7-3-2016
Diabetes / Endocrinologie
Diabetes mellitus
27 januari 2016
Martijn C.G.J. Brouwers, internist-endocrinoloog Afdeling Endocrinologie
Casus 1
Casus 1 54-jarige vrouw Voorgeschiedenis:
diabetes mellitus type 2, hypertensie recidiverende urineweginfecties, knieklachten
Medicatie:
metformine 3dd1000mg, gliclazide 1dd120mg, paracetamol 500mg z.n., nitrofurantoine 1dd50mg, simvastatine 1dd40mg
Lichamelijk onderzoek: BMI: 35 kg/m², RR: 145/76 mmHg Laboratorium:
Casus 1
HbA1c: 65 mmol/mol, LDL-C: 2.4 mmol/L
Casus 1
54-jarige vrouw
54-jarige vrouw
Voorgeschiedenis:
diabetes mellitus type 2, hypertensie recidiverende urineweginfecties, knieklachten
Voorgeschiedenis:
diabetes mellitus type 2, hypertensie recidiverende urineweginfecties, knieklachten
Medicatie:
metformine 3dd1000mg, gliclazide 1dd120mg, paracetamol 500mg z.n., nitrofurantoine 1dd50mg, simvastatine 1dd40mg
Medicatie:
metformine 3dd1000mg, gliclazide 1dd120mg, paracetamol 500mg z.n., nitrofurantoine 1dd50mg, simvastatine 1dd40mg
Lichamelijk onderzoek: BMI: 35 kg/m², RR: 145/76 mmHg
Lichamelijk onderzoek: BMI: 35 kg/m², RR: 145/76 mmHg
Laboratorium:
Laboratorium:
Behandeling?
HbA1c: 65 mmol/mol, LDL-C: 2.4 mmol/L
HbA1c: 65 mmol/mol, LDL-C: 2.4 mmol/L
Patiënte weigert echter insuline (taxichauffeur)
1
7-3-2016
The incretin effect
Incretin-based therapies
The incretin effect
The incretin effect
Knop et al. Diabetologia 2007:797
The incretin effect
Knop et al. Diabetologia 2007:797
The incretin effect
incretin effect (GIP/GLP1)
incretin effect (GIP/GLP1)
Knop et al. Diabetologia 2007:797
Knop et al. Diabetologia 2007:797
2
7-3-2016
The incretin effect
incretin effect (GIP/GLP1)
Physiology of GLP1
incretin effect decreased in T2DM
Knop et al. Diabetologia 2007:797
The incretin effect and therapy
Drucker et al. Lancet 2006:1696
The incretin effect and therapy
Exendin-4 in saliva of Gila monster
Drucker et al. Lancet 2006:1696
Drucker et al. Lancet 2006:1696
The incretin effect and therapy
Drucker et al. Lancet 2006:1696
The incretin effect and therapy
Exendin-4 in saliva of Gila monster
Drucker et al. Lancet 2006:1696
3
7-3-2016
Gewicht bij GLP1
Gewicht bij GLP1
Liraglutide 3 mg wekelijks (56 wkn) (Davies, JAMA 2015:687)
Liraglutide 3 mg wekelijks (56 wkn) (Davies, JAMA 2015:687)
• Delta HbA1c: - 1.3%
• Delta HbA1c: - 1.3%
• Delta gewicht: -6.4kg
• Delta gewicht: -6.4kg Intensieve insuline-therapie (3 jr) (ACCORD, NEJM 2008:2545) • Delta HbA1c: -1.4% • Delta gewicht: +3.4kg
Effecten van GLP1 op CVD?
Effecten van GLP1 op CVD? Lixisenatide (Lyxumia), ELIXA trial n=6068; inclusie: T2DM met recent ACS. FU: 25 mnd Outcome: non-inferior wat betreft CVD (t.o.v. usual care)
Pfeffer et al. NEJM 2015:2247
The incretin effect and therapy
The incretin effect and therapy
DPP4-remmer
Drucker et al. Lancet 2006:1696
Drucker et al. Lancet 2006:1696
4
7-3-2016
The incretin-based therapies: dose-response
DPP4 (+MF) versus GLP1 (+MF) (HbA1c/BMI)
Holst et al. Trends Mol Med 2008:161
DPP4 versus metformin (HbA1c/BMI)
Karagiannis et al. BMJ 2012:e1369
DPP4 (+MF) versus SU (+MF) (HbA1c/BMI)
Karagiannis et al. BMJ 2012:e1369
DPP4: eindpunten
Karagiannis et al. BMJ 2012:e1369
DPP4: eindpunten Saxagliptine (Onglyza)(NEJM 2013) n=16.492, FU: 2.1jr; delta HbA1c: -0.2%, CVD non inferior, toename opnames ivm hartfalen Alogliptine (Vipidia)(NEJM 2013) n=5.380, FU: 1.5jr; delta HbA1c: -0.36%, CVD non inferior Sitagliptine (Januvia)(NEJM 2015) N=14.671, FU: 3jr; delta HbA1c: -0.29%, CVD non inferior, geen toename pancreascarcinoom, mgl acute pancreatitis (p=0.07)
5
7-3-2016
Sodium-Glucose Linked Transporter 2
Sodium-Glucose Linked Transporter 2
SGTL2 inhibitors • Dapagliflozin (Forxiga) • Empagliflozin (Jardiance) • Canagliflozin (Invokana) • Tofogliflozin • Ipragliflozin
Bailey et al. The Lancet 2010:2223
Dapagliflozin: baseline characteristics
Bailey et al. The Lancet 2010:2223
Dapagliflozin: efficacy (HbA1c)
Bailey et al. The Lancet 2010:2223
6
7-3-2016
Dapagliflozin: efficacy (BMI)
Dapagliflozin: efficacy (other) Plcbo 2.5mg 5mg
10mg
• Creatinine (umol/L)
-0.7
0.4
-1.2
-0.1
• Uric acid (umol/L)
-4.2
-30.9
-36.3
-47.6
• Ht (%)
-1.1
1.0
1.3
1.7
• Systolic blood pressure
-0.2
-2.1
-4.3
-5.1
• Diastolic blood pressure
-0.1
-1.8
-2.5
-1.8
Bailey et al. The Lancet 2010:2223
Dapagliflozin: safety
SGLT2: eindpunten
Plcbo 2.5mg 5mg
10mg
• Urinary tract infection (%) 5
3
5
7
• Genital tract infection (%)
8
13
9
5
Bailey et al. The Lancet 2010:2223
Bailey et al. The Lancet 2010:2223
SGLT2: eindpunten
SGLT2: eindpunten
Empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME)(NEJM 2015) Empagliflozine 10mg, 25 mg versus placebo gedurende 2.6 jr (achtergrond usual care [metformine, SU, insuline]) (n=7020) Inclusie: T2DM, HbA1c 7-10%, eerder CVD Exclusie: MDRD<30 ml/min Resultaten: delta HbA1c: -0.3%, delta gewicht: -2kg, delta RR systolisch: 3 mmHg, delta LDL-C: + CVD-sterfte
HR: 0.62 (0.49-0.77)
Non-fatal MI
HR: 0.87 (0.70-1.09)
Hartfalen
HR: 0.65 (0.50-0.85)
Sterfte
HR: 0.68 (0.57-0.82) (NNT: 39) Zinman et al. NEJM 2015:2117
7
7-3-2016
SGLT2: eindpunten
Conclusies: nieuwe medicatie T2DM
Empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME) Veiligheid: UWI:
geen duidelijk verschil
Genitale infecties:
6% in empagliflozine
Hypoglycemie:
geen verschil
Nierfunctie/elektrolieten:
geen verschil
Zinman et al. NEJM 2015:2117
Conclusies: nieuwe medicatie T2DM DPP4
- Meeste middelen ook bij slechte nierfunctie - Veilig wat betreft CVD (t.o.v. usual care)
GLP1
- indicatie BMI > 35 kg/m² - sterk effect (HbA1c/gewicht)
Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Monotherapy
Metformin
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin
+
Dual therapy† Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Metformin
Metformin
+
Metformin
+
+
Metformin
+
DPP-4 inhibitor
SGLT2 inhibitor
GLP-1 receptor agonist
Insulin (basal)
intermediate low risk neutral rare high
intermediate low risk loss GU, dehydration high
high low risk loss GI high
highest high risk gain hypoglycemia variable
Metformin
+
SGLT2
+
Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
- belangrijkste bijwerking: gastro-intestinaal - Eerste studies veilig wat betreft CVD (t.o.v. usual care)
Metformin
Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low
Triple therapy
Sulfonylurea
+
Metformin
+
Thiazolidinedione
+ DPP-4-i
or
DPP-4-i
or
SGLT2-i
or
SGLT2-i
or
Insulin§
+
SGLT-2 Inhibitor
+
or GLP-1-RA or
Metformin
+
GLP-1 receptor agonist
+
SU
SU
or
or GLP-1-RA
- bijwerking: UWI (?)/genitale infecties
Metformin
+ +
TZD
- conceptueel interessant (HbA1c, RR, gewicht, jicht?), echter kleine effecten
Metformin DPP-4 Inhibitor
SU
Metformin
+
Insulin (basal)
+ TZD
SU
or
TZD
or
TZD
or
TZD
or
DPP-4-i
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
or
Insulin§
or
SGLT2-i
or
Insulin§
or
Insulin§
or GLP-1-RA
Insulin§
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin
- CVD/mortaliteit reductie (empa) -> causa?? - normoglycemische keto-acidose (T1DM)
Combination injectable therapy‡
+
Basal Insulin +
Mealtime Insulin or
GLP-1-RA
Inzucchi. Diabetes Care 2015;38:140-149
NHG standaard Stap 1
Metformine (max 3dd1000mg)
Stap 2
SU-derivaat (gliclazide)
Stap 3
NPH insuline 1dd
Terug naar casus 1 54-jarige vrouw Voorgeschiedenis:
diabetes mellitus type 2, hypertensie recidiverende urineweginfecties, knieklachten
Medicatie:
metformine 3dd1000mg, gliclazide 1dd120mg, paracetamol 500mg z.n., nitrofurantoine 1dd50mg, simvastatine 1dd40mg
Lichamelijk onderzoek: BMI: 35 kg/m², RR: 145/76 mmHg Laboratorium:
HbA1c: 65 mmol/mol, LDL-C: 2.4 mmol/L
Patiënte weigert echter insuline (taxichauffeur)
8
7-3-2016
Casus 2 39-jarige man Voorgeschiedenis:
diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur
Medicatie:
lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE
Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg Laboratorium:
HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L
Casus 2; type 2, type 1 of…?
Casus 2 39-jarige man
39-jarige man
Voorgeschiedenis:
diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur
Voorgeschiedenis:
diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur
Medicatie:
lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE
Medicatie:
lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE
Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg
Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg
Laboratorium:
HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L
Laboratorium:
Conclusie:
Slecht gereguleerde diabetes mellitus type 2
HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L
Beleid?
Casus 2; type 2, type 1 of…? 39-jarige man
Casus 2; type 2, type 1 of…? 39-jarige man
Voorgeschiedenis:
diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur
Voorgeschiedenis:
diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur
Medicatie:
lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE
Medicatie:
lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE
Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg
Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg
Laboratorium:
Laboratorium:
HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L C-peptide: 1.05 nmol/L
HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L C-peptide: 1.05 nmol/L, anti-GAD: neg, anti-pancreas: neg.
9
7-3-2016
Casus 2; type 2, type 1 of…?
Casus 2; type 2, type 1 of…?
39-jarige man
39-jarige man
Voorgeschiedenis:
diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur
Voorgeschiedenis:
Medicatie:
lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE
Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg Laboratorium:
HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L
diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur
Medicatie: lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir Heterozygoot voor mutatie c.92G>A p.Gly31Asp in HNF1α 1dd35IE (maturity-onset diabetes of 27 thekg/m², young (MODY) 3 Lichamelijk onderzoek: BMI: RR: 128/98type mmHg Laboratorium:
HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L
C-peptide: 1.05 nmol/L, anti-GAD: neg, anti-pancreas: neg. Familie-anamnese:
Moeder en oom diabetes mellitus; geen doofheid
Pancreas function: MODY3
C-peptide: 1.05 nmol/L, anti-GAD: neg, anti-pancreas: neg. Familie-anamnese:
Moeder en oom diabetes mellitus; geen doofheid
Pancreas function: MODY3 glucose
Ca++ Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
insulin
G6P Glycolysis HNF1
pyruvate
NUCLEUS
acetylCoA
pyruvate dehydrogenase
NAD+
I MITOCHONDRION
Pancreas function: MODY3 glucose
ATP V
H+
H+
Ca++ Kir6.2/SUR1
glucose
K+
K+
glucokinase
insulin
G6P
insulin
G6P
Glycolysis
Glycolysis
pyruvate
HNF1
pyruvate
NUCLEUS
acetylCoA
pyruvate dehydrogenase
pyruvate dehydrogenase
I MITOCHONDRION
H+
NAD+ II
H+ III H+
ATP V
IV H
H+ +
Citric acid cycle
NADH
I MITOCHONDRION
H+
NAD+ II
H+ III H+
ATP V
IV H
mitochondrial matrix
NADH
intermembrane space
Citric acid cycle
mitochondrial matrix
acetylCoA
intermembrane space
NUCLEUS
H+
glucose
Kir6.2/SUR1
glucose
HNF1
III
H+
Pancreas function: MODY3
Ca++
glucokinase
II
H+ IV
mitochondrial matrix
NADH
intermembrane space
Citric acid cycle
H+ +
10
7-3-2016
Pancreas function: MODY3 glucose
Pancreas function: MODY3 glucose
Ca++ Kir6.2/SUR1
glucose
insulin
G6P Glycolysis
NUCLEUS
acetylCoA
HNF1
pyruvate
NUCLEUS
acetylCoA
pyruvate dehydrogenase
NAD+
I MITOCHONDRION
II
H+ III
H+
H+
ATP V
IV H+
mitochondrial matrix
NADH
intermembrane space
Citric acid cycle
pyruvate dehydrogenase
H+ MITOCHONDRION
NAD+ II
H+ III
H+
H+
ATP V
IV H+
H+
Pancreas function: MODY3 glucose
Ca++ Kir6.2/SUR1
glucose
Ca++ Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
NADH
I
Pancreas function: MODY3 glucose
Citric acid cycle
mitochondrial matrix
pyruvate
intermembrane space
HNF1
K+
glucokinase
insulin
G6P
insulin
G6P
Glycolysis
Glycolysis
NUCLEUS
acetylCoA
HNF1
pyruvate
NUCLEUS
acetylCoA
pyruvate dehydrogenase
NAD+
I MITOCHONDRION
II
H+ III
H+
H+
ATP V
IV H+
mitochondrial matrix
NADH
intermembrane space
Citric acid cycle
pyruvate dehydrogenase
H+ MITOCHONDRION
NAD+ II
H+ III
H+
H+
ATP V
IV H+
H+
Pancreas function: MODY3 glucose
Ca++ Kir6.2/SUR1
glucose
Ca++ Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
NADH
I
Pancreas function: MODY3 glucose
Citric acid cycle
mitochondrial matrix
pyruvate
intermembrane space
HNF1
K+
glucokinase
insulin
G6P
insulin
G6P
Glycolysis
Glycolysis
pyruvate
HNF1
pyruvate
NUCLEUS
acetylCoA
pyruvate dehydrogenase
pyruvate dehydrogenase
I MITOCHONDRION
H+
NAD+ II
H+ III H+
ATP V
IV H
H+ +
Citric acid cycle
NADH
I MITOCHONDRION
H+
NAD+ II
H+ III H+
ATP V
IV H
mitochondrial matrix
NADH
intermembrane space
Citric acid cycle
mitochondrial matrix
acetylCoA
intermembrane space
NUCLEUS
K+
glucokinase
insulin
G6P Glycolysis
HNF1
Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
Ca++
H+ +
11
7-3-2016
Pancreas function: MODY3 treatment glucose
Pancreas function: MODY3 treatment glucose
Ca++ Kir6.2/SUR1
glucose
Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
Ca++
K+
glucokinase
insulin
G6P
Sulfonylurea
insulin
G6P
Glycolysis
Glycolysis
NUCLEUS
acetylCoA
HNF1
pyruvate
NUCLEUS
acetylCoA
pyruvate dehydrogenase
NAD+
I MITOCHONDRION
II
H+ III
H+
H+
ATP V
IV H+
mitochondrial matrix
NADH
intermembrane space
Citric acid cycle
pyruvate dehydrogenase
H+ MITOCHONDRION
II
H+ III
H+
H+
glucose
Kir6.2/SUR1
Sulfonylurea
insulin
ATP V
IV H+
H+
Ca++ Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
NAD+
Pancreas function: MODY3 treatment
Ca++
glucose
NADH
I
Pancreas function: MODY3 treatment glucose
Citric acid cycle
mitochondrial matrix
pyruvate
intermembrane space
HNF1
K+
glucokinase
G6P
Sulfonylurea
insulin
G6P
Glycolysis
Glycolysis
NUCLEUS
acetylCoA
HNF1
pyruvate
NUCLEUS
acetylCoA
pyruvate dehydrogenase
NAD+
I MITOCHONDRION
II
H+ III
H+
H+
ATP V
IV H+
mitochondrial matrix
NADH
intermembrane space
Citric acid cycle
pyruvate dehydrogenase
NADH
I
H+ MITOCHONDRION
Pancreas function: MODY3 treatment glucose
Citric acid cycle
H+
NAD+ II
H+ III H+
ATP V
IV H+
mitochondrial matrix
pyruvate
intermembrane space
HNF1
H+
Pancreas function: MODY3 treatment
Ca++ Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
Sulfonylurea
insulin
G6P Glycolysis HNF1
pyruvate
NUCLEUS
acetylCoA
pyruvate dehydrogenase
I MITOCHONDRION
H+
NAD+ II
H+ III H+
ATP V
IV H
mitochondrial matrix
NADH
intermembrane space
Citric acid cycle
H+ + Pearson; Lancet 2003: 1275
12
7-3-2016
Terug naar casus 2
Terug naar casus 2 39-jarige man Voorgeschiedenis:
diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur
Medicatie:
lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE
Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg Laboratorium:
HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L
Conclusie:
Slecht gereguleerde diabetes mellitus (MODY3)
Beleid?
Pancreas function: MODY2
Terug naar casus 2 39-jarige man Voorgeschiedenis:
diabetes mellitus type 2 (2009), hypertensie, achillespeesruptuur
Medicatie:
lisinopril 1dd10mg, simvastatine 1dd40mg, novorapid 10-15-20IE, levemir 1dd35IE
Lichamelijk onderzoek: BMI: 27 kg/m², RR: 128/98 mmHg Laboratorium:
HbA1c: 82 mmol/mol, LDL-C: 2.0 mmol/L
Conclusie:
Slecht gereguleerde diabetes mellitus (MODY3)
Beleid?
Stop novorapid, start gliclazide 80mg
Pancreas function: MODY2 glucose
Pancreas function: MODY2 glucose
Ca++
Ca++
Kir6.2/SUR1
glucose
Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
glucokinase
insulin
G6P
insulin
G6P
Glycolysis
Glycolysis
pyruvate
pyruvate
pyruvate dehydrogenase
pyruvate dehydrogenase
I MITOCHONDRION
H+
NAD+ II
H+ III H+
ATP V
IV H
H+ +
acetylCoA
Citric acid cycle
NADH
I MITOCHONDRION
H+
NAD+ II
H+ III H+
ATP V
IV H
mitochondrial matrix
NADH
NUCLEUS
intermembrane space
Citric acid cycle
mitochondrial matrix
acetylCoA
intermembrane space
NUCLEUS
K+
H+ +
13
7-3-2016
Pancreas function: MODY2 glucose
Pancreas function: MODY2 glucose
Ca++
Ca++
Kir6.2/SUR1
glucose
Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
glucokinase
insulin
G6P
insulin
G6P
Glycolysis
Glycolysis
pyruvate
pyruvate
pyruvate dehydrogenase
pyruvate dehydrogenase
NAD+
I MITOCHONDRION
II
H+ III
H+
H+
ATP V
IV H+
Citric acid cycle
NADH
NAD+
I
H+ MITOCHONDRION
Pancreas function: MODY2 glucose
acetylCoA
II
H+ III
H+
H+
ATP V
IV H+
H+
Pancreas function: MODY2 glucose
Ca++
Ca++
Kir6.2/SUR1
glucose
Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
K+
glucokinase
insulin
G6P
insulin
G6P
Glycolysis
Glycolysis
pyruvate
pyruvate
pyruvate dehydrogenase
pyruvate dehydrogenase
NAD+
I MITOCHONDRION
II
H+ III
H+
H+
ATP V
IV H+
Citric acid cycle
NADH
NAD+
I
H+ MITOCHONDRION
Pancreas function: MODY2 glucose
acetylCoA
II
H+ III
H+
H+
ATP V
IV H+
H+
Pancreas function: MODY2 treatment glucose
Ca++
Ca++
Kir6.2/SUR1
glucose
Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
K+
glucokinase
insulin
G6P
insulin
G6P
Glycolysis
Glycolysis
pyruvate
pyruvate
pyruvate dehydrogenase
pyruvate dehydrogenase
I MITOCHONDRION
H+
NAD+ II
H+ III H+
ATP V
IV H
H+ +
acetylCoA
Citric acid cycle
NADH
I MITOCHONDRION
H+
NAD+ II
H+ III H+
ATP V
IV H
mitochondrial matrix
NADH
NUCLEUS
intermembrane space
Citric acid cycle
mitochondrial matrix
acetylCoA
intermembrane space
NUCLEUS
mitochondrial matrix
NADH
NUCLEUS
intermembrane space
Citric acid cycle
mitochondrial matrix
acetylCoA
intermembrane space
NUCLEUS
mitochondrial matrix
NADH
NUCLEUS
intermembrane space
Citric acid cycle
mitochondrial matrix
acetylCoA
intermembrane space
NUCLEUS
K+
H+ +
14
7-3-2016
Pancreas function: MODY2 treatment antidiabetic drug
glucose
Pancreas function: MODY2 treatment antidiabetic drug
Ca++
glucose
Ca++
Kir6.2/SUR1
glucose
Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
glucokinase
insulin
G6P
Glycolysis
pyruvate
pyruvate
pyruvate dehydrogenase
pyruvate dehydrogenase
MITOCHONDRION
II
III
H+
H+
ATP V
IV H+
Citric acid cycle
NADH
NAD+
I
H+ MITOCHONDRION
Pancreas function: MODY2 treatment glucose
acetylCoA
II
H+ III
H+
H+
ATP V
IV H+
H+
Pancreas function: MODY2 treatment antidiabetic drug
Ca++
glucose
Ca++
Kir6.2/SUR1
glucose
Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
insulin
G6P
Glycolysis
Glycolysis
pyruvate
pyruvate
pyruvate dehydrogenase
pyruvate dehydrogenase
MITOCHONDRION
II
III
H+
H+
ATP V
IV H+
Citric acid cycle
NADH
NAD+
I
H+ MITOCHONDRION
Pancreas function: MODY2 treatment glucose
acetylCoA
II
H+ III
H+
H+
ATP V
IV H+
H+
Pancreas function: MODY2 treatment antidiabetic drug
Ca++
glucose
Ca++
Kir6.2/SUR1
glucose
Kir6.2/SUR1
glucose
K+
glucokinase
K+
glucokinase
insulin
G6P
insulin
G6P
Glycolysis
Glycolysis
pyruvate
pyruvate
pyruvate dehydrogenase
pyruvate dehydrogenase
I MITOCHONDRION
H+
NAD+ II
H+ III H+
ATP V
IV H
H+ +
acetylCoA
Citric acid cycle
NADH
I MITOCHONDRION
H+
NAD+ II
H+ III H+
ATP V
IV H
mitochondrial matrix
NADH
NUCLEUS
intermembrane space
Citric acid cycle
mitochondrial matrix
acetylCoA
intermembrane space
NUCLEUS
mitochondrial matrix
I
H+
NUCLEUS
intermembrane space
NAD+
mitochondrial matrix
NADH
intermembrane space
acetylCoA
Citric acid cycle
antidiabetic drug
K+
glucokinase
insulin
G6P
NUCLEUS
mitochondrial matrix
I
H+
NUCLEUS
intermembrane space
NAD+
mitochondrial matrix
NADH
intermembrane space
acetylCoA
Citric acid cycle
antidiabetic drug
insulin
G6P
Glycolysis
NUCLEUS
K+
H+ +
15
7-3-2016
Pancreas function: MODY2 treatment
Pancreas function: MODY2 treatment
Stride; Diabetologia 2014: 54
Pancreas function: MODY2 treatment
Steele; JAMA 2014:279
Steele; JAMA 2014:279
Summary
Nat Clin Pract Endocrin Metab; 2008:200
Summary
Tanabalasingham; BMJ 2011:D6044
16
7-3-2016
Conclusies: diabetes mellitus
Conclusies: diabetes mellitus -
De komst van nieuwe diabetesmedicatie maakt personalized medicine steeds meer mogelijk
-
Dat is echter nog weinig evidence based
Conclusies: diabetes mellitus -
De komst van nieuwe diabetesmedicatie maakt personalized medicine steeds meer mogelijk
-
Dat is echter nog weinig evidence based
-
Personalized medicine begint bij de juiste diagnose!
Endocrinologie Schildklier
- T1DM - T2DM - Monogenetisch (MODY1,2,3…, mitochondrieel) - Haemochromatose - Etc…
Casus 3 palpabele nodus
Casus 3 palpabele nodus 19-jarige man Voorgeschiedenis:
blanco
Anamnese:
sinds 3 weken knobbel in zijn hals bemerkt
Lichamelijk onderzoek: bewegelijke nodus 1.5 cm ter hoogte van schildklier, vast-elastisch, geen lymfeklieren palpabel Laboratorium:
TSH: 1.2 mU/L
17
7-3-2016
Casus 3 palpabele nodus
Casus 3 palpabele nodus
Risicofactoren schildkliercarcinoom:
Risicofactoren schildkliercarcinoom: Anamnese:
Lichamelijk onderzoek:
-
Geslacht (man)
- Solitaire nodus
-
Leeftijd (< 20 en > 60 jaar)
- Vast-hard
-
Snelle groei
- Nodus > 4 cm
-
Heesheid
- Fixatie
-
- Lymfeklier
Echografie: -
Casus 3 palpabele nodus
Solide samenstelling, hypo-echogeniciteit, microcalcificaties, afwezige halo, onscherpe begrenzing
Casus 4 schildklierincidentaloom
Cytologie:
57-jarige man % risico
beleid
Voorgeschiedenis:
blanco
Anamnese:
tijdens FDG PET (ivm prostaatcarcinoom) FDG negatieve laesie in schildklier (1.5cm)
-
Bethesda I (niet diagnostisch)
1-4
herhaal FNAC
-
Bethesda II
0-3
klinisch FU
-
Bethesda III
(AUS/FLUS)
5-15
herhaal FNAC
-
Bethesda IV
(folliculaire neoplasie)
15-30
OK (hemi)
-
Bethesda V (verdacht voor maligniteit)
60-75
OK (hemi/tot)
-
Bethesda VI (maligniteit)
97-99%
OK (totaal)
(benigne)
Casus 4 schildklierincidentaloom 57-jarige man
Laboratorium:
TSH: 1.8 mU/L
Casus 4 schildklierincidentaloom Geen routinematig onderzoek (FNAC), tenzij:
Voorgeschiedenis:
blanco
Anamnese:
tijdens FDG PET (ivm prostaatcarcinoom) FDG negatieve laesie in schildklier (1.5cm)
Lichamelijk onderzoek: schildklier niet vergroot, geen nodus palpabel Laboratorium:
Lichamelijk onderzoek: schildklier niet vergroot, geen nodus palpabel
TSH: 1.8 mU/L
- Ongerustheid bij patiënt - Combinatie van beeldvormende parameters die voor de onderzoeker reden zijn om nadere diagnostiek te kiezen. - FDG PET positief (18-29%)
BELEID?
18
7-3-2016
Casus 4 schildklierincidentaloom
Conclusies: schildkliernodus - Palpabele schildkliernodus: altijd FNAC - Schildklierincidentaloom: in principe geen FNAC
Ahn et al. NEJM 2014:1765
Casus 5
Endocrinologie Bijschildklier
Casus 5
Casus 5 (vervolg)
61-jarige vrouw
61-jarige vrouw
Voorgeschiedenis:
hypertensie, type 2 diabetes
Anamnese:
geen klachten, recent radius# wv osteoporosescreening
Medicatie:
metformine 2dd500mg, lisinopril/HCT 1dd20/12.5 mg
Laboratorium:
calcium: 2.7 mmol/L, albumine: 40 g/L, vitamine D: 80 nmol/L, PTH: 7.0 pmol/L (ref: 1.3-6.8)
DEXA:
T-score L2-4: -2.7, heup: -2.3
Conclusie:
Primaire hyperparathyreoidie ?
Laboratorium (na # HCT):
calcium: 2.65 mmol/L, PTH: 7.0 pmol/L, 24u urine: calcium: 13 mmol/24uur (ref: 10.5-14)
19
7-3-2016
Casus 5 (vervolg)
Casus 5 (vervolg)
61-jarige vrouw
61-jarige vrouw
Laboratorium (na # HCT):
calcium: 2.65 mmol/L, PTH: 7.0 pmol/L, 24u urine: calcium: 13 mmol/24uur (ref: 10.5-14)
Laboratorium (na # HCT):
calcium: 2.65 mmol/L, PTH: 7.0 pmol/L, 24u urine: calcium: 13 mmol/24uur (ref: 10.5-14)
Conclusie:
Primaire hyperparathyreoidie
Conclusie:
Primaire hyperparathyreoidie
BELEID?
Indicatie OK asymptomatische PHPT
Bewijs voor OK bij asymptomatische PHPT
Bilezikian et al. JCEM 2014: 3561
Casus 5 (vervolg)
Silverberg et al. NEJM 1999: 1249
Casus 5 (vervolg)
61-jarige vrouw
61-jarige vrouw
Laboratorium (na # HCT):
calcium: 2.65 mmol/L, PTH: 7.0 pmol/L, 24u urine: calcium: 13 mmol/24uur (ref: 10.5-14)
Laboratorium (na # HCT):
calcium: 2.65 mmol/L, PTH: 7.0 pmol/L, 24u urine: calcium: 13 mmol/24uur (ref: 10.5-14)
Conclusie:
Primaire hyperparathyreoidie
Conclusie:
Primaire hyperparathyreoidie
BELEID?
BELEID?
Patiënte staat echter negatief tegenover OK
Patiënte staat echter negatief tegenover OK
20
7-3-2016
Conclusies: primaire hyperparathyreoidie
Conclusies: primaire hyperparathyreoidie -
Diagnostiek PHPT (hydrochloothiazide, FHH)
-
Indicaties operatie asymptomatische PHPT (leeftijd<50jr, nefrolithiasis, nierinsufficientie, osteoporose, calcium > 0.25 mmol/L van bovengrens)
-
Medicamenteus: - Cinacalcet (effectief in verlaging calcium) - Bisfosfonaat (effectief in verhogen BMD)
Encore: Schildklierhomoon: Te veel, te weinig of net goed?
Martijn Brouwers, internist-endocrinoloog
21
7-3-2016
De patiënt Mevrouw O, 69 jaar Vg: 2004: niet-allergisch astma 2011: atriumfibrilleren met snelle volgfrequentie A/ ‘onrust’ LO/ ogen: gb; hals: schildklier niet vergroot, geen nodi Lab (31.07.2011)/ TSH: 6.3, vrij T4: 33
TSH producerend adenoom? Mevrouw O: MRI hypofyse: Aankleurende uitsparing 4 mm, passend bij micro-adenoom
TSH producerend adenoom?
TSH producerend adenoom?
Mevrouw O:
Start
Mevrouw O:
Start
MRI hypofyse: Aankleurende uitsparing 4 mm, passend bij micro-adenoom
- cabergoline 1dd0.5mg - lanreotide 100mg/maand
MRI hypofyse: Aankleurende uitsparing 4 mm, passend bij micro-adenoom
- cabergoline 1dd0.5mg - lanreotide 100mg/maand
-> weinig effect
-> weinig effect
- Zeer zeldzaam (< 1% van alle hypofyse-tumoren) - 88% macro-adenoom
22
7-3-2016
Schildklierhormoonreceptor resistentie (RTH) THR
Schildklierhormoonreceptor resistentie (RTH) THR
T4
THR
T4
THR
Schildklierhormoonreceptor resistentie (RTH) THR
THR
Schildklierhormoonreceptor resistentie (RTH) THR
T4
THR
THR
T4
THR
THR
THR
23
7-3-2016
Schildklierhormoonreceptor resistentie (RTH) THR
Schildklierhormoonreceptor resistentie (RTH) THR ‘Euthyreoot’
T4
THR
T4
THR
THR
THR
‘Euthyreoot’
RTH versus TSH-oma
‘Hyperthyreoot’
RTH versus TSH-oma
THR
T4 THR
RTH versus TSH-oma
RTH versus TSH-oma
THR
THR
T4 THR
THR
T4
THR
THR
THR
24
7-3-2016
RTH versus TSH-oma
RTH versus TSH-oma
THR
THR
T4 THR
T4
THR
RTH versus TSH-oma
THR
THR
RTH versus TSH-oma
THR
THR
T4
Mevrouw O:
T4
SHBG: 59 nmol/L (18-115) THR
THR
RTH versus TSH-oma
THR
RTH versus TSH-oma
THR
THR
T4 THR
THR
Mevrouw O:
T4
THR
THR
THR
Herbeoordeling MRI hypofyse: Geen aanwijzing voor adenoom
25
7-3-2016
RTH versus TSH-oma
RTH versus TSH-oma
THR
THR
T4 THR
Mevrouw O:
T4 THR
THR
RTH versus TSH-oma
THR
TRH-test: TSH: 5.1 (0), 29.7 (30), 18.0 (60 min)
RTH versus TSH-oma
THR
THR
T4 THR
T4 THR
THR
RTH versus TSH-oma
THR
RTH, hoe te behandelen?
THR
Mevrouw O: T4 THR
THR
Heterozygote mutatie in THRB (c.826A>T), niet eerder beschreven, wel in functioneel gebied
26
7-3-2016
RTH, hoe te behandelen? -
Beta blockade
-
TSH reductie:
TRβ agonist THR
- Corticosteroiden - Somatostatine - Dopamine-agonisten -
TRβ receptor agonist (eprotirome) ???
T4 THR
THR
Weiss, Refetoff; JCEM 2010: 3094
TRβ agonist, eprotirome
TRβ agonist, eprotirome
THR
THR
T4 THR
T4 THR
THR
Ladenson; NEJM 2010: 362
TRβ agonist, eprotirome
THR
Ladenson; NEJM 2010: 362
Mevrouw O, hoe te behandelen?
THR
T4 THR
THR
Ladenson; NEJM 2010: 362
27
7-3-2016
Mevrouw O, hoe te behandelen? ‘I would treat her as you will treat any other patient with atrial fibrillation. If you treat all your patients with atrial fibrillation by inducing hypothyroidism, then you can do the same with your patient with RTH’
Prof. Refetoff University of Chicago
28
