Targeted Therapy Casus Oesofaguscarcinoom. Dokter, dit is mijn tumor. Marion Stevense AIOS Interne Oncologie

Targeted Therapy Casus Oesofaguscarcinoom

Dokter, dit is mijn tumor…

Marion Stevense

AIOS Interne Oncologie 31-3-2015

Disclosure Belangen

(Potentiële) Belangenverstrengeling

Geen

Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven

N.V.T.

Casus Targeted Therapy Oesofaguscarcinoom: Overzicht  Casus beschrijving

 Achtergrond oesofaguscarcinoom Behandeling Heterogeniteit  Casus vervolg  Toekomstperspectieven

Casus Oesofaguscarcinoom: Man, 53 jaar  05-2013 passageklachten, dysfagie, 6kg gewichtsverlies  Gastroscopie: Tumor 33-38 cm, mogelijk submucosale doorgroei tot 40 cm. Z-lijn betrokken.  PA: matig tot slecht gedifferentieerd adenocarcinoom

 Endo-echo: doorgroei door muscularis propria. AP-venster drie verdachte lymfomen 7 mm  Disseminatie-onderzoek: geen metastasen op afstand

 Conclusie: Junction carcinoom met bulk in oesofagus cT3N2M0

Casus Oesofaguscarcinoom  17-06-2013 Bloeding distale oesofagus (mogelijk iatrogeen), wv enkele dagen IC opname  17-07-2013 Start neo-adjuvante chemoradiotherapie volgens CROSS schema  Wekelijks carboplatin/paclitaxel  Concurrent radiotherapie  09-2013 TTE: ypT3N1(2/13)M0G3R0 adenocarcinoom (Mandard score 3)

Casus Oesofaguscarcinoom  12-08-2014 Gemetastaseerde ziekte (lymfklieren) waarvoor palliatief EOX  11-11-2014 Partiële respons na 3 kuren  16-01-2015 Evaluatie na 6 kuren EOX toont ziekteprogressie

 Hoe verder?

Casus Targeted Therapy Oesofaguscarcinoom: Overzicht  Casus beschrijving

 Achtergrond oesofaguscarcinoom Behandeling Heterogeniteit  Casus vervolg  Toekomstperspectieven

Toenemende Incidentie Oesofaguscarcinoom

Bron IKNL

Overall Survival Oesofaguscarcinoom

Bron IKNL

Behandelopties Gemetastaseerd Oesofaguscarcinoom: 1e lijn  EOX  Cisplatin/capecitabine of 5FU

 Carboplatin/paclitaxel wekelijks  CAPOX

 Capecitabine monotherapie  Cisplatin/capecitabine icm trastuzumab (her2neu over-expressie 15-25%)

Behandelopties Gemetastaseerd Oesofaguscarcinoom: 2e lijn  Best supportive care  Docetaxel  Irinotecan

 Wekelijks paclitaxel  Wekelijks paclitaxel+ramucirumab  Studieverband

Behandeling Gemetastaseerd Oesofaguscarcinoom  Waarom weinig effect 1e- en 2e lijns chemotherapie?  Waarom weinig effect targeted therapy?  Geen goede selectie door heterogene groepen?  Geen goede selectie door heterogene ziekte?

Heterogeniteit Oesofaguscarcinoom  Genomische instabiliteit oesofaguscarcinoom  Meer gen-mutaties in oesofaguscarcinoom dan in maag- en colorectaalcarcinoom  Puntmutaties  Translocaties  Inserties/deleties  Fusie-genen  Telomeerverkorting  Copy number alterations Dulak et al. Cancer Res 2012

Genomische Instabiliteit Oesofaguscarcinoom Aantal focale events per sample

Amplificaties Colorectaal

Deleties Maag

Oesofagus

Dulak et al. Cancer Res 2012

Chromothripsis  Chromo=chromosoom, thripsis=shattering into pieces  Textboek: puntmutaties en chromosomale afwijkingen die in de tijd accumuleren  1 hit leidt tot “genomische catastrofe”  Brokstukken  Willekeurige repair

 NGS: 2-10% van alle tumoren: chromothripsis  32% van de adenocarcinomen van de oesofagus Nones et al; Nature Communications 2014 Stephens et al; Cell 2011

Chromothripsis in Oesofaguscarcinoom

Circosplots; Nones et al; Nature Communications 2014

Chromothripsis in Oesofaguscarcinoom

Circosplots; Nones et al; Nature Communications 2014

Casus Targeted Therapy Oesofaguscarcinoom: Overzicht  Casus beschrijving

 Achtergrond oesofaguscarcinoom Behandeling Heterogeniteit  Casus vervolg  Toekomstperspectieven

Casus Oesofaguscarcinoom  Studiemogelijkheden?  Fase I bespreking  Screening voor 11-329 porcupine – LGK 974 middels Foundation Medicine report: niet eligible  Andere mogelijkheden?

Foundation Medicine Report  Screent alle bekende somatische mutaties bij humane solide tumoren die target voor therapie kunnen zijn  Getest in clinical trials als target  Bekende driver mutaties  Exonen van 395 genen  Intronen van 31 genen  Base substituties

 Inserties-deleties  Copy number changes  Geselecteerde fusiegenen

Frampton et al; Nature Biotechnology 2013

Foundation Medicine Report

Foundation Medicine Report

Foundation Medicine Report

Casus Oesofaguscarcinoom  Doorverwezen voor studie her2/3 inhibitor

Casus Targeted Therapy Oesofaguscarcinoom: Overzicht  Casus beschrijving

 Achtergrond oesofaguscarcinoom Behandeling Heterogeniteit  Casus vervolg  Toekomstperspectieven

In de (nabije) Toekomst  Screeningsmogelijkheden leveren veel informatie op  Hoe bruikbaar is deze informatie?  Keuze targeted therapy  Ontwikkelen targeted therapy  Prognostische factoren  Indelen in homogene(re) groepen bij studies

 Dokter, dit is mijn tumor…

 Vragen?

Foundation Medicine Report

Foundation Medicine Report

Foundation Medicine Report