10-12-2012
Diabetes mellitus, anders dan ‘gewoon’ type 1 en 2.
Eerst maar eens gewoon een casus uit de dagelijkse praktijk.
Nanno Kleefstra, arts, Kenniscentrum Diabetes, Zwolle, UMCG Groningen
Frits Holleman, internist, AMC, Amsterdam
Casus: hulpvraag • Extreem!! obese Kaukasische vrouw, 34 jaar, al 9 jaar diabetes • 2nd opinion op eigen verzoek ivm suboptimale regulatie, wil geen bariatrische chirurgie – Is een pomp wat voor mij? – Of dat nieuwe middel waar je van afvalt?
GLP-1 receptor agonisten • Werken door het stimuleren van de glucose afhankelijke insuline secretie. Ook effect op de maagontlediging en gevoel van verzadiging. • Gaan gepaard met een gewichtsafname. • Belangrijkste bijwerking is misselijkheid en braken • Niet geregisteerd in combinatie met insuline
Casus: voorgeschiedenis
Casus: conclusie Notitie status:
• Obesitas sinds jeugd (120 kg, 1.70m, BMI 41.3) • DM sinds 2003, na 4 maanden orale glucose verlagende middelen gestart met insuline. • Familieanamnese voor diabetes negatief, voor obesitas +++ • HbA1c 60-65 mmol/mol (7,6-8,1%) • novorapid 3 dd 10 EH bij de maaltijden, glargine 1 dd 22 EH, metformine 2 dd 850 mg
C/ 1. matig gereguleerde DM2 met 4 dd schema, geen complicaties 2. (familiaire) obesitas, inmiddels 20 kg afgevallen via obesitas kliniek (huidige BMI 34,6 kg/m2).
• Welk type diabetes heeft patiënte? • Wat adviseert U: pomp of GLP-1 analoog?
1
10-12-2012
Casus A: beleid • Starten met Liraglutide 0.6 mg s.c. /dag • Bijwerkingen/ontbreken lange termijn gegevens besproken • Avond ervoor halve dosis glargine spuiten • Dagelijks per mail glucosedagcurve
Casus: SEH
Casus
Arteriële bloedgas: pH 7.29, bicarbonaat 12.8 mmol/l
Diabetische ketoacidose, 36 uur na staken van insuline in verband met switch naar liraglutide.
Veneus bloed: Glucose 18.9 mmol/l Urine: ketonen ++
Casus
Novo says Victoza not to blame for 2 Japan deaths Fri, Oct 8 2010
• Anti GAD 30 E/l (normaal < 9.4) Diabetische ketoacidose, 36 uur na staken van insuline in verband met switch naar liraglutide, bij een patiënte met een misgeclassificeerde diabetes mellitus type 1
COPENHAGEN (Reuters) - Danish drugmaker Novo Nordisk said two patients in Japan who were being treated with its Victoza type2 diabetes drug died from the discontinuation of their insulin treatment and not by Victoza. Novo Nordisk's chief science officer said on Friday the patients, who had type 1 diabetes and required insulin, died from a condition called ketoacidosis, in which sugar in the body is burned into acid, which can induce a coma in patients who go off insulin suddenly. "These unfortunate fatalities are not related to Victoza," Novo Nordisk Chief Mads Krogsgaard Thomsen told Reuters. "Because insulin was inappropriately discontinued, they developed ketoacidosis and died from it," he said. "Both (patients) were insulin-dependent, both had been receiving insulin treatment for a long time, and for some reason the treating Japanese physicians completely discontinued insulin treatment and gave them a low dose of Victoza instead," he said. Victoza is not approved as a substitute for insulin. It and rival GLP-1 drugs stimulate cells to release natural insulin in the body when blood sugar levels are high and are used to treat patients that can control their blood sugar levels without insulin injections. Rivals include Eli Lilly's Byetta. "Victoza is for type 2 diabetes patients who are not dependent on insulin, and that is reflected in the label," Thomsen said. Shares in Novo Nordisk, the world's biggest insulin producer, were little affected, closing down 0.2 percent at 537 crowns and holding up better than a 0.7 percent drop in the Copenhagen bourse blue chip index. Novo began rolling out Victoza, which it hopes will become a blockbuster with sales of more than $1 billion -- in Europe last year, in the all-important U.S. market in February, and recently in Japan and Canada. Thomsen said that Novo Nordisk is working on getting approval for use of Victoza in combination with insulin. "But that is a different story from patients who have been using insulin for long and then having insulin discontinued," he said. He said that Novo Nordisk reported the deaths to Japanese medical regulators as required. Thomsen said he expected Japanese regulators would explain to physicians Victoza was not a substitute for insulin in insulin-dependent patients and was not approved for treatment of patients with type-1 diabetes. Type 1 diabetes is fatal unless treated with insulin. "Our view is that the Japanese authorities will ... ensure that this does not happen again by making sure that it is not used in insulindependent patients," he said.
"Both (patients) were insulin-dependent, both had been receiving insulin treatment for a long time, and for some reason the treating Japanese physicians completely discontinued insulin treatment and gave them a low dose of Victoza instead," he said. Victoza is not approved as a substitute for insulin.
2
10-12-2012
Casus • Goed hersteld van ketoacidose • Inmiddels gestart met subcutane continue insuline pomp
E.P. Joslin
Vroeger Jeugddiabetes Ouderdomssuiker
“No method for the classification of diabetics to my mind is satisfactory…….No sooner are the boundary lines drawn than one case after another like sheep breaks through the fence”
of
Joslin, 1946
Classificatie anno 2012
NIDDM IDDM
Typen diabetes • • • •
1: Betaceldestructie, auto-immuun 2: Insulineresistentie en betacelfalen 3: Andere specifieke typen 4: Zwangerschapsdiabetes
3
10-12-2012
Typen diabetes • • • • •
1: Betaceldestructie, auto-immuun 1,5 ? 2: Insulineresistentie en betacelfalen 3: Andere specifieke typen 4: Zwangerschapsdiabetes
LADA: de praktijk en de theorie
Wat is een LADA?
Wat is een LADA? • Latent Autoimmune Diabetes in Adults • Type 1,5 diabetes? • Waarom deze specifieke diagnose??? Angst voor ernstige ontregelingen indien gemist?
Wat is een LADA?
Wat is een LADA? •
type 1
type 1,5
type 2
Een van de definities (1993): 1. Aanwezigheid circulerende antilichamen tegen bètacel (of onderdelen) 2. Met name anti-GAD (glutaminezuur decarboxylase) 3. Leeftijd > ±35 jr 4. Pas na >1 jaar overgang op insuline noodzakelijk
4
10-12-2012
Wat is een LADA? •
Een van de definities (1993): 1. Aanwezigheid circulerende antilichamen tegen bètacel (of onderdelen). 2. Met name anti-GAD 3. Leeftijd > ±35 jr 4. Pas na >1 jaar overgang op insuline noodzakelijk
Hoe herken je deze mensen? • Diabetes Care 2006:
Anti-GAD Percentage anti-GAD bij ‘DM2’ • •
UKPDS studie 10% Studie Den Bosch 12%
1. Hoe herken je deze mensen? 2. Hoe snel moeten deze mensen over op insuline therapie?
Hoe herken je deze mensen? • Studie had 2 delen:
– Retrospectief bij 213 patiënten – Prospectief bij 130 patiënten
Hoe herken je deze mensen? Retrospectief:
Hoe herken je deze mensen? Prospectief: ≥2 kenmerken
• Sensitiviteit 90% • Specificiteit 71%
5
10-12-2012
Hoe herken je deze mensen? • Sensitiviteit 90% • Specificiteit 71%
Hoe snel moeten deze mensen over op insuline therapie?
Wat betekent dit in de praktijk?
• Positief voorspellende waarde 21% • Negatief voorspellende waarde 99% (PM: o.b.v. 10 patiënten)
Anti-GAD
Anti-GAD
– N=1870 (niet insuline groep) – Looptijd 6 jaar – Onderzoeksvraag: • Moesten anti-GAD positieven t.o.v. de negatieven tijdens diagnose DM eerder over op insuline therapie?
Anti-GAD
Indien toch anti-GAD?
• Dus Indien diagnose diabetes EN Anti-GAD positief Gaat de helft binnen 6 jaar over op insuline en de helft niet
6
10-12-2012
Samengaan van autoimmuunziekten
Triolo TM. Diab Care 2011;12111213
C-peptide C-peptide
En het C-peptide dan?
A keten
B keten
LADA behandeling; the evidence • Geen studies met metformine en TZD als monopreparaten. • Wel studies combinatie insuline + SU: leverde geen betere regulatie op. – SU sneller verval β-cel functie ?? – Insuline langduriger behoud van β-cel functie ??
Conclusie Cochrane review: SU geen eerste keus, voor overige geen bewijs wat beste is.
7
10-12-2012
Brengt de kliniek ons verder? Aanwijzingen voor afwezigheid LADA: 0 of 1 van de volgende kenmerken: 1. 2. 3. 4. 5.
Hoe nu dan in de praktijk? 1. Volgens NHG-Standaard starten met metformine 2.
Leeftijd < 50 jaar (4% boven de 55 jr) Acute hyperglykemische symptomen BMI < 25 kg/m2 voorgeschiedenis auto-immuun ziekte Pos. familie anamnese auto-immuun ziekte
Aanwijzingen voor aanwezigheid LADA ???
Hoe nu dan in de praktijk?
3. Handhaven metformine zinvol bij “zware LADA”???
Hoe nu dan in de praktijk?
Gezond verstand!
1. Volgens NHG-Standaard starten met metformine 2.
Bijv.: Patiënt 43 jaar, BMI 42, glucose 21
3. Handhaven metformine zinvol bij “zware LADA”???
Samenvattend
Samenvattend
Fysiologisch (een langzame) type 1 type 1
type 1,5
type 2
Qua behandeling eerst als type 2 (vele jr) type 1
type 1,5
type 2
8
10-12-2012
“Take home messages”
Samenvattend Later als type 1 (= uiteindelijk 4dd/pomp) type 1
type 1,5
type 2
1. Let op de kliniek en niet op antistoffen 2. Start met insuline, vooral bij 1. BMI < 25 en 2. hyperglykemische symptomen (terug naar oraal kan altijd nog)
3. Bij uitzondering is anti-GAD niet “verboden” N.B:: 1 op de 4 LADA’s hypothyreoidie
Categorieen diabetes Type Type Type Type
1: Betaceldestructie, auto-immuun 2: Insulineresistentie en betacelfalen 3: Andere specifieke typen 4: Zwangerschapsdiabetes
Casus V Vrouw, 45 jaar, BMI 38, glucose 17 op metformine en SU niet goed te regelen, meteen op insuline. Diagnose DM type 2 ? Moeilijk te regelen, erg wisselende glucoses
Type 2 diabetes heterogeen Verschillende gedaantes type 2 DM: • Voornamelijk insuline resistentie • Progressief insuline defect met weinig resistentie • Beperkt niet-progressief insuline defect • Zwangerschapsdiabetes (“Type 4”)
Casus V Diagnose DM type 2 ? Moeilijk te regelen, erg wisselende glucoses
Lab: C-peptide <0.1, anti-GAD65 pos Conclusie: LADA, DM type 1 met overgewicht met insuline resistentie, tevens DM type 2: DM type 1+2 ! Beleid: over op insuline pomp Winst? Dat was ook gebeurd zonder lab …
9
10-12-2012
Casus Q
Casus Q Man, 20 jaar, BMI 21, glucose 13,3
Steeds minder insuline, na half jaar stop !
Diagnose DM type 1, direct op insuline.
Na een jaar lichte hyperglycemie, geen klachten. HbA1c 58 (7.5%) Glu dagcurve: 7,5 - 8,1 - 7,3 - 7,9
Steeds minder insuline, na half jaar stop ! Conclusie: DM type 1, honeymoonfase
Beleid? Insuline 1 dd langwerkend? Dieet? Metformine? SU?
Casus Q Steeds minder insuline, na half jaar stop ! Na een jaar lichte hyperglycemie, geen klachten. HbA1c 58 (7.5%) Glu dagcurve: 7,4 – 8,1 - 7,0 - 7,8 Familie: zus en vader en grootmoeder alle op jonge leeftijd diabetes Conclusie? Beleid?
Casus Q Familie: zus en vader en grootmoeder alle op jonge leeftijd diabetes Conclusie? Beleid? Conclusie: MODY = Maturity Onset Diabetes of Young Beleid: SU, waarop goede regulatie Genetisch onderzoek: MODY 2
Diabetes type ”anders”
Andere typen diabetes Type Type Type Type
1: Betaceldestructie, auto-immuun 2: Insulineresistentie en betacelfalen 3: Andere specifieke typen 4: Zwangerschapsdiabetes
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Medicatie gerelateerd (prednisolon!) Monogenetisch aandoening Betacelfunctie Monogenetisch aandoening insuline effect Endocrinopathieen Pancreas-aandoeningen Infecties van het pancreas Zeldzame immuun ziekten Zeldzame genetische syndromen
10
10-12-2012
2: Monogenetische aandoening Betacelfunctie
1: Medicatie-gemedieerde DM • Thiazide diuretica (lage dosis niet relevant) • Glucorticosteroiden (prednisolon, dexametason) • Schildklierhormoon • Nicotinezuur • Diazoxide • gamma-interferon • Beta-adrenergica (bronchodilatatie) • Pentamidine • Statines !?
MODY MODY = Maturity Onset Diabetes of Young Glucose wordt in de Beta-cel niet goed gemeten, waardoor teweinig insulineafgifte. De insuline productie en perifere insuline gevoeligheid is normaal! Pas bij een hogere glucose gaat de Betacel insuline afgeven, waardoor altijd milde hyperglycemie. MODY2 geen, MODY3 wel diabetische complicaties
• • • • • •
MODY 1 MODY 2 MODY 3 MODY 4 MODY 5 MIDD
Genetisch defect HNF4alfa glucokinase HNF1alfa IPF1 HNF1beta MtDNA
% / risico
therapie
<0,1% 1% 2% <1% <0,1% 1%
SU SU SU SU SU SU
+ + + +
MIDD MIDD = Maturnal Inherited Diabetes and Deafness Met moederlijk mitochondriaal DNA overervende aandoening met DM en doofheid Progressief: SU, ook insuline nodig
SU helpt de Betacel te “resetten” voor glucose
www.diabetesgenes.org/
MODY Probability Calculator
11
10-12-2012
3: Monogenetische aandoening insuline effect • • • • •
4: Endocrinopathieen • • • • • • •
Type A insulline resistentie Leprechaunisme Rabson-Mendenhall syndrome Lipoatrofische diabetes anders
5: Pancreas-aandoeningen Aandoening
%DM
• • • • • • • •
100 20-40 2-18 15-70 75 16 40-50 10
Pancreatectomie Distale pancreatectomie Acute pancreatitis Chronische pancreatitis Primaire hemochromatosis Secundaire Carcinoom Mucoviscidose, cystic fibrosis
6: Pancreas-infecties • CMV • Congenitale rubella • Anders?
7: Zeldzame immuunziekten • “Stiff man” syndrome • Anti-insuline receptor Antistoffen • andere
Hyperthyreoidie Cushing syndroom (teveel aan Cortisol) Pheochromocytoom Glucagonoma Acromegalie Somatostatinoma Aldosteronisme
Pancreas-aandoeningen • Eilandjes van Langerhans minder/verdwenen. • Absoluut tekort aan insuline (beta-cellen). • Ook te kort aan glucagon (ook de alfa-cellen) • SU preparaten werken niet, metformine ook niet • Er is geen insuline resistentie • Vaak magere mensen, juist insuline gevoelig! Daardoor: • Op insuline, pas op voor hypo’s: gevoelig voor insuline en minder contraregulatie !
8: Zeldzame genetisch syndromen • • • • • • • • • •
Down’s syndroom Klinefelter’s syndroom Turner’s syndroom Wolfram’s syndroom Friederichse ataxie Chorea van Huntington Laurence-Moon-Biedl syndroom Myotonische dystrofie Porphyrie Prader Willi syndroom
12
10-12-2012
Casus B (1) Presentatie op de SEH • Man 56 jaar uit Ghana. • Anamnese: (taalbarrière) 3 wk afvallen, polyurie, polydipsie • Onderzoek: BMI: ±28; dyspnoe; ademhaling: 24/min; pols 100/min. RR 110/74; T: 37.1C • Welk type diabetes heeft patiënt?
Casus B (2) • Glucose 34.5 mmol/l • PH: 7.22 • Bicarbonaat: 12 mmol/l
Ketosis Prone Diabetes (1) • KPD het eerst beschreven bij ‘African American’ kinderen* • In New York: Flatbush diabetes • Zelden Anti-GAD antilichamen • Soortgelijk syndroom in West-Afrika
*Winter WE et al. (1987) Maturity onset diabetes of youth in black Americans N Engl J Med 316: 285-291
Ketosis Prone Diabetes (2) • Atypische presentatie / Afrikaanse afkomst • Initieel ernstige hyperglycemie en ketose • Langdurige ‘remissie’ (cf type 2)
Gill, GV et al. A subSaharan African perspective of diabetesDiabetologia (2009) 52; 8-16 Balasubramanyam A, et al Syndromes of Ketosis-Prone Diabetes Mellitus. Endocrine Reviews 2008
13
10-12-2012
Diabetes mellitus, anders dan ‘gewoon’ type 1 en 2.
Type 1 DM
Vóórkomen DKA
Type 2 DM
• • • • • •
Meestal is het toch DM type 1 of type 2 Vaak mede door medicatie (m.n. prednisolon) Soms door pancreasaandoening Soms door een endocrinopathie Zelden door MODY Zeer zelden door andere genetische of immuunaandoening
DKA
extraatje
14
10-12-2012
Consequenties?
Extraatje 2
• KIR6.2 genmutatie: – Normoglycemie met een beetje SU zonder insuline – Betere motorische ontwikkeling – Dus DM in VG op zeer jonge leeftijd < 6 mnd., denk aan bijzondere oorzaak (en oplossing!)
15
