Matsuoka, Y., Sugawara, Y., Nakano, T., Akechi, T., Wada, N., et al. (2007). Smaller regional volumes of brain gray and white matter demonstrated
in breast cancer survivors exposed to adjuvant chemotherapy. Cancer, 109(1), 146– 56.
Integraal Kankercentrum Nederland.
, Integraal Kankercentrum Nederland, 13 juni 2013.
Jansen, C., Miaskowski, C., Dodd, M., Dowling, G., & Kramer, J. (2005). Potential
mechanisms for chemotherapy-induced impairments in cognitive function. Oncology Nursing Forum, 32(6), 1151–1163.
Jenkins, V, Shilling, V., Deutsch, G., Bloomfield, D., Morris, R., Allan, S., Bishop, H., et al. (2006). A 3-year prospective study of the effects of adjuvant treatments on
cognition in women with early stage breast cancer. British journal of cancer, 94(6), 828–34.
Jenkins, Valerie, Shilling, V., Fallowfield, L., Howell, A., & Hutton, S. (2004). Does
hormone therapy for the treatment of breast cancer have a detrimental effect on memory and cognition? A pilot study. Psycho-oncology, 13(1), 61–6.
23
Jim, H. S. L., Donovan, K. a, Small, B. J., Andrykowski, M. a, Munster, P. N., & Jacobsen, P. B. (2009). Cognitive functioning in breast cancer survivors: a controlled comparison. Cancer, 115(8), 1776–83.
Jim, H. S. L., Phillips, K. M., Chait, S., Faul, L. A., Popa, M. a, Lee, Y.-H., Hussin, M. G., et al.
(2012). Meta-analysis of cognitive functioning in breast cancer survivors previously treated with standard-dose chemotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 30(29), 3578–87.
Kessels, R. , Eling, P., Ponds, R., Spikman, J., van Zandvoort, M (2012). Klinische neuropsychologie. Amsterdam: Uitgeverij Boom.
Kreukels, B. P. C., Schagen, S. B., Ridderinkhof, K. R., Boogerd, W., Hamburger, H. L., & Van Dam, F. S. a M. (2005). Electrophysiological correlates of information processing in
breast-cancer patients treated with adjuvant chemotherapy. Breast cancer research and treatment, 94(1), 53–61.
KWF Kankerbestrijding
Verkregen op 5 mei, 2013
National Cancer Intelligence Network,
. Verkregen op 25 juni, 2013.
NOS-journaal (17 juni 2013). Tv, NOS, 08.00 u.
Quesnel, C., Savard, J., & Ivers, H. (2009). Cognitive impairments associated with breast cancer treatments: results from a longitudinal study. Breast cancer research and treatment, 116(1), 113–23.
Schagen, S B, Van Dam, F. S., Muller, M. J., Boogerd, W., Lindeboom, J., & Bruning, P. F.
(1999). Cognitive deficits after postoperative adjuvant chemotherapy for breast
carcinoma. Cancer, 85(3), 640–50.
24
Schagen, Sanne B, Muller, M. J., Boogerd, W., Mellenbergh, G. J., & Van Dam, F. S. a M.
(2006). Change in cognitive function after chemotherapy: a prospective longitudinal study in breast cancer patients. Journal of the National Cancer Institute, 98(23), 1742–5.
Shilling, V, Jenkins, V., Morris, R., Deutsch, G., & Bloomfield, D. (2005). The effects of
adjuvant chemotherapy on cognition in women with breast cancer--preliminary
results of an observational longitudinal study. Breast (Edinburgh, Scotland), 14(2),
142–50.
Shilling, Valerie, Jenkins, V., Fallowfield, L., & Howell, T. (2003). The effects of hormone therapy on cognition in breast cancer. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 86(3-5), 405–412.
Silverman, D. H. S., Dy, C. J., Castellon, S. a, Lai, J., Pio, B. S., Abraham, L., Waddell, K., et al. (2007). Altered frontocortical, cerebellar, and basal ganglia activity in adjuvanttreated breast cancer survivors 5-10 years after chemotherapy. Breast cancer research and treatment, 103(3), 303–11.
Stewart, A., Collins, B., Mackenzie, J., Tomiak, E., Verma, S., & Bielajew, C. (2008). The cognitive effects of adjuvant chemotherapy in early stage breast cancer : a prospective study y, 130(May 2007), 122–130.
Tchen, N., Juffs, H. G., Downie, F. P., Yi, Q.-L., Hu, H., Chemerynsky, I., Clemons, M., et al.
(2003). Cognitive function, fatigue, and menopausal symptoms in women receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology, 21(22), 4175–83.
Vearncombe, K. J., Rolfe, M., Wright, M., Pachana, N. a, Andrew, B., & Beadle, G. (2009). Predictors of cognitive decline after chemotherapy in breast cancer patients. Journal of the International Neuropsychological Society : JINS, 15(6), 951–62.
Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, , Nationaal Kompas Volksgezondheid, versie 4.12, 1 juni 2013.
25
Wefel, J. S., Lenzi, R., Theriault, R., Buzdar, A. U., Cruickshank, S., & Meyers, C. a. (2004). “Chemobrain” in breast carcinoma?: a prologue. Cancer, 101(3), 466–75.
Yoshikawa, E., Matsuoka, Y., Inagaki, M., Nakano, T., Akechi, T., Kobayakawa, M.,
Fujimori, M., et al. (2001). No adverse effects of adjuvant chemotherapy on
hippocampal volume in Japanese breast cancer survivors. Breast Cancer Research and Treatment, 92(2), 163–169.
26
UNIVERSITEIT VAN AMSTERDAM
Het Effect van Chemotherapie op Cognitief Functioneren bij Borstkanker Chemobrein: feit of fictie? Onderzoeksvoorstel Eva Verhagen Abstract
Een deel van de borstkankerpatiënten ervaart na afloop van chemotherapie cognitieve klachten (bijv. geheugen-/concentratieproblemen), die vaak worden toegeschreven aan chemotherapie. Hierdoor is de term ‘chemobrein’ in het leven geroepen. Onderzoek toont echter aan dat deze cognitieve klachten niet alleen voorkomen na chemotherapie, maar ook na andere behandelingen voor borstkanker. Ook worden cognitieve problemen al vastgesteld voorafgaand aan kankerbehandelingen, wat kan betekenen dat er andere factoren dan de kankerbehandeling meespelen bij cognitieve klachten. Door Hurria et al. (2007) wordt geopperd dat deze factoren psychische factoren zijn, zoals angst en depressie, die gerelateerd zijn aan de kankerdiagnose. Onderzoek naar het effect van deze variabelen op cognitief functioneren is nog niet uitgevoerd. In deze studie zal het effect van emotionele factoren op cognitief functioneren worden onderzocht aan de hand van de Kanker Stroop taak. Hierbij wordt gekeken naar selectieve aandacht voor kankerinformatie, wat mogelijk kan interfereren met cognitieve taken en aldus mogelijk het fenomeen ‘chemobrein’ kan verklaren. Deadline: 26-06-2013
27
10003516 Begeleider: Jos Bosch, PhD
Inleiding
In 2011 werden in Nederland ongeveer 14.000 vrouwen gediagnosticeerd met
borstkanker (Integraal Kankercentrum Nederland, 2011). Tegenwoordig is de
overlevingskans hoger dan voorheen: 86% overleefde de eerste 5 jaar na diagnose in
2011, tegenover 77% in 1998 (Nationaal Kompas, 2012). Deze hogere overlevingskans is te danken aan verbeterde diagnose en behandeling, die in 75% van de gevallen bestaat uit een borstoperatie in combinatie met chemotherapie (KWF
Kankerbestrijding, 2012). In de toekomst zal deze overlevingskans mogelijk nog hoger oplopen, zoals onlangs in het nieuws werd vermeld (NOS-journaal, 17 juni 2013). Er is echter een keerzijde aan deze levensreddende behandeling: een verlies van cognitieve functies. Cognitieve functies zijn functies die te maken hebben met het verwerken van
informatie, zoals waarneming, aandacht, concentratie en geheugen (Kessels, 2010). Dit verminderd cognitief functioneren wordt ook wel “chemobrein” genoemd, vanwege de associatie met chemotherapie (Hurria et al., 2007). Hier kan men onder meer denken
aan geheugenverlies en concentratieproblemen tijdens en na chemotherapie (Ahles & Saykin, 2001).
Hoewel inconsistente resultaten worden gevonden in onderzoek met betrekking
tot chemobrein bij borstkanker wordt aangenomen dat chemobrein een bestaand
fenomeen is (Argyriou et al, 2011, Jim et al., 2012). Sommige onderzoeken vonden wel een effect van chemotherapie op het cognitief functioneren (Wefel et al., 2010, Ahles et al., 2008, Jim et al., 2009, Stewart et al., 2008, Bender et al., 2006, Shilling et al., 2005,
Tchen et al., 2003), waar andere onderzoeken geen effect vonden (Donovan et al. 2005,
Schagen et al., 2006, Collins et al. 2009). De gevonden effecten betreffen vermindering in werkgeheugen, executieve functies, informatieverwerkingssnelheid, taalvermogen,
aandacht en concentratie. Met name in de onderzoeken waar geen effect werd gevonden van chemotherapie op cognitief functioneren werd chemotherapie vergeleken met andere adjuvante behandelingen(= behandeling naast een primaire behandeling), waardoor resultaten vertroebeld kunnen zijn. Onderzoek naar deze alternatieve
adjuvante behandelingen heeft dan ook uitgewezen dat ook hormoontherapie een effect heeft op cognitief functioneren bij borstkankerpatiënten (Collins et al., 2009, Shilling et al., 2003), op o.a. informatieverwerkingssnelheid en verbaal geheugen. Tevens wordt
een effect gevonden van radiotherapie op cognitief functioneren (Quesnel et al., 2009):
28
op verbaal geheugen. Het lijkt zo te zijn dat zowel chemotherapie als hormoontherapie
en radiotherapie invloed hebben op cognitief functioneren. Deze bevinding zou kunnen betekenen dat niet alleen het ondergaan van chemotherapie, maar ook het ondergaan
van een adjuvante therapie invloed kan hebben op het cognitief functioneren. Daarnaast wordt in een aantal onderzoeken betreffende chemobrein gevonden dat voorafgaand
aan een adjuvante behandeling er al sprake is van cognitief disfunctioneren (Collins et al., 2009, Shilling et al., 2005, Wefel et al., 2004). Deze bevinding kan betekenen dat
cognitief disfunctioneren niet uitsluitend het gevolg is van een adjuvante behandeling,
maar samenhangt met andere factoren. Hurria et al. (2007) opperen dat het samenhangt met de kankerdiagnose en factoren die hiermee samen kunnen hangen, zoals angst, depressie en vermoeidheid. Onderzoek hiernaar wijst uit dat cognitieve disfunctie
inderdaad met deze factoren was geassocieerd (Wefel et al., 2004, Vearncombe et al., 2009).
Het voorgestelde onderzoek zal nader ingaan op deze psychische factoren door
middel van de vraagstelling: wat is de invloed van psychische factoren op cognitief
functioneren bij borstkankerpatiënten? Aan de eerder besproken onderzoeken zat een aantal minpunten, zoals het gebruik van verschillende neuropsychologische
testbatterijen, geen directe vergelijking tussen meerdere groepen, missende metingen (zoals voorafgaand aan behandeling, kortere/langere tijd na behandeling) en het
uitvoeren van de baseline meting nadat de primaire behandeling (een chirurgische
ingreep) was uitgevoerd. Deze beperkingen hebben als gevolg dat resultaten niet goed kunnen worden geïnterpreteerd. In dit onderzoek zullen deze beperkingen worden aangepakt: dezelfde neuropsychologische batterij zal gebruikt worden bij iedere
conditie, alle condities die in eerder onderzoek zijn genoemd worden verenigd in één
studie en het aantal metingen zal groter worden dan in voorgaande studies. Ook was er geen centrale rol voor de psychische factoren en de invloed ervan op het cognitief functioneren bij borstkankerpatiënten.
Het doel van deze studie is om te proberen vast te stellen op welke manier
psychische factoren gerelateerd aan kanker invloed hebben op het cognitief
functioneren. Door middel van een speciale Stroop taak, de Kanker Stroop taak (Erblich, 2003) zal worden gekeken naar emotionele interferentie bij cognitieve taken bij zowel
borstkankerpatiënten als gezonde controles. Eerder is aangetoond dat woorden met een emotionele waarde zorgden voor een langere responstijd (Williams et al., 1996), wat
29
kan duiden op selectieve aandacht en daarmee minder aandacht voor de cognitieve taak. Wanneer een langere responstijd bij kanker-gerelateerde woorden het geval is zou
kunnen worden vastgesteld dat psychische factoren (zoals stress, angst en depressie)
zorgen voor een selectieve aandachtsbias voor kankerinformatie, waardoor er slechter wordt gepresteerd op cognitieve taken en daarmee mogelijk deels een verklaring kan worden gegeven voor het fenomeen ‘chemobrein’. Daarnaast zal het onderzoek exploratief kijken of er verschillen zijn tussen de verschillende condities qua
demografische factoren, cognitief functioneren, gemoedstoestand en borstkankergerelateerde distress en hoe deze factoren zich ontwikkelen door de tijd heen. Methode Deelnemers Het onderzoek zal worden uitgevoerd met borstkankerpatiënten in het
Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. De deelnemers zijn verspreid over een aantal condities, op basis van het behandeladvies van hun arts. De verschillende
condities betreffen: chirurgische ingreep, chirurgische ingreep met chemotherapie,
chirurgische ingreep met hormoontherapie, chirurgische ingreep met radiotherapie en chirurgische ingreep met zowel chemotherapie als hormoontherapie. De
controlecondities betreffen enkel een chirurgische ingreep en gezonde vrouwen. In het
genoemde onderzoek werd steeds gesproken over chemotherapie, hormoontherapie en radiotherapie als adjuvante behandelingen, daarom wordt in dit onderzoek ook de
primaire behandeling (chirurgische ingreep) ook betrokken. Het aantal deelnemers staat nog niet vast, maar het doel is om per conditie minimaal 15 proefpersonen te werven. Deelnemers krijgen €200,- voor hun deelname aan het experiment. Materialen Demografische gegevens werden verkregen door middel van een vragenlijst
waarin deelnemers vragen beantwoorden over o.a. leeftijd, opleiding, inkomen en etniciteit.
Gemoedstoestand werd gemeten aan de hand van Profile of Mood States (POMS).
De POMS (McNair et al., 1981) is een vragenlijst die bestaat uit de subschalen Depressie, Vitaliteit, Verwarring, Spanning, Woede en Vermoeidheid. De verkorte Nederlandse
30
versie werd gebruikt (Wald & Mellenbergh, 1990). De vragenlijst bestaat uit 32
stemmingswoorden (boos, nerveus, verdrietig) waarbij de deelnemer het woord scoren op een vijfpuntsschaal (van absoluut niet tot heel goed).
Borstkanker-gerelateerde distress werd gemeten aan de hand van de
Schokverwerkingslijst (Brom & Kleber, 1985). De schokverwerkingslijst (SVL)
inventariseert de weerslag van een schokkende gebeurtenis. De lijst heeft betrekking op twee centrale dimensies in de psychologische reacties op een schok, namelijk op enerzijds het herbeleven van de gebeurtenis en anderzijds het vermijden van
onaangename gevoelens of herinneringen aan de gebeurtenis (Brom & Kleber, 1985).
Een voorbeelditem:
1. Ik dacht eraan zonder dat ik het wilde:
Helemaal niet
Zelden
Soms
Vaak
Cognitief functioneren wordt gemeten aan de hand van vaardigheden in vijf cognitieve domeinen: korte termijn geheugen, lange termijn geheugen, aandacht, executieve
functies en verbale vloeiendheid. De specifieke testen worden getoond in tabel 1. Deze batterij is samengesteld om een breed scala van cognitieve functies te evalueren en de
selectie van de tests is gebaseerd op neuropsychologische tests die in eerder onderzoek met kankerpatiënten zijn gebruikt (Reid-Arndt, 2009). Tabel 1.
Cognitief domein
Korte termijn geheugen Lange termijn geheugen Aandacht Executieve functies
Verbale vloeiendheid
Meetinstrument
WMS-III Logical Memory I
WMS-III Visual Reproduction I WMS-III Logical Memory II
WMS-III Visual Reproduction II Rey AVLT Delayed Recall Trail Making Test A WAIS-III Digit Span
Trail Making Test B COWAT
Category Fluency 31
Kanker-gerelateerde cognitieve bias werd gemeten door middel van de Kanker Stroop taak (Erblich, 2003). Dit is een afgeleide van de Stroop taak (Stroop, 1935) en de
emotionele Stroop taak (Williams et al., 1996). Hierbij moeten deelnemers, zo snel en
accuraat mogelijk, de kleur benoemen van 5 soorten woorden: neutrale woorden (bijv. fontein), negatieve woorden (bijv. paniek), positieve woorden (bijv. geluk) ,
cardiovasculair (bijv. beroerte), kanker (bijv. tumor) en kleur (bijv. rood). Eerder is aangetoond dat woorden met een emotionele waarde zorgden voor een langere
reactietijd (Williams et al., 1996), wat kan duiden op selectieve aandacht en daarmee minder aandacht voor de cognitieve taak. Procedure Vrouwen die recentelijk de diagnose borstkanker hebben gekregen en waarvoor
een behandelmethode is uitgekozen worden gevraagd door hun artsen of ze willen
participeren aan de studie. Wanneer ze geïnteresseerd zijn wordt contact opgenomen door een onderzoeker, zodat meer informatie kon worden gegeven en vragen kunnen
worden beantwoord. Zodra ze mee willen doen aan de studie wordt een informed consent getekend. Drie dagen voorafgaand aan de chirurgische ingreep wordt de
vrouwen gevraagd een neuropsychologische testbatterij te voltooien, de verkorte POMS in te vullen, de Schokverwerkingslijst in te vullen en hun demografische gegevens te
verschaffen. Ook wordt de Kanker Stroop taak afgenomen. Wanneer deelnemers een adjuvante behandeling ondergaan, wordt een week na het einde van de behandeling gevraagd dezelfde taken te voltooien als voor de chirurgische ingreep, op het
verschaffen van demografische data na. Deelnemers die geen adjuvante behandeling
ondergaan wordt hetzelfde gevraagd, na een gelijk tijdsinterval. Eén jaar later wordt hen weer gevraagd deze taken uit te voeren. In totaal duren deze taken 3 uur per meting. Na afloop van het onderzoek ontvangen ze €200,-. Analyseren van de data Om te bepalen of er een verschil is tussen de kanker-gerelateerde woorden en de
andere groepen woorden bij borstkankerpatiënten in de Kanker Stroop taak zal er een repeated measures ANOVA worden uitgevoerd, waarbij reactietijd de afhankelijke
variabele is en de groepen woorden de onafhankelijke variabelen. Aangezien er van 32
dezelfde groep gebruik zal worden gemaakt (borstkankerpatiënten) bij alle 5 groepen woorden zal een repeated measures ANOVA worden uitgevoerd. Interpretatie van resultaten Verwacht wordt dat borstkankerpatiënten een langere reactietijd hebben bij de
kanker-gerelateerde woorden dan bij de overige groepen woorden. Wanneer deze
langere reactietijd het geval is zou kunnen worden vastgesteld dat psychische factoren (zoals stress, angst en depressie) zorgen voor een selectieve aandachtsbias voor
kankerinformatie, waardoor er slechter wordt gepresteerd op cognitieve taken en
daarmee mogelijk deels een verklaring kan geven voor het fenomeen ‘chemobrein’.
33
Literatuurlijst Ahles, T. A, Saykin, A J., McDonald, B. C., Furstenberg, C. T., Cole, B. F., Hanscom, B. S.,
Mulrooney, T. J., et al. (2008). Cognitive function in breast cancer patients prior to adjuvant treatment. Breast Cancer Res Treat, 110(1), 143–152.
Ahles, T. A., Ph, D., Saykin, A., & Psy, D. (2001). Cognitive Effects of Standard-Dose Chemotherapy in Patients with Cancer, 19(8), 812–820.
Argyriou, A. a, Assimakopoulos, K., Iconomou, G., Giannakopoulou, F., & Kalofonos, H. P.
(2010). Either Called “Chemobrain” or “Chemofog,” the Long-Term Chemotherapy-
Induced Cognitive Decline in Cancer Survivors Is Real. Journal of pain and symptom management, 41(1), 126–139.
Bender, C. M., Sereika, S. M., Berga, S. L., Vogel, V. G., Brufsky, A. M., Paraska, K. K., & Ryan, C. M. (2006). Cognitive impairment associated with adjuvant therapy in breast cancer. Psycho-oncology, 15(5), 422–30.
Brezden, B. C. B., Phillips, K., Abdolell, M., Bunston, T., & Tannock, I. F. (2013). Adjuvant Chemotherapy, 18(14), 2695–2701.
Brom, D., & Kleber, R. J. (1985). De schok verwerkingslijst. Ned. T. Psychologie en haar Grensgebieden.
Castaneda, A. E., Tuulio-Henriksson, A., Marttunen, M., Suvisaari, J., & Lönnqvist, J.
(2008). A review on cognitive impairments in depressive and anxiety disorders with a focus on young adults. Journal of affective disorders, 106(1-2), 1–27.
Castellon, S. A., Ganz, P. A., Bower, J. E., Petersen, L., Abraham, L., & Greendale, G. A.
(2004). Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology Neurocognitive
Performance in Breast Cancer Survivors Exposed to Adjuvant Chemotherapy and Tamoxifen, (April 2013), 37–41.
34
Collins, B., Mackenzie, J., Stewart, A., Bielajew, C., & Verma, S. (2009). Cognitive effects of
hormonal therapy in early stage breast cancer patients: a prospective study. Psychooncology, 18(8), 811–21.
Collins, B. Mackenzie, J., Stewart, A., Bielajew, C., & Verma, S. (2009). Cognitive effects of chemotherapy in post-menopausal breast cancer patients 1 year after treatment, 143(June 2008), 134–143.
Donovan, K. a, Small, B. J., Andrykowski, M. a, Schmitt, F. a, Munster, P., & Jacobsen, P. B.
(2005). Cognitive functioning after adjuvant chemotherapy and/or radiotherapy for
early-stage breast carcinoma. Cancer, 104(11), 2499–507.
Erblich, J., Montgomery, G. H., Valdimarsdottir, H. B., Cloitre, M., & Bovbjerg, D. H. (2003). Biased cognitive processing of cancer-related information among women with
family histories of breast cancer: Evidence from a cancer Stroop task. Health Psychology, 22(3), 235–244. doi:10.1037/0278-6133.22.3.235
Hurria, A., Somlo, G., & Ahles, T. (2007). Renaming “chemobrain”. Cancer investigation, 25(6), 373–7.
Integraal Kankercentrum Nederland. , Integraal Kankercentrum Nederland, 13 juni 2013.
Jenkins, V, Shilling, V., Deutsch, G., Bloomfield, D., Morris, R., Allan, S., Bishop, H., et al. (2006). A 3-year prospective study of the effects of adjuvant treatments on
cognition in women with early stage breast cancer. British journal of cancer, 94(6), 828–34.
Jenkins, Valerie, Shilling, V., Fallowfield, L., Howell, A., & Hutton, S. (2004). Does
hormone therapy for the treatment of breast cancer have a detrimental effect on memory and cognition? A pilot study. Psycho-oncology, 13(1), 61–6.
Jim, H. S. L., Donovan, K. a, Small, B. J., Andrykowski, M. a, Munster, P. N., & Jacobsen, P. B. (2009). Cognitive functioning in breast cancer survivors: a controlled comparison. Cancer, 115(8), 1776–83.
35
Jim, H. S. L., Phillips, K. M., Chait, S., Faul, L. A., Popa, M. a, Lee, Y.-H., Hussin, M. G., et al.
(2012). Meta-analysis of cognitive functioning in breast cancer survivors previously treated with standard-dose chemotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 30(29), 3578–87.
Kessels, R. , Eling, P., Ponds, R., Spikman, J., van Zandvoort, M (2012). Klinische neuropsychologie. Amsterdam: Uitgeverij Boom.
KWF Kankerbestrijding
Verkregen op 5 mei, 2013
McNair, D., Lorr, M., & Droppleman, L. (1989). Profile of mood states (POMS). NOS-journaal (17 juni 2013). Tv, NOS, 08.00 u.
Paraska, K. K., & Bender, C. M. (2003). Chemotherapy for Breast Cancer : Two Case Studies, 30(3).
Quesnel, C., Savard, J., & Ivers, H. (2009). Cognitive impairments associated with breast cancer treatments: results from a longitudinal study. Breast cancer research and treatment, 116(1), 113–23.
Reid-Arndt, S. A. (2009). Breast cancer and" chemobrain": the consequences of cognitive difficulties following chemotherapy and the potential for recovery. Missouri medicine, 106(2), 127.
Schagen, Sanne B, Muller, M. J., Boogerd, W., Mellenbergh, G. J., & Van Dam, F. S. a M.
(2006). Change in cognitive function after chemotherapy: a prospective longitudinal study in breast cancer patients. Journal of the National Cancer Institute, 98(23), 1742–5.
Shilling, V, Jenkins, V., Morris, R., Deutsch, G., & Bloomfield, D. (2005). The effects of
adjuvant chemotherapy on cognition in women with breast cancer--preliminary
results of an observational longitudinal study. Breast (Edinburgh, Scotland), 14(2), 142–50.
36
Shilling, Valerie, Jenkins, V., Fallowfield, L., & Howell, T. (2003). The effects of hormone therapy on cognition in breast cancer. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 86(3-5), 405–412.
Silverman, D. H. S., Dy, C. J., Castellon, S. a, Lai, J., Pio, B. S., Abraham, L., Waddell, K., et al. (2007). Altered frontocortical, cerebellar, and basal ganglia activity in adjuvanttreated breast cancer survivors 5-10 years after chemotherapy. Breast cancer research and treatment, 103(3), 303–11.
Stewart, A., Collins, B., Mackenzie, J., Tomiak, E., Verma, S., & Bielajew, C. (2008). The cognitive effects of adjuvant chemotherapy in early stage breast cancer : a prospective study y, 130(May 2007), 122–130.
Stroop, J. R. (1935). Studies of interference in serial verbal reactions (Doctoral dissertation, George Peabody College for Teachers).
Tchen, N., Juffs, H. G., Downie, F. P., Yi, Q.-L., Hu, H., Chemerynsky, I., Clemons, M., et al.
(2003). Cognitive function, fatigue, and menopausal symptoms in women receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 21(22), 4175–83.
Vearncombe, K. J., Rolfe, M., Wright, M., Pachana, N. a, Andrew, B., & Beadle, G. (2009). Predictors of cognitive decline after chemotherapy in breast cancer patients. Journal of the International Neuropsychological Society : JINS, 15(6), 951–62.
Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, , Nationaal Kompas Volksgezondheid, versie 4.12, 1 juni 2013.
Wald, F. D.; Mellenbergh, G. J. De verkorte versie van de Nederlandse vertaling van de
Profile of Mood States (POMS).Nederlands Tijdschrift voor de Psychologie en haar Grensgebieden, Vol 45(2), Mar 1990, 86-90.
Wefel, J. S., Lenzi, R., Theriault, R., Buzdar, A. U., Cruickshank, S., & Meyers, C. a. (2004). “Chemobrain” in breast carcinoma?: a prologue. Cancer, 101(3), 466–75.
37
Wefel, J. S., Saleeba, A. K., Buzdar, A. U., & Meyers, C. a. (2010). Acute and late onset
cognitive dysfunction associated with chemotherapy in women with breast cancer. Cancer, 116(14), 3348–56.
Williams, J. M. G., Mathews, A., & MacLeod, C. (1996). The emotional Stroop task and psychopathology. Psychological bulletin, 120(1), 3-24.
Yoshikawa, E., Matsuoka, Y., Inagaki, M., Nakano, T., Akechi, T., Kobayakawa, M.,
Fujimori, M., et al. (2001). No adverse effects of adjuvant chemotherapy on
hippocampal volume in Japanese breast cancer survivors. Breast Cancer Research and Treatment, 92(2), 163–169.
38
