Mammacarcinoom & targeted therapy
Sabine C. Linn, MD PhD Divisies Medische Oncologie en Moleculaire Biologie NKI-AVL Amsterdam
Moleculaire (IHC) subtypes en therapie subtype Triple neg ER-PgRHER2+ ER+PgR+/HER2Triple pos
Chemo
Endocrien
trastuzumab
JA
NEE
NEE
JA
NEE
JA
JA
JA
NEE
JA
JA
JA
Prognose borstkanker moleculaire subtypes
Parker, JCO 2009
% Survival
No treatment Factor + Factor Years
Treatment A + Factor - Factor
Years
+ Factor
% Survival
No treatment % Survival
Predictive factor
Prognostic factor
Difference between a predictive and a prognostic factor
- Factor
Years
Randomized Controlled Trials HER2-positive % Survival
HER2-positive
Trastuzumab
Treatment A
Years
General Breast Cancer population
% Survival
General breast cancer population Trastuzumab Treatment A
Years
Hoge dosis chemotherapie
Een klein dorpje houdt moedig stand... Amsteldarum
Randomized Controlled Trials ????? positief % Survival
???????
HD CTC
Treatment A
Years
General Breast Cancer population
Rodenhuis, NEJM 2003
Rol van BRCA in DNA herstel
Facts about BRCA1
Venkitaraman AR. Nature Rev Cancer (2004) 4; 266-276
Chromosomale instabiliteit in BRCA2 deficiënte cellen
DNA dubbelstrengsbreuken DNA crosslinks Gestrande replicatie vorken
BRCA1 verlies geeft gevoeligheid voor crosslinker
= BRCA1 functioneel = BRCA1 niet-functioneel
BRCA1 verlies geeft 20-voudige gevoeligheid voor cisplatin
Quinn, Cancer Res 2003
BRCA1 verlies geeft gevoeligheid voor crosslinker
Rottenberg, PNAS 2007
BRCA1 aCGH classifier
Log2 ratio
¾ Ontwikkeld als preselectie middel voor casus met grote kans op BRCA1 kiembaanmutatie ¾ ‘Poor man’s functionele test’ voor defect in BRCA1-gemedieerde DNA reparatie BRCA1-mutation carrier
Log2 ratio
Chromosomes
No family history
Chromosomes
aCGH: 3.6 K BAC platform (1Mb spacing)
BRCA1 aCGH classifier
Log2 ratio
¾ Ontwikkeld als preselectie middel voor casus met grote kans op BRCA1 kiembaanmutatie ¾ ‘Poor man’s functionele test’ voor defect in BRCA1-gemedieerde DNA reparatie Patient A BRCA1-classifier
Log2 ratio
Chromosomes
Patient B
Chromosomes
aCGH: 3.6 K BAC platform (1Mb spacing)
Hypothese • Hypothese: Tumoren die BRCA1-like scoren zijn extreem gevoelig voor crosslinkers en bifunctionele alkylerende middelen
• Hoge dosis CTC schema: – 5-Fu – epirubicin – cyclophosphamide (FEC) (inductie) – Carboplatin – thiotepa – cyclophosphamide (CTC) (consolidatie)
2-4 kuren FEC
Stamcel mobilisatie + oogsten
CTC kuur
Stamcel reinfusie
Bepalen cut-off op training set (n=39) ¾ • • • ¾
Alle patiënten: Hoge dosis CTC chemotherapie Gemetastaseerd mammcarcinoom (MBC) < 55 jaar Formaline-gefixeerde primaire tumor >60% tumor cellen
MBC serie
Training van de BRCA1-probability score
0.63 ¾
Hoogste positief voorspellende waarde voor progressie-vrije overleving >24 mndn
Resultaten MBC-serie
Vollebergh, AACR 2010
Resultaten MBC-serie
Vollebergh, AACR 2010
Resultaten MBC-serie
Vollebergh, AACR 2010
Resultaten MBC-serie
Resultaten MBC-serie
Vollebergh, AACR 2010
Progressie-vrije overleving MBC serie
BRCA1-like (N=16)
Non-BRCA1-like N=23
Vollebergh, AACR 2010
Validatie serie (N4+ studie) Randomized Controlled Trial: Hoog risico borstkanker patienten
>4 LN+
Standaard: 5*FEC
Cross-linking (CTC) 4*FEC + 1*CTC Rodenhuis et al, N Engl J Med 2003
● Selectie van ER-laag (<25%) & HER2-negatieve patienten ● Identificeer subgroep van ER-laag & HER2-negatieve tumoren met een BRCA1-like profiel ● Studie associatie tussen BRCA1-like profiel en RFS
Vragen voor gerandomiseerde studie Non BRCA1-like
BRCA1-like
Other treatment
Years
% Survival
% Survival
CTC CTC Other treatment
Years
● Voorspelt het BRCA1-like profiel voor specifieke baat bij het CTC schema of voor een betere overleving na chemotherapie in het algemeen?
Associatie BRCA1-classifier met RFS BRCA1-likeCGH tumoren
Non-BRCA1-likeCGH tumoren
Associatie BRCA1-classifier met RFS BRCA1-likeCGH tumoren
Non-BRCA1-likeCGH tumoren
CTC FEC Multivariate hazard ratio: 0.74* (p=0.50) 0
4
8
12
Jaren na randomisatie
Associatie BRCA1-classifier met RFS BRCA1-likeCGH tumoren
CTC
Recurrence Free survival 0
Non-BRCA1-likeCGH tumoren
CTC FEC
FEC
Multivariate hazard ratio: 0.15*
Multivariate hazard ratio: 0.74*
(p=0.001 )
(p=0.50)
4
8
Jaren na randomisatie
12
0
4
8
Jaren na randomisatie
12
Associatie BRCA1-classifier met RFS BRCA1-likeCGH tumoren
CTC
Recurrence Free survival 0
Non-BRCA1-likeCGH tumoren
CTC FEC
FEC
Multivariate hazard ratio: 0.15*
Multivariate hazard ratio: 0.74*
(p=0.001 )
(p=0.50)
4
8
12
Jaren na randomisatie
0
4
8
12
Jaren na randomisatie
* Test voor interactie: p=0.03 (Gecorrigeerd voor: aantal pos lymfklieren en tumor grootte)
BRCA1-like
Recurrence Free survival
Randomized Controlled Trials BRCA1-likeCGH tumoren
CTC
FEC (p=0.001 )
General Breast Cancer population
Rodenhuis, NEJM 2003
Conclusies • Patiënten met een BRCA1-like tumor hebben selectief baat bij hoge dosis CTC • Het BRCA1-like CGH profiel lijkt naast BRCA1 mutaties ook andere defecten in het BRCA1 pathway te herkennen • Of naast de CTC combinatie ook de hoge dosis van belang is, is onduidelijk
Discussie • Is de BRCA1-like classifier ook predictief voor baat bij een PARP-inhibitor?
Muizen met Brca1 & Tp53 deficiënte borsttumoren
Rottenberg, PNAS 2008
Discussie; PARP inhibitor combinaties even effectief als CTC? 8 maanden
8 jaar
O’Shaughnessy, ASCO 2009
Acknowledgements Jonkers & Linn laboratories • Michiel de Bruin, • Jos Jonkers • Marieke Vollebergh •
All members of the Jonkers & Linn laboratories
Department of Experimental therapy • Petra Nederlof • Marjanka Schmidt • Erik van Beers • Sten Cornelissen Division of Medical Oncology • Sjoerd Rodenhuis • Marjo Holtkamp • Femke Froklage • Elisabeth de Vries • Jolanda Schrama
Department of Pathology • Jelle Wesseling AMC, department of pathology • Marc vd Vijver Bioinformatics & statistics • Lodewyk Wessels • Michael Hauptmann • Harm van Tinteren Central Microarray Facility
