CASUS MAMMACARCINOOM • • • •
1987 wordt bij een 44 jarige, tot dan gezonde, vrouw mammacarcinoom rechts gevonden. Zij wordt behandeld met een radicale mastectomie. Nabehandeling met radiotherapie volgt.
• Waarom?
• Geen systemische nabehandeling?
Mammacarcinoom Adjuvante behandeling • Hoogrisicomammacarcinoom – positieve klieren, grote tumor (> 3 cm) – slechte differentiatie Adjuvante chirurgie behandeling
Mammacarcinoom Adjuvante behandeling • Hormonaal (indien oestrogeen- en/of progesteronreceptor positief is) • LHRH-agonist (pre-menopauzaal), tamoxifen • aromataseremmer
• Chemotherapie • 5-FU, epirubicine (doxorubicine), cyclofosfamide • 5-FU, methotrexaat, cyclofosfamide • docetaxel, doxorubicine, cyclofosfamide
• Immunotherapie • trastuzumab + chemotherapie (behandelingsduur één jaar!)
Mammacarcinoom Adjuvante behandeling • Overlevingswinst adjuvante behandeling – ±25% reductie van relatief risico • Risico 60% op overlijden, dan is absoluut risico verminderd met 15%, d.w.z. risico is nog 45% • Risico 20% op overlijden dan is absoluut risico verminderd met 5%, d.w.z. risico is nog 15% • NB in het laatste geval wordt overleving dus slechts met 5% verbeterd! • Bijdrage van chemotherapie/hormonale therapie is afhankelijk van hormonale status tumor
Mammacarcinoom Adjuvante behandeling
Mammacarcinoom Adjuvante behandeling • Problemen na behandeling – vermoeidheid – geen energie – overgangsklachten – stemmingswisselingen – identiteitsproblemen – seksualiteit – gewichtstoename
CASUS MAMMACARCINOOM • Zij blijft onder controle van de internist, die nooit bijzonderheden vindt bij nacontroles. • In maart 2000 komt zij op het spreekuur met pijn in de rug en rechter lies bij langer lopen. Bij onderzoek is het rugonderzoek niet afwijkend, wel is er een beperkte endorotatie van de rechter heup. Patiënte wordt verwezen naar de fysiotherapeut, die haar een paar weken behandelt. • Wat zou u doen?
CASUS MAMMACARCINOOM • Desondanks krijgt zij meer pijn in de rug en vertelt erg moe te zijn de laatste tijd. • Bloedonderzoek: BSE *32, Ca verhoogd, Alk.fosf verhoogd. • X-LWK: uitgebreide osteoblastische ophelderingen in sacrum, os ileum rechts, wervels L2 t/m L5 en Th 12.
•Wat zijn nu, denkt u, de volgende stappen in de behandeling?
hormonale behandeling receptor hormonen, groeifactoren etc receptor receptorkinase
Signaal: - celdeling - metastasering - angiogenese - immuunsuppressie
Mammacarcinoom hormonale therapie • Ovariectomie: - chirurgisch - LH-RH-analoga (zoladex) • Anti-oestrogenen: Nolvadex • Aromotase remmers: Arimidex/Femara • Progestagen: Megace • Fulvestrant:Faslodex
LHRH-agonisten • Zoladex (gosereline) implantaten 3.6, 10.8 mg • Zet hypofyse aan tot productie van LH/FSH tot dat deze uitgeput is • Ovaria stoppen met de productie van progesteron en oestrogenen • Bijwerkingen: opvliegers, transpiratie, droge vagina en verminderde libido, doorbraakbloedingen, depressie osteoporose bij vrouwen
s.c.
Tamoxifen • niet-steroid trifenylethyleenderivaat • anti-oestrogene werking mamma • bijwerkingen: – endometriumcarcinoom – opvliegers, emotionele problemen – Gastro-intestinaal, huiduitslag – gewichtstoename, – flare up: botpijnen, hypercalciemie
Arimidex/Femara/Aromasin • selectieve aromatase remmer • Remt vorming oestrogenen uit androgene precursors (bijnieren, vetweefsel) • Bijwerkingen: opvliegers, osteoporose, gewrichtsklachten, haaruitval, vaginale droogte, gastrointestinaal, krachteloosheid, vermoeidheid
Megace • steroid met progestatieve werking • remt hypofyse, werking onduidelijk • Bijwerkingen: menstruatie stoornissen, amenorroe, hypertensie, toename eetlust, vochtretentie, leverfunctie stoornissen, trombo-embolische aandoeningen, acne, hirsutisme, depressie
‘Faslodex’ (fulvestrant): •
Verlaagt oestrogeen receptor expressie
•
Heeft geen oestrogene werking
•
Blokkeert volledig oestrogeen activiteit
i.m
CASUS MAMMACARCINOOM • Patiënte krijgt Tamoxifen 50mg 1dd, palliatieve bestraling tegen de pijn en APD i.v. iedere 4 weken. • Hiermee gaat het een tijd redelijk, minder pijn, maar in augustus 2002 komt zij vervroegd van vakantie terug vanwege veel pijn en toenemende moeheid. • De oncoloog geeft Arimidex 1 dd 1 mg voor drie maanden.
• Bij geen verbetering: chemotherapie met Adriamycine en Cyclofosfamide.
Mammacarcinoom Palliatieve chemotherapie • Eerstelijns: antracyclines (respons 40-60%) – FEC, AC, doxorubicine • Tweedelijns: taxanen (respons 20-40%) – Paclitaxel, docetaxel • Derdelijns (respons < 20%) – CMF, vinorelbine, capecitabine, gemcitabine
Mammacarcinoom Palliatieve behandeling • Wanneer chemotherapie? – bij haast (uitgebreide long- of levermetastasen) • Wanneer hormonale therapie? – als oestrogeen- en/of progesteronreceptor op de tumor tot expressie komt – als men meer dan 3 maanden de tijd heeft om effect van de behandeling te beoordelen (huid-, bot-, kleine lever- of longmetastasen). – kans op respons kan in eerste lijn tot 60% zijn!
Mammacarcinoom Immunotherapie:trastuzumab • Muis/humaan chimerische antistof • Anti-HER2/neu (EGF-receptorfamilie) • HER2/neu overexpressie in 25-30% van de borstkanker • Mechanisme:- immunologisch - signaaltransductie
Mammacarcinoom Trastuzumab groeifactoren etc
trastuzumab
receptor (Her-2-neu)
receptorkinase
Signaal: - celdeling - metastasering - angiogenese - immuunsuppressie
Mammacarcinoom Docetaxel ± trastuzumab HER2-positive MBC (IHC 3+/FISH+) n = 188
docetaxel 100 mg/m /3w x 6 2
docetaxel 100 mg/m /3w x 6 2
Trastuzumab 4 mg/kg i.v. vervolgens 2 mg/kg/week tot progressieve ziekte
Mammacarcinoom Docetaxel ± trastuzumab
Resultaat Respons (%)
Trastuzumab + docetaxel (n=92)
Docetaxel alone (n=94)
p-value
61,0
36,0
0,001
DR (mediaan, mnd)
8,3
4,2
TTP (mediaan,mnd)
10,6
6,1
0,0001
OS* (mediaan, mnd)
27,7
18,3
0,0002
Mammacarcinoom Vinorelbine + trastuzumab
09-01-2003
30-10-2003
CASUS MAMMACARCINOOM •Behandeling met Aromasin volgt, hierop een stabiele toestand, minder pijn en een dalend CA-15.3 gehalte. •Bij echo onderzoek geen levermeta’s. •In 2004 is er bij controle meer botmetastasering en zijn er 2 leveruitzaaiingen. Via de oncoloog behandeling met Faslodex. •Hiermee geen remissie, maar progressie van de ziekte. •Patiente krijgt weer 6 chemokuren met Adriamycine en Cyclofosfamide, daarnaast APD infusen. •Begin 2005 weer toename ziekte en start Capecitabine, waarop het CA-15.3 gehalte weer fraai daalt.
CASUS COLONCARCINOOM • Patiënt, 65 jaar, komt op het spreekuur voor zijn bloeddrukcontrole. • Hij geeft verder geen klachten aan. Bij onderzoek valt het u op, dat hij er slecht en wat bleek uitziet. Bij navraag geeft hij wel toe, dat hij de laatste tijd wat vermoeider is.
• U stelt een bloed- en faecesonderzoek voor. • Wat kan een ander belangrijk symptoom zijn?
CASUS COLONCARCINOOM • Bloeduitslagen: BSE 57, Hb 5.5, Ht 0.3, MCV 73, HCHC 18.5, MCH 1355, leuco 7.0, Fe 2.0, TYBC 75, Yzerverzadiging 0.04 • Faeces: occult bloed pos. • Verdenking: coloncarcinoom. • Scopie: tumoreus proces flexura hepatica. – PA: adenocarcinoom • Wat nu?
Coloncarcinoom Adjuvante behandeling • Hoogrisico coloncarcinoom (niet-rectum) – lymfeklieren positief (Dukes C-coloncarcinoom) – 5-jaarsoverleving 30-60% afhankelijk van aantal positieve lymfeklieren en eigenschappen van de tumor
• Doel: doden micrometastasen en daarmee verbetering van overleving
Coloncarcinoom Adjuvante behandeling • Behandeling: – 5-FU en folinezuur (bolus); wekelijks of 5 dagen per 4 weken; in totaal 6 maanden – Xeloda tabletten (3 weken 1 week pauze, half jaar) – 5-Fu, oxaliplatin of xeloda/oxaliplatin • Bijwerkingen: misselijkheid, braken, mucositis, diarree, beenmergdepressie, moeheid (bij zwaar schema vaak dosisreductie nodig), neuropathie (oxaliplatin), hand-voetsyndroom (xeloda)
Coloncarcinoom Adjuvante behandeling • Problemen na behandeling – na 1 jaar over het algemeen volledig hersteld (alleen de neuropathie (oxaliplatin) niet 510%) – vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie komt niet zo vaak voor
CASUS COLONCARCINOOM • Echo bovenbuik: metastasen in de lever. • Welke behandelingsmogelijkheden zijn er nog?
Gemetastaseerd Coloncarcinoom curatieve intentie • Kunnen lever of longmetastase radicaal verwijderd worden? – partiele hepatectomie? – lobectomie?
• Zo ja, dan 5 jaarsoverleving 20-30%
Gemetastaseerd Coloncarcinoom Palliatieve behandeling • Metastasen: lever, long, lymfeklieren zelden huid, bot, hersenen •
Doel: - verbetering van kwaliteit van leven (vermindering van klachten (dyspnoe, pijn, moeheid, algemene malaise,enz.) - verlenging van het leven (genezing is in het algemeen niet meer mogelijk indien afwijkingen niet operabel zijn) - mediane overleving 16-20 maanden, 5-jaarsoverleving < 5%
Gemetastaseerd Coloncarcinoom Palliatieve behandeling Eerstelijn • 5-FU (i.v.), capecitabine (oraal), UFT(oraal) (response 20%) • 5-FU (48-uurs pomp) + oxaliplatine (folfox) (respons 40-60%) • 5-FU + CPT11 (respons 40-60%) • sinds kort ook bevacizumab toegevoegd aan behandeling! Tweedelijn • Irinotecan (CPT11) (respons 20%)
Coloncarcinoom angiogenese remming: bevacizumab • antistof gericht tegen VEGF • intraveneuze toediening • bijwerkingen: hypertensie, proteïnurie, darmperforatie (zelden), mogelijk ook verhoogde kans op arteriële/veneuze trombose
Coloncarcinoom Cetuximab Epithelial growth factor (EGF) cetuximab
EGF-receptor
receptorkinase
Signaal: - celdeling - metastasering - angiogenese - immuunsuppressie
CAIRO 2 studie stage IV colorectal cancer
Xeloda, oxaliplatin, avastin versus Xeloda, oxaliplatin, avastin + cetuximab
CASUS NIERCELCARCINOOM • 56-jarige man • Jan 2001: resectie metastase van niercelcarcinoom in parotis • Mrt 2001: niertumor links, lymfadenopathie + botmetastasen,radiotherapie rib + expectatief (zeer langzame progressie)
Niercelcarcinoom behandeling: interferon-alpha Bij voorkeur bij patiënten in een goede conditie en met alleen longmetastasen • Subcutane injecties (3-7 keer per week) • Respons (20-30%), soms complete respons en zeer langdurige remissies (genezing) • Mediane overlevingsverlenging (2 maanden) • Bijwerkingen: vermoeidheid, griepachtige verschijnselen, afwijkingen hematologie, schildklier- en lever-/nier-waarden
Niercelcarcinoom behandeling: tyrosinekinase remmers VEGF
tumor VEGF
VEGF
VEGF
VEGF
VEGF
VEGF-receptor endotheel
tyrosinekinase
angiogenese
Niercelcarcinoom behandeling: tyrosinekinase remmers VEGF
VEGF-receptor endotheel TKRs - sunitinib
tyrosinekinase
- sorafenib
angiogenese
Niercelcarcinoom behandeling: tyrosinekinase remmers • • • •
tabletten responsen 5-40% levensverlenging (± 5 maanden) verbetering kwaliteit van leven (snelle verbetering kankergerelateerde pijn en moeheid)
• Bijwerkingen: moeheid, hand-voetsyndroom, hypertensie, stomatitis, nausea, diarree, thrombocytopenie, neutropenie
CASUS NIERCELCARCINOOM Juli 2005: duidelijke progressie maar nog geen klachten, gezien slechte hartfunctie en depressiviteit geen interferon. Hierna enkele malen radiotherapie metastase mond + huid Jan 2006: Hb 3.9 waarvoor bloedtransfusie April 2006: komt in rolstoel, Hb 4.7 en opnieuw bloedtransfusie, ligt de hele dag op bed, heeft geen energie en in de mond is een metastase zichtbaar
CASUS LONGCARCINOOM
• Mevr. M. December 2003, 49 jaar. • A/ bultje supraclaviculair rechts verder geen klachten • O/ lijkt lymfoom, verder geen lymfomen palpabel • •C: lymfoom? • Wat te doen?
CASUS LONGCARCINOOM
•consult chirurg •Via chirurg bij longarts •Stadium III-B niet kleincellig longca. Met lymfekliermetastase • Welke behandeling?
Longcarcinoom • Kleincellig (15-25%) • Niet-kleincellig (75-85%) – adenocarcinoom (20-30%, neemt toe) – plaveiselcelcarcinoom (30-40%, neemt af) – grootcelligcarcinoom
Longcarcinoom Kleincellig longcarcinoom • Snelgroeiende aggresieve tumor • Stagering – limited disease (beperkt tot één ipsilaterale thorax; 30%) – extensive disease (overig; 70%)
Kleincellig longcarcinoom Behandeling limited disease • Stadium I (< 10%); kleine tumor zonder metastasen – resectie + adjuvante chemotherapie (cisplatine + etoposide of cyclofosfamide, doxorubicine, etoposide) – 5-jaarsoverleving 35-45% • Stadium II + III: – combined modality (chemotherapie (cisplatine + etoposide) + tegelijkertijd radiotherapie); 5-jaarsoverleving 20-25% – bij complete remissie ook profylactische schedelbestraling
Kleincellig longcarcinoom Behandeling extensive disease •
Zeer chemosensitieve tumor (respons tot 80%) – cyclofosfamide, doxorubicine, etoposide – cisplatine en etoposide – carboplatine en paclitaxel – 4-6 kuren
• Slechte prognose – responsduur is kort – 1-jaars overleving 15-25% – 5-jaars overleving (< 5%)
Niet-kleincellig longcarcinoom • Stadium I (T1, 2N0M0): – lobectomie/pneumectomie 5-jaarsoverl. 60-70%
• Stadium II (T1, 2N1/T3N0M0): – lobectomie/pneumectomie 5-jaarsoverlev.30-45%
• Adjuvante chemotherapie (cisplatin/vinorelbine) verbetert de absolute 5-jaarsoverleving met 5-10%
Niet-kleincellig longcarcinoom • Stadium IIIa (T3, N1, M0, T1-3N2M0):
• Neoadjuvante chemotherapie gevolgd door locoregionale therapie, bij voorkeur chirurgie (anders radiotherapie) • Mediane overleving: 13-32 maanden • 5-jaarsoverleving: 25-40%
Niet-kleincellig longcarcinoom • Stadium IIIb (T4, N0, M0, T1-3N3M0): • Palliatieve (chemo-)radiotherapie • Mediane overleving: 8-12 maanden • 5-jaarsoverleving: ±5%
CASUS LONGCARCINOOM •Eind 2004 meer dyspnoeklachten •Longarts: thans stadium IV , snelle progressie. •Start 2e lijns chemo: Taxotere •Daarbij veel complicaties, infecties. Patiënte overleden •Rol Taxotere duidelijk?, goede resultaten? •Tarceva optie geweest??
Niet-kleincellig longcarcinoom • Stadium IV (metastasen op afstand) • Metastasen: long, lever, bijnier, botten, hersenen • Palliatieve chemotherapie (overlevingswinst voor hele groep 2 maanden; NB geldt niet voor individu) • Respons: 30-50%
Niet-kleincellig longcarcinoom Chemotherapie • Combinaties: – cisplatine/gemcitabine, carboplatine/paclitaxel – cisplatine/etoposide, gemcitabine/paclitaxel – cisplatine/vinorelbine • Bijwerkingen: vermoeidheid, misselijkheid/braken, beenmergdepressie, alopecia (paclitaxel), nierfunctiestoornissen, neuropathie en vaatproblematiek (infarct, afsluiting, trombose). • Wordt beschouwd als één van de zware behandelingen binnen oncologie. Mede in verband met co-morbiditeit. • Tweedelijn taxotere (RR 10%, geringe overlevingswinst)
Niet-kleincellig longcarcinoom EGFR-tyrosinekinase remmer: erlotinib Epithelial Growth Factor (EGF) receptor (EGFR)
tyrosinekinase
Signaal: - celdeling - metastasering - angiogenese - immuunsuppressie
tumor
Niet-kleincellig longcarcinoom EGFR-tyrosinekinase remmer: erlotinib Epithelial Growth Factor (EGF) receptor (EGFR) Erlotinib
tyrosinekinase
Signaal: - celdeling - metastasering - angiogenese - immuunsuppressie
tumor
Single agent EGFR inhibitors in advanced NSCLC after >1 lines Drug
studies
Gefitinib Erlotinib Cetuximab
response %
IDEAL1-2 BR21 Lynch ASCO 04
9 - 19 9 7
BR.21: erlotinib phase III study in advanced, relapsed NSCLC stage IIIB/IV, relapsed NSCLC; PS 0–3; failed one or two prior regimens 2:1 randomization
Daily oral erlotinib 150mg/day
Daily oral placebo
• n=731 patients • Primary objective: overall survival • Secondary objectives: response rate, stable-disease rate, duration of response, time to disease progression, and QoL
Shepherd et al. ASCO 2004
Tumor Response in Selected Subsets Subset Females Males
RR 14.4% 6.0%
Adenocarcinoma Squamous Cell Ca Other Histologies
13.9% 3.8% 4.5%
Never smoked Current/Ex-smoker
24.7% 3.9%
p-value 0.0065
0.0020
<0.0001
Niet-kleincellig longcarcinoom EGFR-tyrosinekinase remmer: erlotinib • EGFR-remmer • tabletten • lage respons (5-10%), hoger bij jonge Aziatische vrouwen die niet roken (> 50%) • Patiënten met bepaalde receptormutatie nog hogere kans • overlevingswinst hele groep 2 maanden (subgroep meer) • Bijwerkingen: acne, diarree
CASUS prostaatcarcinoom • 58 jarige man met prostatisme en wat bloed in de urine. RT: hobbelige prostaat PSA 9 • Wat is het beleid?
Prostaatcarcinoom • Incidentie in Nederland: ±5000 mannen
• Obductie:
30% > 50 jaar 70% > 80 jaar
Prostaatcarcinoom •
T1-2 (binnen kapsel) – radiotherapie of radicale prostatectomie bij patiënten van wie de levensverwachting meer dan 10 jaar is – 5-jaarsoverleving 70-80% • T3-T4 (buiten kapsel) – radicale radiotherapie of radicale prostatectomie bij patiënten van wie de levensverwachting meer dan 10 jaar is – afhankelijk van grootte tumor, gleason-score, PSAgehalte, eventueel nog adjuvante hormonale therapie (gosereline) – 5-jaarsoverleving 20-70%
CASUS prostaatcarcinoom
• 1996 radicale prostatectomie ivm adenocarcinoom • 1998 lokaal recidief waarvoor radiotherapie + zoladex • Follow up
LHRH-agonisten • Zoladex (gosereline) implantaten 3.6, 10.8 mg • Zet hypofyse aan tot productie van LH/FSH tot dat deze uitgeput is • testis stoppen met de productie van testosteron • Bijwerkingen: opvliegers, verminderde libido en impotentie bij mannen, flare up bij starten behandeling
androcur • Anti-androgeen. Blokkeert de receptor van testosteron (prostaat, huid, geslachtsdrift etc) • bijwerkingen: – Vermoeidheid, misselijkheid, depressie – Leverproblemen – libidovermindering
Flutamide/bicalutamide • Niet-steroide anti-androgeen • Remt omzetting (perifeer) van testosteron in bioactieve dihydrotestosteron • bijwerkingen: – Gynaecomastie, pijn in de borstklieren, verminderde libido en potentie, vocht retentie – opvliegers, emotionele problemen – gastrointestinaal – gewichtstoename, - leverfunctie stoornissen
CASUS prostaatcarcinoom • 2002 PSA stijging: anandron • 2002 Opnieuw PSA stijging: ketokonazol • 2005: RT lytische haard 13 X 3 Gy • Maart 2006: lever, lymfklier en botmetastasen. Echter geen klachten: beleid expectatief
Prostaatcarcinoom Palliatieve behandeling • • • •
Metastasen in regionale lymfeklieren Wait and see tot progressie: behandelen Bij klachten: behandelen Hormonale therapie – Niet-steroïdaal anti-androgeen (flutamide, bicalutamide; minder kans op potentieverlies) – castratie – LHRH-agonist
Prostaatcarcinoom beloop • Na orchidectomie daalts PSA in ongeveer 3-6 maanden • Behandeling is 2 – 3 jaar (mediaan) effectief • Hierna gaan hormoon ongevoelige cellijnen overheersen; tweedelijns hormonale therapie heeft dan meestal mn palliatief, maar geen overlevingsvoordeel
Prostaatcarcinoom Palliatieve behandeling • Hormonaal refractair prostaatcarcinoom • Therapeutische opties – chemotherapie: eerstelijns: docetaxel/prednison (overlevingswinst 2 mnd) tweedelijns mitoxantrone/prednison(palliatief) – radioactief strontium (botmetastasen) – lokale radiotherapie
