FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
DE ROL VAN DOELGERICHTE THERAPIE (TARGETED THERAPY) IN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE.
Tom VAN DER HEYDEN
Promotor: Dr. B. Poppe
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum
Van der Heyden Tom
Dr. Bruce Poppe
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Dankwoord Ik wil enkele mensen bedanken voor de hulp bij het tot stand brengen van deze thesis. Vooreerst wil ik mijn promotor, Dr. B. Poppe, bedanken voor de vlotte samenwerking, de begeleiding, de kritische evalutie en zijn snelle bereidheid tot hulp bij vragen. Graag wil ik ook mijn ouders en vrienden bedanken voor de por in de rug die wel degelijk nodig was om dit werk klaar te krijgen. Ook bedankt aan dr. Bouko voor het leveren van bronnenmateriaal.
Inhoud De rol van doelgerichte therapie ( targeted therapy ) in chronische myeloïde leukemie. .......... 2 Abstract .................................................................................................................................. 2 Inleiding en vraagstelling ....................................................................................................... 2 Geschiedenis ....................................................................................................................... 3 Epidemiologie .................................................................................................................... 4 Pathofysiologie ................................................................................................................... 5 Classificatie ...................................................................................................................... 11 Criteria respons op therapie.............................................................................................. 13 Relatieve risico bepaling bij CML ................................................................................... 14 Criteria gradatie toxiciteit................................................................................................. 15 Allogene stamceltransplantatie ........................................................................................ 15 Vraagstelling .................................................................................................................... 16 Methodologie ....................................................................................................................... 17 Resultaten ............................................................................................................................. 17 Imatinib van fase 1 studie tot het heden. .......................................................................... 17 Resistentie ........................................................................................................................ 23 Dasatinib........................................................................................................................... 28 Nilotinib ........................................................................................................................... 32 Bosutinib .......................................................................................................................... 35 Alternatieven voor toekomst ............................................................................................ 36 Discussie............................................................................................................................... 42 Lijst met afkortingen ............................................................................................................ 45 Referentielijst ....................................................................................................................... 45 BIJLAGE: Toelating tot gebruik figuren ......................................................................... 50
1
De rol van doelgerichte therapie ( targeted therapy ) in chronische myeloïde leukemie. Abstract Achtergrond: De komst van imatinib was een revolutie in de therapie van CML. De overleving van een patiënt in de chronische fase van CML bedraagt tot 90 % waar dat vroeger een 5-jaarsoverleving van 40 à 60 procent bedroeg. Echter 20 % van de patiënten blijkt resistent of intolerant tegenover imatinib. Met de komst van 2e generatie van tyrosine kinase inhibitoren als dasatinib en nilotinib komen er nieuwe opties om deze resistentie te doorbreken. Methode: Aan de hand van in vivo en in vitro klinische studies beschreven in de meest recente literatuur zal een beeld geschetst worden van de huidige stand van doelgerichte therapie in CML. Randomized controlled trials (RCT) zoals onder ander de fasestudies van de verschillende farmaceutica zijn beschreven. Resultaten: Imatinib heeft de overleving van CML patiënten duidelijk verlengd met minder bijwerkingen dan de vroegere therapeutica. De resistentie blijft een probleem en blijkt vooral voort te komen uit puntmutaties en amplificatie en overexpressie van het BCR-ABL-gen. Nilotinib en dasatinib blijken veel krachtiger tegen bepaalde imatinib-resistente mutaties, echter niet tegen de T315I mutatie. Ook andere agentia die ook inwerken op de T315I mutatie of elders downstream op de pathway ingrijpen zijn in onderzoek. Conclusie: Combinatietherapieën van farmaca die een additief of synergistisch effect hebben, lijken naar de toekomst toe de wijze om de resistentie aan te pakken. Echter klinische studies van de verschillende agentia zijn nog in werking en nodig op grotere schaal naar de toekomst toe, in combinatie van het volledig blootleggen van de pathways en mechanismen van resistentie in CML.
Inleiding en vraagstelling Chronische myeloïde leukemie (CML) is een maligne clonale myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een chromosomale translocatie met als resultaat het Philadelphia chromosoom. Het is een vorm van leukemie met een verhoogde en ongecontroleerde groei van hoofdzakelijk myeloïde cellen in het beenmerg en met accumulatie van deze cellen in het bloed. Er treed een proliferatie van rijpe granulocyten (neutrofielen, eosinofielen en basofielen) op en van hun precursoren ten gevolge van een verstoring van de stamcellen in het 2
beenmerg. Deze maligne cellen dragen allen het Philadelphia-chromosoom, dit is ontstaan door een reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en chromosoom 22. Als gevolg van deze translocatie ontstaat een nieuw chimeer gen, het BCR-ABL fusiegen dat codeert voor een tyrosinekinase, dat constitutief geactiveerd blijft. Hierdoor worden verschillende signaalwegen geactiveerd die zullen leiden tot cellulaire proliferatie, een mindere cellulaire adhesie en apoptose. Muizenmodellen toonden aan dat dit fusiegen leidt tot het klinisch beeld van CML (Daley et al, 1990). Sindsdien ontstond een revolutie in de therapie voor CML met de intrede van targeted therapy en zijn protagonist imatinib, een tyrosinekinase-inhibitor. Voor het imatinib-tijdperk werden patiënten met CML enkel op een niet specifieke, systemische wijze behandeld met hoge dosissen chemotherapie, interferon alfa of allogene stamcel transplantatie. Chemotherapie induceert DNA-schade en apoptose in kankercellen maar tevens in het gezonde weefsel van haarfollikels, darmepitheel, hematopoiëtische cellen en het reproductief stelsel. Het gevolg is een significante toxiciteit. Doelgerichte therapieën als imatinib zijn veel minder toxisch doordat ze selectiever inwerken tegen eiwitten op maligne cellen. De ontrafeling van de pathways van kanker en de visie op kanker als ontstaan uit mutaties van het DNA, laten toe een generatie van medicijnen te ontwikkelen die veel specifieker zijn.
Geschiedenis
De eerste meldingen van wat waarschijnlijk CML was, vinden plaats in 1845 als zowel H. Bennett als R. Virchow melding maken van dood tengevolge van wat Bennett dacht een infectieus geïnduceerde opstapeling van pus te zijn (Bennett, 1845) en Virchow zag als een gevolg van een cancereuze afwijking die hij leukemie benoemde (Virchow, 1865). Virchow kreeg later zijn gelijk van Bennet. De volgende grote stap was in 1872 wanneer E.Neumann erkende dat leukemie ontstond in het beenmerg via de beenmergonderzoekstechniek die het eerst werd beschreven door Mosler in 1876. Op het einde van de 19e eeuw stelden verschillende Duitse pathologen dat mitotische afwijkingen mogelijk een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van tumoren. Het is in 1914 dat Theodore Boveri de hypothese stelde dat genetisch somatische afwijkingen tot kanker leiden. Echter dit bewijzen zou moeten meer dan 30 jaar wachten. In 1960 toonden Nowel en Hungerford een abnormaal klein chromosoom 22 aan bij patiënten met CML (Nowell et al, 1960). Deze ontdekking gebeurde in de stad Philadelphia vandaar dat dit kleine chromosoom 22 het Philadelphia-chromosoom 3
werd genoemd. Dankzij nieuwe cytogenetische kleuringstechnieken met quinacrine fluorescentie en Giemsa-kleuring visualiseert men in 1973 (Rowley JD) de translocatie tussen chromosoom 9 en 22 en ontdekt men dus ook dat het Ph-chromosoom afgeleid is van chromosoom 22. Het was Bartram et al. (1983) die via moleculaire technieken de kritieke genen, het v-abl Abelson murine leukemie viraal oncogeen homoloog (ABL) op chromosoom 9 en de breakpoint cluster region (BCR) op chromosoom 22 aantoonden. Later toonde men dan aan dat dit leidt tot het BCR-ABL fusiegen en dat het inspuiten van dit fusiegen in de hematopoietische precursoren van een muis het beeld uitlokt van CML bij de mens (Daley et al,1990). Het verband van het fusiegen naar een abnormaal tyrosine kinase en CML werd snel gelegd (Lugo et al,1990). Hier kwam dan de doelgerichte specifieke farmacotherapeutische gedachte van de targeted therapy in beeld. Een onderbreking van de pathway naar CML leek een opportuniteit om CML te behandelen. En 40 jaar na de ontdekking van het Philadelphiachromosoom kwam men met imatinib. Het was Ciba Geigy, nu Novartis dat in de jaren ‗90 begon met het onderzoek naar een middel om tyrosine kinases te remmen. Na enkele jaren werd bij een project met proteine kinase C (PKC) als doelwit een 2-phenylaminopyrimidinederivaat geïdentificeerd (Zimmerman et al.,1996). Na modificatie kwam men tot STI571 (daarvoor CGP57148B, nu imatinib mesylaat; Gleevec of Glivec, Novartis, Basel, Zwitserland). Het is sinds 2002 goedgekeurd in België voor de behandeling van CML. De pathogenese van CML blijft de best gedocumenteerde van alle kankers en bijgevolg was imatinib de eerste in zijn soort van targeted therapy. Dit soort van doelgerichte therapie bracht een nieuwe wind in kankerbehandeling en is sindsdien niet enkel voor CML onderzocht maar tevens voor andere vormen van kanker. Epidemiologie
Volgens het National Cancer Institute in de Verenigde Staten wordt geschat dat 4.830 mannen en vrouwen zullen gediagnosticeerd worden met CML en 450 mannen en vrouwen zullen sterven aan CML in Amerika. Van 2001 tot 2005 was de mediane leeftijd bij diagnose van en dood ten gevolge van chronische myeloïde leukemie respectievelijk 66 en 72 jaar. De aan de leeftijd aangepaste incidentie was 1,5 per 100.000 mannen en vrouwen per jaar. Deze statistieken zijn gebaseerd op gevallen van 2001-2005 in de Verenigde staten. Gebaseerd op statistieken van 2003-2005 zal 0,15% van mannen en vrouwen op een gegeven moment tijdens hun leven met chronische myeloïde leukemie worden gediagnosticeerd. Mannen hebben meer kans op CML dan vrouwen (ratio 1,7:1), er is geen significant verschil tussen 4
etniciteit of geografie.(bron: SEER data, 2008) Volgens het Belgische kankerregister waren er in 2004 in België 84 mannen en 73 vrouwen per 100.000 inwoners aan nieuwe gevallen met chronische myeloïde leukemie. (bron: www.kankerregister.org ) Pathofysiologie
De translocatie
Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt veroorzaakt door een chimeer gen ontstaan uit een reciproke translocatie t(9;22)-(q34;q11), tussen de lange armen van chromosoom 9 en 22. Een 3' segment van het Abelson gen(ABL gen) van chromosoom 9 fuseert op een 5' segment van het ―Breakpoint cluster region gen‖ (BCR gen) van chromosoom 22, dit is dan cytogenetisch zichtbaar als een verkort chromosoom 22 (het Philadelphia chromosoom). Het ABL-gen codeert voor een tyrosine kinase van 145 kd. Het hybride BCR-ABL gen zal door transcriptie omgezet worden in BCR-ABL mRNA . Hieruit ontstaat een constitutief actief cytoplasmatisch BCR-ABL tyrosine kinase, dit enzym ligt aan de basis van CML. Afhankelijk van het breekpunt in het BCR-gen schommelt de grootte van het gevormde eiwit van 185kd tot 230kd (bij CML meestal 210kd). 95% van de CML patiënten heeft het Phchromosoom, de andere 5 % heeft andere translocaties die tevens leiden tot het BCR-ABL gen. Het Ph-chromosoom is te vinden in zowel de myeloïde, erythroïde, megakaryocytaire als Blymfocytaire lijn, wat wijst op een stamcel origine. Het BCR-ABL tyrosine kinase enzym zal de normale hematopoiese meer dan normaal stimuleren, wat leidt tot een enorme clonale expansie van leucocyten. (Sawyers,1999 en Faderl et al.,1999)
5
Figuur 1. De translocatie t(9;22)-(q34;q11) en het BCR-ABL oncogen op het Philadelphia chromosoom. Bij CML zal BCR-ABL getranscribeerd worden in mRNA molecules met e13a2 of e14a2 juncties en getranslationeerd worden in een p210 Bcr-Abl oncoproteïne. Deze hybride bevat de functionele domeinen van de amino-terminus van Bcr (dimerizatie [DD], SH2-binding [SH2 bind.], en de Rho GTP-GDP exchange factor domeinen [rho-GEF]) en het carboxy-terminus van Abl (enkel de Src-homologe regio‘s SH3, SH2, and SH1 en de DNAen actine-bindende domeinen [DNA bind.; Actin bind.] staan in figuur). Tyrosine 177 in het Bcr en tyrosine 412 in het Abl deel zijn belangrijk voor aanhechting van adaptorproteïnes en voor BCR-ABL autofosforylatie respectievelijk. (Melo et al, 2004)
De mechanismen
Er zijn 3 mechanismen gekend die leiden tot de maligne transformatie door BCR-ABL. Er is een veranderde adhesie aan de stromale cellen en de extracellulaire matrix, er is een constitutief actieve mitogene signalisatie en verminderde apoptose. Een vierde mogelijk mechanisme is onlangs beschreven als een proteasoom-gemedieerde degradatie van ABL inhiberende proteïnen.
6
Verminderde adhesie De verminderde adhesie van progenitor cellen aan beenmerg stromale cellen en extracellulaire matrix zal leiden tot meer proliferatie, want deze adhesie remt in fysiologische omstandigheden de proliferatie. Men denkt dat het proces van adhesie essentieel is in de regulatie van de hematopoiëse in de nabijheid van cytokine-secreterende cellen, die hun toekomst zullen bepalen. Het wel of niet ontvangen van cytokines zal bepalen of cellen overleven of in apoptose gaan. De overlevende cellen zullen prolifereren ofwel zal hun groei geremd worden. Proliferatie kan replicatie en zelfvernieuwing van de pluripotente progenitors inhouden of ze kunnen differentiëren naar de lymfoïde of myeloïde lijn. Een belangrijke rol zou weggelegd zijn voor β-integrines in de interactie tussen progenitorcellen en stroma. Phpositieve cellen vertonen een adhesie-inhiberende variant van het β1-integrine dat niet te vinden is in normale progenitorcellen. De oorzaak van dit abnormale integrine is niet gekend. De signaaltransductie via integrines gaat van buiten cel naar binnen. Omdat Abl kinase ook een rol speelt in de intracellulaire transductie van signalen, zal de aanwezigheid van BCRABL proteïnes in het cytoplasma de signalisatie verder verstoren. (Verfaillie et al, 1997) Volgens Uemura et al (1999) speelt CRKL, het meest gefosforyleerde eiwit in CML neutrofielen een rol in de regulatie van celmotiliteit en celadhesie via eiwitten als paxilline, tensine of focaal adhesie kinasen. De adhesiedefecten zijn echter deels onafhankelijk van BCR-ABL kinase activiteit, bijgevolg zal imatinib in theorie dit defect niet volledig herstellen (Wertheim et al, 2002). De klinische relevantie van dit nadeel van imatinib is nog niet aangetoond, maar een voordeel van IFα zou in theorie hier een beter effect hebben, omdat dit het adhesie defect wel hersteld, dit werd aangetoond door Bhatia et al, 1994.
Activatie van mitogene signalisatie Er zijn verschillende pathways die de mitose bevorderen, namelijk de Ras en MAP kinase pathway, de Jak-Stat pathway, de PI3 kinase pathway en de Myc pathway.
7
BCR-ABL
MAPK RAS
STATs
MYC
RAF
RAC
RAC PI3K
GCK(R)
ERK
SAPK
ELK
JUN
P38 ATF-1
-1 NUCLEUS
FIGUUR 2 De signalisatiepathways die een rol spelen in de mitogene activatie van BCR-ABL Inhibitie apoptose bevattende cellen. Bron: Deininger et al, 2000
Bij de RAS en MAP kinase pathways zijn er verschillende links van BCR-ABL en RAS. Als tyrosine 177 gefosforyleerd wordt, kan GRB-2 hierop binden. Nadat GRB-2 bindt met het SOS proteïne zal Ras gestabiliseerd worden in zijn actieve GTP-gebonden vorm. Naast GRB2 kunnen SHC en CRKL ook via fosforylatie RAS activeren. Deze adaptorproteïnes binden BCR-ABL met hun SH2 (SHC) of SH3 ( CRKL) domein. Er is nog steeds onzekerheid of mitogeen-activerend proteïne (MAP) kinase downstream van Ras is in Ph positieve cellen. Stimulatie van cytokinereceptors door IL-3 bijvoorbeeld leiden wel tot de activatie van Ras en bijgevolg de recrutering van serine-threonine kinase RAF. RAF initieert de serine threonine kinases MEK1, MEK2 en ERK. Dit leidt tot activatie van gentranscriptie. Verschillende andere pathways en proteïnes nemen deel aan dit fenomeen, maar er bestaat nog grote onduidelijkheid hoe dit in zijn werk gaat. (Gereviewd door Deininger et al, 2000) 8
Jak-Stat pathway Fosforyleren van de STAT-familie (Signal Transducers and Activators of Transcription) van transcriptie factoren is gemeld in BCR-ABL positieve cellijnen en in primaire CML cellen. STATs worden gefosforyleerd door Janus kinases (JAK) die zelf geactiveerd worden door stimulatie van groeifactorreceptoren. Echter fosforylatie van STAT5 in BCR-ABL cellen zou bij p210 BCR-ABL bijdragen tot maligne transformatie van cellen en apoptose inhiberen door het opreguleren van Bcl-xl. (Shuai et al, 1996)
Myc pathway Overexpressie van deze pathway is al aangetoond in vele maligniteiten. MYC is waarschijnlijk een transcriptiefactor en heeft genen als doelwit die een rol spelen in de celcyclus en apoptose. Door het identificeren van de genen, kwam zelf aan het licht dat MYC vele aspecten van de celfysiologie bepaalt van de getransformeerde cellen: celgroei, celcyclus, adhesie en cytoskeletale organisatie. De exacte pathway is nog steeds onbekend. (Coller et al, 2000)
PI3 kinase pathway Deze pathway is verantwoordelijk voor proliferatie van BCR-ABL bevattende cellijnen. BCR-ABL activeert deze pathway door een complex te vormen met PI-3 kinase p120Cbl en de adaptormolecules CRK and CRKL. Dit geactiveerd PI-3 kinase stimuleert het serinethreonine kinase AKT, dat dan FKHRL1 (forkhead transcriptie factor) fosforyleert. Het uiteindelijk resultaat lijkt een proteasoom gemedieerde degradatie van de hoofd celcyclusinhibitor te zijn, namelijk van p27Kip1. Onderdrukking van deze inhibitor resulteert in versnelde ingang van de S fase in de celcyclus, zo ook gebleken in primaire CML progenitorcellen. Bovendien zou geactiveerd Akt ook een anti-apoptotische activiteit hebben. Een kernsubstraat van AKT is de pro-apoptotische proteïne BAD. BAD induceert celdood door binding en bijgevolg inactivatie van de anti-apoptotische BCL-2 en BCL-XL. Dus doordat AKT BAD fosforyleert kan BAD niet binden met de anti-apoptotische proteïnes met als gevolg een gereduceerde celdood. Toegenomen BAD-fosforylatie is inderdaad gezien in BCR-ABL cellen, maar zelfs met BAD compleet niet gefosforyleerd overleven nog cellen, wat wijst op een BAD-onafhankelijke overlevingspathway. (Gereviewd door Melo et al, 2004) 9
Inhibitie van apoptose Aanwezigheid van groeifactoren remt de apoptose, Daley et al (1988) rapporteerde dat als BCR-ABL exogeen geïnduceerd wordt, de apoptose tevens geremd zal worden in de afwezigheid van groeifactoren. Cellijnen die BCR-ABL bevatten zullen ook meer weerstand tegen apoptose vertonen als ze blootgesteld worden aan DNA-beschadigende middelen (Bedi et al, 1995). Resultaten zijn echter nog tegenstrijdig, een andere studie (Amos et al, 1995) meldt namelijk dat zowel normale als CML progenitoren even vatbaar zijn voor apoptose geïnduceerd door groeifactordeprivatie. Hoe BCR-ABL apoptose inhibeert is nog onduidelijk. BCR-ABL zou cytochroom C uit de mitochondria, dat caspase-3 activeert, blokkeren volgens Amarante-Mendes et al, 1998.
Vigneri et al, 2001 bracht een verrassend artikel waarin men aantoonde dat BCR-ABL apoptose kan induceren als het zich in de nucleus bevindt. Imatinib behandeling in menselijke en muizen BCR-ABL positieve cellijnen stimuleert deze verplaatsing van het oncoproteïne naar de nucleus. Maligne cellen werden blootgesteld aan Leptomycine B, een middel dat export uit de nucleus verwezenlijkt, waardoor BCR-ABL zich in nucleus opstapelde. Door verwijderen van imatinib werd hun kinase activiteit opnieuw hersteld, weliswaar in de nucleus. Al snel werd apoptose geïnduceerd. Het compartiment waar BCR-ABL zich in bevindt bepaalt dus of zijn tyrosine kinase activiteit een pro of anti-apoptotische werking heeft (Melo et al, 2001). De vraag is of de anti-apoptotische werking van BCR-ABL volledig afhankelijk is van zijn kinase-functie of dat er andere signalen zijn. In dit laatste geval zou dat betekenen dat imatinib niet in staat is de volledige ziekte aan te pakken.
Degradatie inhiberende eiwitten Dai et al (1998) rapporteerde dat BCR-ABL tyrosine kinase een proteasoom-gemedieerde degradatie van ABL-interactor ABI-1 en ABI-2 eiwitten induceerd. Deze eiwitten waren te vinden in Ph-negatieve beenmergcellen van een patiënt met AML maar niet in een Phpositieve patiënt in de blastencrisis van CML. Een verklaring zou zijn dat proteosomale degradatie van inhiberende eiwitten door BCR-ABL zou leiden tot ziekteprogressie en transformatie naar blastencrisis. Deze degradatie komt niet enkel voor in de acceleratiefase van CML. Deutsch et al (2001) meldde dat BCR-ABL de DNA-repair proteine (DNA-PKcs) downreguleert. Echter deze proteïne was afwezig in CML CD34+ cellen in tegenstelling tot 10
normale cellen, wat er op zou wijzen dat hetzelfde degradatiemechanisme tevens in chronische fase operatief is. Het verlies van deze DNA-repair eiwitten gaat gepaard met geblokkeerd DNA herstel en deze genetische schade zal ziekteprogressie vergemakkelijken. Een ander slachtoffer van het degradatiemechanisme is p27 in de cel, dit is een inhibitor van de progressie van de G1 naar de S fase in de celcyclus (Oetzel et al, 2000). Ook de expressie van Mdm2, dat tumorsuppressor p53 als doel heeft om post-translationeel te modifiëren, wordt gestabiliseerd door BCR-ABL, met als gevolg genetische instabiliteit (Goetz et al, 2001).
Figuur 3 Signaalpathways in BCR-ABL positieve cellen. Dit is een gesimplifieerd diagram, want er zijn veel meer associaties tussen BCR-ABL en signaaleiwitten gekend. Bron:Melo et al, 2004
Classificatie
Het WHO definieert CML als een myeloproliferatieve ziekte gekenmerkt door de aanwezigheid van het Ph-chromosoom of het BCR-ABL fusiegen. Aldus worden atypische en andere Philadelphia chromosoom negatieve CML-vormen door het WHO eerder geplaatst 11
onder myelodysplastische aandoeningen dan onder CML. De diagnose wordt gemakkelijk gesteld door microscopische analyse van de morfologie rechtstreeks op het bloed, bevestiging door cytogenetisch onderzoek is essentieel, vooral omwille van de therapeutische mogelijkheden. (Vardiman et al., 2002)
De ziekte is tri- of bifasisch, CML begint meestal in een chronische fase en evolueert naar de acceleratiefase en vandaar naar de blastencrisis maar kan ook direct van de chronische naar de blastencrisisfase gaan. Bij diagnose is de ziekte bij de meeste patiënten (> 85%) in de chronische fase. Bij niet behandelen duurt de chronische fase 3-6 jaar. De overige patiënten (< 15%) verkeren bij diagnose in de acceleratie - of de blastenfase. Bij ongeveer de helft van de patiënten gaat de chronische fase direct over in de blastenfase. Zonder behandeling is de mediane algehele overleving vanaf het ontstaan van acceleratiefase één tot twee jaar, van de blastenfase bedraagt deze drie tot zes maanden. (Cortes et al, 2006)
Chronische fase
Symptomen niet of in zeer beperkte mate aanwezig. Soms vergroting van de milt.
Acceleratiefase
Symptomen (moeheid, gewichtsverlies, vol gevoel in de buik, nachtzweten) zijn duidelijk waarneembaar en duidelijke vergroting van de milt. Infecties en bloedingen.
Blastenfase
Ernstige symptomen en metastasering naar lymfeknopen, huid- en botweefsels.
Tabel. Criteria en kenmerken voor de verschillende fasen van CML CML, chronische fase (CP) Waarden lager dan deze onder acceleratiefase WBC door behandeling beperkt
CML, acceleratiefase (AP) Diagnose bij één of meerdere van de volgende aanwezig: 10% tot 19% blasten in perifeer bloed of beenmerg Minstens 20 % basofielen in perifeer bloed 12
Persistente thrombocytopenie ( < 100 x 109 bloedplaatjes/L) niet door therapie, of persistente thrombocytosis ( > 1000 x 109 bloedplaatjes /L) niet reagerend op therapie. Spenomegalie en toename WBC niet reagerend op therapie Het cytogenetisch aantonen van een clonale evolutie ( het verschijnen van abnormaliteiten die niet aanwezig waren in het oorspronkelijk specimen bij de diagnose van chronische fase CML) Megakaryocitaire proliferatie in clusters, geassocieerd met reticuline of collageenfibrose en/of erstige granulocytaire dysplasie, zouden moeten beschouwd worden als suggestief voor CML-AP. Dit is nog niet geanalyseerd in grote klinische studies, en zo is het niet duidelijk of ze onafhankelijke criteria zijn voor AP. Het komt vaak simultaan voor met één of meer van de andere vernoemde eigenschappen.
CML, blasten fase (BP) Diagnose bij één of meerdere van de volgende aanwezig: Blasten 20% of meer in perifeer bloed of beenmerg Extramedullaire blasten proliferatie Grote foci of clusters van blasten in beenmergbiopsie.
Bron: National Comprehensive Cancer Network (USA). Chronic Myelogenous Leukemia. Practice Guidelines in Oncology®. V.3.2008. december 2007 (www.nccn.org), ook gebaseerd op WHO criteria
Criteria respons op therapie
Hematologische respons Complete hematologische remissie: voldoen aan alle volgende criteria: -
Normalisatie van het leukocytenaantal < 10 x 109/l
-
In differentiatie ≤ 2% myelocyten en metamyelocyten, geen blasten, geen promyelocyten
-
Normaal thrombocytenaantal
-
Afwezigheid van alle klinische symptomen en tekenen van ziekte inclusief palpabele splenomegalie Partiële hematologische remissie:
-
Niet voldoend aan alle criteria van complete hematologische remissie bij leukocytenaantal ≤ 20 x 109/l 13
Falen: -
Leukocytenaantal > 20 x 109/l of progressie naar geaccelereerde fase of blastencrisis
Cytogenetische respons Tenminste 20 metafases dienen geanalyseerd te zijn door middel van conventionele cytogenetische analyse of 200 metafases/interfases door middel van FISH - Minimale cytogenetische respons: 66-95% Ph+ metafasen. -
Minor cytogenetische respons: nog 36-65% Ph+ metafasen.
-
Partiële cytogenetische respons: 1-35% Ph+ metafasen.
-
Complete cytogenetische respons (CCyR): 100% normal
-
Belangrijke ("major") respons = complete of partiële cytogenetische respons Moleculaire respons
-
Complete respons: geen BCR-ABL mRNA detecteerbaar met behulp van real-time kwantitatieve RT-PCR met een gevoeligheid van tenminste 1: 104,5
-
Major respons: ≥ 1000-voudige(3 log) reductie van het bcr-abl signaal ten opzichte van het niveau bij diagnose en genormaliseerd naar dat van een gevalideerd huishoudgen (BCR, ABL of GUS).
-
Partiële respons: > 1 log afname van het BCR-ABL mRNA
-
Geen respons: < 1 log afname van het BCR-ABL mRNA
BRON: BACCARANI et al, 2006
Relatieve risico bepaling bij CML
Het relatieve risico op progressie en dood in CML kan berekend worden via de Sokal-score of de Hasford-score. De Sokal score is afgeleid uit patiënten behandeld met conventionele chemotherapie, de Hasford score van patiënten met een IFα gebaseerde behandeling. Deze definities van risico zijn noodzakelijk om de behandeling van een CML patiënte te plannen. Het enige wat nodig is, is de grootte van de milt, de bloedformule en bloeddifferentiatie alvorens te beslissen welke behandeling het best is. Ondanks dat deze berekeningen gebeurt zijn voor het imatinib-era, kunnen deze toch toegepast worden op de prognose van een patiënt met CML onder imatinib.
14
Sokal et al
Hasford et al
Leeftijd (jaren)
0,116 x (lftd – 43,4)
0,666 als lft ≥ 50 jaar
Milt (cm)*
0,0345 x (milt – 7,51)
0,042 x milt
Thrombocyten (x199/L)
0,188 x [(aantal thromb :
1,0956 als thromb ≥ 1500
700)² - 0,563] Bloed myeloblasten (%)
0,0887 x (myelob – 2,10)
0,0584 x myeloblasten
Bloed basofielen (%)
NVT
0,20399 als basofiel > 3%
Bloed eosinofielen (%)
NVT
0,0413 x eosinofielen
Relative risk
= het exponentieel van het
= het totaal x 1000
totaal Laag
< 0,8
≤ 780
Gemiddeld
0,8 – 1,2
781-1480
hoog
> 1,2
_>1480
*maximale afstand milt van de costale zijde Bron: Sokal et al, 1984; Hasford et al, 1998
Criteria gradatie toxiciteit Voor elke bijwerking van een medicijn is er de zogenaamde ―Common Toxicity Criteria‖ (CTC), die graden gebruikt op een schaal van 0 tot 5. 0 = Geen bijwerkingen of binnen de normale grenzen 1 = Milde bijwerkingen 2 = Matige bijwerkingen 3 = Ernstige en ongewenste bijwerkingen 4 = Levensbedreigende of handicaperende bijwerkingen 5 = Dood ten gevolge van bijwerkingen
Allogene stamceltransplantatie
Allogene stamceltransplantatie is nog steeds de enige potentiële volledig curatieve therapie voor CML. Door de komst van imatinib wordt ASCT als eerstelijnstherapie naar achter geschoven. Veel CML-patiënten komen ook niet in aanmerking voor een beenmerg- of 15
stamceltransplantatie door het tekort aan donors en een opgelegde maximale leeftijd omwille van de toxiciteit van de procedure, er gaat namelijk een hoge dosis chemotherapie aan vooraf om de autologe stamcellen te vernietigen.
Over stamceltransplantatie bij CML zijn vele studies beschikbaar. Een studie (Silver et al, 1999) in opdracht van het ASH (the American Society of Hematology) meldde dat 50% van de patiënten in chronische fase van CML die een allogene stamceltransplantatie kregen van een compatibele donor bleef leven zonder leukemie na 5 jaar. In de follow-up na 10 jaar bleek een overlevingsratio van 60 % en een overleving zonder enig event 50% (Simonsson et al, 2005). Een innovatie op transplantatiegebied is de niet-myeloablatieve conditionering, waarmee een significant lagere morbiditeit en mortaliteit gepaard gaat. Hiermee is de ASCT ook voor 6570 jarigen beschikbaar geworden. (Or et al, 2003)
Er bestond de vrees dat therapie met imatinib, dasatinib of nilotinib voorafgaande aan stamceltransplantatie een negatief effect zou hebben op de outcome van de transplantatie. In verschillende grote studies met imatinib pre-transplantatie versus geen imatinib pretransplantatie bleek geen significant verschil in mortaliteit of herval. (Deininger et al, 2006) Ook bij een studie voor dasatinib en nilotinib op 12 personen bleek geen verhoogde transplant gerelateerde toxiciteit na gebruik van deze middelen volgens Jabbour et al (2007), meer onderzoek hier lijkt echter nog nodig. Vraagstelling
Nu de resultaten uit de fase 3 studie van het allereerste middel in zijn soort imatinib er op wijzen dat 20-30 % geschat resistent is of wordt tegen deze therapie, is het onderzoek naar 2e generatie doelgerichte therapieën in volle ontwikkeling. Middelen als nilotinib en dasatinib staan en zijn op het punt hun intrede te doen in de therapie van CML. Maar tegelijkertijd komen resultaten van steeds nieuwere en andere therapeutica binnen. Het doel van deze thesis zal er in bestaan om wat meer duidelijkheid te scheppen in de huidige stand van zaken en hoe de toekomst er uitziet in de behandeling van CML. Wat zijn de resultaten op vlak van levensverwachting? Wat zijn de bijwerkingen? In welke fase van de ziekte kunnen ze gebruikt worden en hoeveel beter zijn de resultaten ten opzichte van de eerdere therapie van CML. 16
Zijn ze voor iedereen geschikt en welke problemen kunnen opduiken? Wat zijn de oplossingen van mogelijke resistentie en is de strijd tegen resistentie oneindig? Wat zijn de lange termijn resultaten vandaag na de intrede van imatinib als therapie? Wat zijn de verwachtingen van andere targeted therapieën naar de toekomst toe?
Methodologie Bij het tot stand brengen van deze thesis zijn uit de PubMed-databank en van ISI web of knowledge een combinatie van de meest recente artikels met de meest gerefereerde artikels genomen. Voor resultaten van studies is er vooral gezocht naar randomized conrolled trials. Ook de auteur en de kwaliteit van het publicerende vakblad zijn bekeken. Bij de zoekopdracht zijn volgende zoektermen in combinaties gebruikt: chronic myeloïd leukemia, imatinib, STI571, dasatinib, nilotinib, BCR-ABL, targeted therapy, phase study, pathway CML, toxicity, resistance, tyrosine kinase inhibitors en vele andere. De meest recente gegevens over chronische myeloïde leukemie heb ik ook rechtstreeks verkregen van de jaarlijkse hematologenconventie in Atlanta van de American Society of Hematology (ASH) die doorging in december 2008. Voor epidemiologische gegevens zijn de overheidssites gebruikt. Voor een update van de studies die nog bezig zijn, was de clinicaltrials.gov-site een goede bron.
Resultaten Imatinib van fase 1 studie tot het heden.
In de fase 1 studie van STI571 (imatinib) werden patiënten opgenomen in de chronische fase van CML bij wie interferon alfa (IFα) had gefaald. 83 patiënten kregen STI571 per os 1 tot 14 dosissen gaande van 25 mg tot 1000 mg per dag. Van hen hadden 37 hematologische resistentie of herval, 33 hadden cytogenetische resistentie of herval, en 13 konden IFα niet verdragen. Het aantal patiënten met volledige hematologische respons nam toe met het verhogen van de dagelijkse hoeveelheid vanaf 85 mg tot 250 mg en bereikte 98 procenten in patiënten behandeld met ≥ 300 mg van STI571. Een complete hematologische respons (CHR) ontstond binnen de vier weken na de initiatie van therapie. Met uitzondering van één patiënt in de 350 mg groep, had STI571 maar een korte plasma halfwaardetijd (zeven uren) en de AUC was gelijkaardig aan die voor patiënten in de 85 mg groep. STI571 wordt vooral 17
gemetaboliseerd door het CYP3A4 enzym en de patiënt in de 350 mg groep werd met phenytoin behandeld, dit is een middel dat CYP3A4 induceert. Toen de behandeling met phenytoin werd beëindigd en de dosis van STI571 tot 500 mg werd opgevoerd, toonde de patiënt een volledige hematologische reactie gelijk aan andere patiënten behandeld met 500 mg dosis. Aldus zouden medicijnen die CYP3A4 induceren leiden tot lage en onefficiënte plasmawaarden, farmaca die interfereren met CYP3A4 daarentegen zouden kunnen leiden tot verhoogde waarden en bijgevolg risico op toxische reacties. Van de 54 patiënten behandelde met ten minste 300 mg van STI571 per dag, hadden 17 (31 %) een majeure cytogenetische respons (MCyR), waarvan 7 van hen (13%) een complete cytogenetische respons (CCyR) vertoonde. In vergelijking met de cytogenetische respons tijdens therapie met interferon alfa gebeurt die met STI571 sneller. De meest frequente bijwerkingen die geassocieerd schenen met de behandeling van STI571 waren nausea, oedeem, spierpijn en diarree. Dit was meestal wel mild. In zeven patiënten waren er verhoogde niveaus van leverenzymes van rang 2 of hoger. Niveaus van het medicijn dat CML cellen in vitro doodde correleerden goed met klinische respons en serumniveaus in de 400 mg groep. De dosis-reactiecurve demonstreert duidelijk een relatie tussen dosis en hematologische respons. Ook is er wezenlijk in vivo remming van de enzymatische activiteit van BCR-ABL aan de 400 mg dosis, dit werd aangetoond via immunoblot analyse door een afgenomen fosforylatie van CRKL, een substraat van BCR-ABL. Voor deze redenen raadde men toen een dagelijkse hoeveelheid van ten minste 400 mg voor toekomstige studies aan. (Druker et al.,2001)
Tabel Imatinib Fase 1 studie Hematologische respons (bron: Druker et al, 2001) Dosis (mg/dag)
Aantal patiënten
Patiënten met
Patiënten met CHR
hematologische respons 25 of 50
6
2 (33%)
0
85
4
2 (50%)
1 (25%)
140
3
3 (100%)
1 (33%)
200 of 250
16
16 (100%)
9 (56%)
300 - 1000
54
54 (100%)
53 (98%)
Totaal
83
77 (93%)
64 (77%)
18
Tabel Imatinib Fase 1 studie Cytogenetische respons (bron: Druker et al, 2001) Dosis
Aantal
Patiënten met CCyR of
Patiënten met mineure cyt.
(mg/dag)
patiënten
MCyR
respons
300–350
13
5 (38%)
2 (15%)
400
6
3 (50%)
2 (33%)
500
6
1 (17%)
1 (17%)
600
8
4 (50%)
4 (50%)
750
6
2 (33%)
0 (0%)
800
8
1 (12%)
2 (25%)
1000
7
1 (14%)
1 (14%)
Totaal
54
17 (31%)
12 (22%)
Tijdens de fase 2 studies werd de hematologische en cytogenetische respons dieper bestudeerd op een grotere populatie. Bij de studie met 532 patiënten die zich in de late chronische fase van CML bevonden en bij wie IFα had gefaald, werd dagelijks oraal 400 mg imatinib per os toegediend. 454 patiënten (85%) van de eerste groep werden na revisie overgehouden, bij hen werd chronisch-fase CML bevestigd. Imatinib veroorzaakte belangrijke (major) cytogenetische respons in 60 % van de 454 patiënten en volledige hematologische respons in 95 %. Na een mediane follow-up van 18 maanden, was CML niet overgegaan in acceleratie of blasten crisis in een geschatte 89 % van de patiënten, 95 % van de patiënten waren nog in leven. Opnieuw werden bijwerkingen als nausea, oedeem en spierpijn gezien. (Kantarjian et al.,2002)
Tijdens de fase 2 studie die zich meer concentreerde op de respons van imatinib in de acceleratiefase diende men van de 181 patienten met CML-AF een orale dagelijkse dosis toe van 400 mg bij 62 patiënten (34%) of 600 mg per dag bij 119 patiënten (66%). De oorspronkelijke groep van 235 werd verkleind omdat 54 van de patiënten eerder in de chronische of blasten fase zich bevonden. Bij 17 % van de 181 resterende werd complete cytogenetische respons bereikt, 24 % had een majeure cytogenetische respons. Bij 53 % was er een complete hematologische respons, echter maar 34% hield deze CHR 4 weken vol. De resultaten per dosisgroep werden in onderstaande tabel genoteerd. (Talpaz et al.,2002)
19
Fase 2 studie imatinib
Totaal
400 mg dosis groep
600 mg dosis groep
AF
N=181
N=62
N=119
CHR*
61 (34%)
17 (27%)
44 (37%)
MCyR
43 (24%)
10 (16%)
33 (28%)
CCyR
30 (17%)
7 (11%)
23 (19%)
Geen hemat. respons
46 (25%)
20 (32%)
26 (22%)
Geen cytog. respons
82 (45%)
36 (58%)
46 (39%)
*dit is de CHR volgehouden voor 4 weken lang Bron: Talpaz et al, 2002
Finaal was er nog een blasten crisis fase 2 studie. 260 patiënten werden opgenomen in de studie, 229 bevonden zich in de blasten fase. Opnieuw werden dosissen van 400 en 600 mg dagelijks oraal toegediend. Bij 7 % van de 229 patiënten werd complete cytogenetische respons bereikt, 16 % had een majeure cytogenetische respons en bij 8 % was er complete hematologische respons. Opvallend was dat de blijvende hematologische respons en de majeure cytogenetische respons meer voorkwamen in de 600 mg groep dan die in de 400 mg groep. (Sawyers et al.,2002)
Tabel. Fase 2 studies CML in CF, AF en BF Chronische fase
Acceleratiefase
Blasten fase°
(n=454)
(n=181)
(n=229)
CHR
430 (95%)
96 (53%)
18 (8%)
MCyR
272 (60%)
43 (24%)
37(16%)
CCyR
188 (41%)
30 (17%)
17 (7%)
Geen respons
47 (10%)
73 (40%)*
159 (69%)*
CHR=complete hematologische respons, MCyR=majeure cytogenetische respons, CCyR=complete cytogenetische respons. (Bron: Kantarjian et al,2002;Talpaz et al,2002;Sawyers et al,2002) *bij benadering °resultaten na 4 weken en langer
In de fase 3 studie (ook IRIS-studie genoemd, internationale gerandomiseerde studie van interferon en STI571) werd imatinib in een populatie van 1106 patiënten met chronische fase CML vergeleken met een combinatietherapie van IFα en een lage dosis cytarabine, elke groep 20
bevatte dus 553 patiënten. Ze werden vergeleken op vlak van hematologische en cytogenetische respons, toxiciteit en graad van progressie. Het bleek dat imatinib niet enkel vaker dan de combinatietherapie complete cytogenetische respons had, maar tevens die sneller bereikte. De CCyR van imatinib vertoonde een significant verschil met de combinatietherapie, namelijk 95,3% versus 55,5 %. Het mediaan interval voor het bereiken van de CCyR was bij imatinib 1 maand tegenover 2,5 maand bij de combinatietherapie. CHR na 18 maanden werd bereikt bij 96,8 % in de imatinib-groep en 69,0 % in de combinatiegroep. Ook de patiënten die van therapie wisselden om verschillende redenen werden apart geobserveerd in de zogenaamde crossover-groepen. Van de 318 patiënten die naar imatinib overschakelden had 82,4 % CHR de reactie en 55,7 % hadden een majeure cytogenetische respons, met inbegrip van 39,6 % die had een CCyR. Drie van de 11 patiënten die van imatinib naar combinatietherapie overstaken hadden een volledige hematologische reactie, maar niemand had een cytogenetische respons. Er was geen ziekteprogressie na 12 maand in 96,6 % van de patiënten uit de imatinib-groep tegenover 79,9 % in de combinatiegroep (P<0.001), na 18 maand waren de waarden respectievelijk 92,1 % en 73,5 %. Na 12 maanden was 98,5 % in de imatinib-groep en 93,1 % in de combinatietherapiegroep (P< 0.001) niet overgegaan naar de acceleratiefase of blastencrisisfase. Na 18 maand waren de waarden respectievelijk 96,7 % versus 91,5 %. (O‘Brien et al.,2003)
Tabel fase III studie imatinib Oorspronkelijke
Crossover therapie
therapie Imatinib IFα + (n= 553) cyterabine (n=553)
Van Imatinib naar Ifα + cyterabine
Van Ifα + cyterabine naar Imatinib
(n=11)
(n=318)
CHR
95.3 %
55.5 %
27.3 %
82.4 %
McyR
85.2 %
22.1 %
0%
55.7 %
CcyR
73.8 %
8.5 %
0%
39.6%
Bron: O’Brien et al., 2003
21
Vijf jaar na de start van de studie werd deze fase 3 studie opnieuw geanalyseerd met dezelfde patiënten. Na een follow up met mediaan van 60 maanden zetten nog 382 (69%) van de 553 patiënten in de imatinib-therapie voort en 16 (3%) van de 553 patiënten de combinatietherapie. Uit de combinatiegroep waren 365 (65%) overgeschakeld naar imatinib, 14 patiënten (3%) hadden het omgekeerde gedaan. Redenen van verlaten van de combinatiegroep waren ziekteprogressie, geen volledige hematologische of cytogenetische respons voor de vooropgestelde datum, terugtrekking uit de studie en bijwerkingen. In de imatinib-groep verlieten 23 patiënten (4%) de groep omwille van bijwerkingen, 25 (5%) trokken hun toestemming voor de studie terug. Omwille van het geringe aantal patiënten in de combinatiegroep, viel de focus van het artikel vooral op de lange termijn effecten van de imatinib-groep. Na 12 maand was er bij 85% MCyR, bij 69% CCyR, na 60 maand was dit respectievelijk 92 en 85 % bij benadering. Na 60 maanden, was de geschatte waarde van event-vrije overleving 83% en 93% van patiënten zijn niet overgegaan naar acceleratiefase of blastencrisisfase. Van de 553 patiënten die imatinib namen, gingen er 35 (6%) over naar de acceleratiefase of blastenfase, 14 (3%) had hematologische terugval, 28 (5%) had een verlies van belangrijke cytogenetische respons, en 9 (2%) stierven aan een oorzaak niet verwant aan CML. De geschatte jaarlijkse waarde van mislukking in therapie na het begin van imatinibinname was 3.3% in het eerste jaar, 7.5% in de tweede jaar, 4.8% in het derde jaar, 1.5% in het vierde jaar, en 0.9% in het vijfde jaar. De corresponderende jaarlijkse overgang naar AF of BF was respectievelijk 1.5%, 2.8%, 1.6%, 0.9% en 0.6%.
Ook werd gekeken naar het effect van de respons na 12 maand op de outcome. Van de 350 patiënten met CCyR na 12 maand imatinibtherapie, had na 60 maand liefst 97 % niet overgegaan naar AF of BF. Voor hen met partiële cytogenetische respons (86 patiënten) was dit 93 %. Voor de 73 patiënten zonder MCyR na 12 maand was dit 81 %. Uit de studie bleek de vijfjaarsoverleving van imatinib 89%, 57 patiënten waren gestorven, 5 hiervan na overschakeling op de combinatietherapie. (Druker et al,2006)
Recent zijn ook de eerste resultaten van de zeven jaar follow-up beschikbaar gesteld. Na zeven jaar zaten nog 317 patiënten ( 57%) in de studie onder imatinib behandeling in volledige CCyR. De geschatte overleving zonder event was 81%, bij 93% was er geen progressie naar acceleratie of blastenfase en de geschatte 7-jaarsoverleving was 86%. Tussen jaar 6 en 7 van de follow up ging maar 1 patiënte in progressie naar AF of BF. De beste 22
geobserveerde waarden voor MCyR en CCyR waren respectievelijk 89% en 82%. (O‘Brien et al, 2008)
Qua bijwerkingen bij imatinib bevestigd de 5jaars followup van de IRIS studie dat de meest frequente bijwerkingen volgende waren: oedeem (perifeer en periorbitaal oedeem) (60%), nausea (50%), spierkrampen (49%), diarree (45%), musculoskeletale pijn (47%), rash en andere huidproblemen (40%), vermoeidheid (39%), abdominale pijn (37%), artralgie (31%), en hoofdpijn (37%). Graad 3 en 4 bijwerkingen betroffen neutropenie (17%), thrombocytopenie (9%), anemie (4%), gestegen leverenzymes (5%) en andere therapeutische bijwerkingen (17%). Hartfalen werd bij 1 patiënt geweten aan de therapie (<1%). (Druker et al, 2006)
Resistentie
Om resistentie tegen imatinib te definiëren moet men eerst definiëren wat een adequate respons is, Baccarani et al (2006) bracht de volgende definiëring voor falen van respons of suboptimale respons bij patiënten in de vroege chronische fase van CML te zien in onderstaande tabel. Bij falen van de respons moet de patiënt een andere behandeling krijgen. Bij suboptimale respons heeft de patiënt nog steeds voldoende voordeel van de therapie, maar het lange termijn effect zal waarschijnlijk niet optimaal zijn en dus moet de patiënt andere therapieën ter beschikking krijgen. Een waarschuwing houdt in dat de patiënt onder monitoring moet staan en een andere therapie zal nodig worden. Dezelfde definities kunnen gebruikt worden om de respons na imatinib dosisverhoging te bespreken.
Maanden vanaf
Falen respons
start imatinib 0
Suboptimale
waarschuwing
respons NVT
NVT
Hoog risico SOKALscore, del9q+, extra clonale abnormaliteiten in PH+chromosomale cellen 23
3
Geen HR
Minder dan CHR
NVT
6
Minder dan CHR,
Minder dan PCyR
NVT
geen CyR 12
Minder dan PCyR
Minder dan CCyR
Minder dan MMR
18
Minder dan CCyR
Minder dan MCyR
NVT
Geheel de therapie
Verlies CHR, verlies
Extra clonale
Elke verhoging in
CCyR, mutatie met
abnormaliteiten in
BCR-ABL
hoge ongevoeligheid
PH+chromosomale
transcripten, Extra
voor imatinib
cellen, verlies MMR,
clonale
mutatie met lage
abnormaliteiten in
ongevoeligheid voor
PH negatieve
imatinib
chromosomale cellen
Bron: Baccarani et al, 2006
NVT= niet van toepassing
Puntmutaties in het BCR-ABL gen zijn de meest frequente oorzaak van resistentie tegen imatinib, daarnaast is er ook resistentie mogelijk door amplificatie van het BCR-ABL gen of door overexpressie van BCR-ABL mRNA en proteïnen. Gorre et al,2001 zou de eerste melding maken van een puntmutatie na detectie van 9 patiënten met resistentie tegen imatinib. Drie van de 9 hadden BCR-ABL gen amplificatie, bij 6 was er sprake van een puntmutatie die leidde tot een isoleucine substitutie (T315I) in het kinase domein, dit is net het residu dat cruciaal is voor de binding van imatinib met ABL. Een mutatie naar valine (T315V) bleek significant minder gevoelig te zijn voor imatinib in vergelijking met het oorspronkelijke domein, volgens Corbin et al, 2002. Het Thr315 residu op de zogenaamde ‗gatekeeper‘ locatie (dit is de locatie op de ATP binding site dat de regulatie bevat van binding met inhibitors) samen met de hydroxymethyleen zijketen nemen deel aan de cruciale waterstofgebonden interactie tussen imatinib en ABL. Mutaties van isoleucine verhinderen deze H-gebonden interactie door sterische hindering en bekomen zo ongevoeligheid en bijgevolg resistentie aan imatinib. (Shindler et al, 2000).
24
Figuur 3. Ondertussen zijn al meer dan 50 verschillende punt mutaties beschreven, waarvan sommige weliswaar zeldzaam. De meest voorkomende betreffen mutaties van Gly250, Tyr253, Glu255, Thr315, Met351 en Phe359 (60-70 % van alle mutaties). In bijgevoegd figuur staan de mutaties links (B) gerangschikt op frequentie, rechts (A) zie je de incidentie van mutaties per regio, met de 7 meest frequente in het rood en de 8 opvolgende frequente in het blauw. Specifieke regio‘s in het kinase domain zijn de P-loop (p), de imatinib-bindende regio (b), het catalytisch domein (c) en de A-loop (zie ook verder in thesis: mutaties in het BCR-ABL kinase domein). (bron: Apperley, 2007)
Resistentie tegenover imatinib-therapie wordt opgesplitst naar gelang de tijd van ontstaan. Primaire resistentie betekent dat het medicijn van in het begin geen effectieve resultaten leverde, secundaire resistentie zal optreden ondanks een eerste respons, maar zal dan in de 25
loop van de tijd zijn effectiviteit verliezen. Resistentie wordt verder nog opgedeeld in hematologische, cytogenetische en moleculaire resistentie. Dit is afhankelijk tevens van de fase van de ziekte. In de chronische fase van CML wordt primaire hematologische resistentie volgens de meeste studies gedefinieerd als het niet bereiken van een normalisatie van het perifeer bloedbeeld, de leukocytendiffentiatie en de grootte van de milt na maximaal 3 maanden. Bij secundaire resistentie zal deze toestand verloren gaan na een initiële respons. Als deze In latere fasen van CML betekent hematologische resistentie het niet terugkeren naar de chronische fase of hematologische herval na een initiële respons. Een cytogenetische resistentie zal gedefinieerd worden aan de hand van de graad van cytogenetische respons, namelijk het ontbreken (primaire resistentie) of verliezen (secundaire resistentie) van een MCyR ( ≤ 34 % ph-positieve cellen in metafase ) of CCyR ( 0 % ph-positieve cellen in metafase ). Moleculaire resistentie werd gedefinieerd als het ontbreken of verlies van een complete moleculaire resistentie, dit houdt in onopspoorbare BCR-ABL transcripten door PCR.
De mechanismen van resistentie.
Mutaties in het BCR-ABL-kinasedomein Er zijn 4 regio‘s gekend waarin de mutaties binnen het BCR-ABL kinasedomein gedetecteerd worden, mutaties buiten deze regio‘s zijn voor zover geweten van geen belang. De 4 regio‘s zijn: de A-loop, de P-loop, de aminozuur threonine-regio en het katalytisch domein. Ter hoogte van threonine op plaats 315 is eigenlijk het ankerpunt van imatinib via een waterstofbrug, deze plaats wordt in de literatuur vaak naar verwezen als het gatekeeper punt. Als threonine echter wordt gesubstitueerd door isoleucine via mutatie T315I, zal er door sterische hindering complete imatinib-insensitiviteit optreden (Gorre et al, 2001). De regio van de P-loop, ook wel de ATP-bindende regio genoemd, ligt tussen aminozuren 244 en 255. Branford et al (2003) melde dat mutaties in de P-loop geassocieerd zijn met een slechte prognose, de ziekteprogressie zou veel sneller gaan dan mutaties in andere regio‘s. Het katalytisch domein ligt tussen de aminozuren op locatie 351 en 355, ook hier zijn klinisch belangrijke mutaties aanwezig. De activatie of A-loop regio ligt tussen aminozuren 381 en 402.
Mutaties in deze loop zorgen er voor dat het kinase niet meer zijn inactieve vorm kan aannemen, wat tevens noodzakelijk is voor binding met imatinib. (Apperley, 2007) 26
Amplificatie en overexpressie van het BCR-ABL-gen
Dit mechanisme dat leidt tot resistentie werd het eerst door Gorre et al (2001) gemeld in 3 van 11 patiënten met verworven resistentie. De kans van genamplificatie is afhankelijk van de genetische instabiliteit en zou verschijnen eens per 104 celdelingen, terwijl puntmutaties eens per 109 celdelingen voorkomen. Het is echter gebleken dat resistentie veel meer voorkomt ten gevolge van puntmutaties dan van genamplificatie. De oorzaak hiervan is nog niet gekend. Als resistentie tengevolge van amplificatie is, heeft men als raad een verhoging van de dosis imatinib.
Residuele ziekte
Ondanks dat het duidelijk is geworden dat puntmutaties de meest frequente uitleg zijn voor resistentie, is er geen verklaring waarom in de meest beste respons er toch nog maligne cellen te vinden zijn in het beenmerg. Uit een studie van Cortes et al (2004) bleek na het stoppen van imatinib bij patiënten met een complete moleculaire respons dat de ziekte toch terug recidiveerde. Dit zou veroorzaakt worden door residuele cellen. Deze zogenaamde ‗quiescent cells‘, die zelf na een optimale respons bij patiënten met CML te vinden zijn dankzij PCR, zouden ongevoelig zijn voor imatinib. Imatinib zou de proliferatie remmen van deze cellen maar kan geen bij hen geen apoptose induceren in tegenstelling tot de andere Ph-positieve cellen volgens Graham et al, 2002. De oorzaak hiervan is niet bewezen, er zijn wel al vele theorieën gaande van verschillen in efflux van medicijnen in primitieve cellen tegenover mature, overexpressie van BCR-ABL door amplificatie, ontoegankelijkheid van de doelwitproteïne, verminderde eiwitdegradatie enzovoort. Helaas is geen één theorie voldoende bewezen. Meer onderzoek is nodig en eventueel kunnen deze cellen de sleutel houden tot volledige genezing en zij zullen dus een doelwit van therapie worden.
multidrugresistentie (MDR)
Patiënten in blastencrisis blijken een veel hogere expressie van multidrug-resistente Pglycoproteïne (MDR-1 oftewel ATP-binding competitor B1 [ABCB1]) te bevatten vergeleken met patiënten in de chronische fase van CML. Opregulatie van MDR-1 bleek een mogelijke 27
oorzaak te zijn van insensitiviteit tegen chemotherapie. Overexpressie van MDR-1 werd gemeld voor het eerst door Mahon et al (2003), zij stelden een resistente cellijn op genoemd LAMA-84R, door deze gradueel bloot te stellen aan concentraties imatinib. Zowel BCR-ABL als ABCD1 kwam in grote concentratie voor in vergelijking met de imatinib-sensitieve cellijnen. Bij het toevoegen van verapamil, een proteïne pomp inhibitor kwam de sensitiviteit aan imatinib terug. Deze data suggereren een rol voor MDR1 overexpressie bij imatinib resistentie, maar tot dusver zijn er geen resultaten bij patiënten gekend, enkel in vitro data is beschikbaar.
Binding met plasmaproteïnes Normaal moeten patiënten een plasmaconcentratie hoger dan 1 μmol/L hebben bij inname van dagelijks 400 mg imatinib. Een concentratie van 0,1 tot 0,3 μmol/L zou namelijk nodig zijn voor inhibitie van celgroei of kinase activiteit met 50 % (IC50). Dus zou imatinib 400 mg daags meer dan genoeg moeten zijn om de BCR-ABL activiteit te inhiberen volgens Cohen et al, 2002. Imatinib is 89 tot 96% gebonden aan eiwitten als albumine en alpha-1 zuur glycoprotein (AGP), dit is een acute fase eiwit uit de lever. Enkel niet-gebonden imatinib kan worden opgenomen door de cel. Gambacorti-Passerini et al (2002) stelden dat overmatig binden van imatinib aan AGP zou kunnen interfereren met het therapeutisch effect. In vitro testen wezen uit dat exogeen AGP het effect van imatinib inhibeerde en dat dit verdween na toevoegen van erythromycine, die in competitie gaat met imatinib in het binden van AGP. Echter de hoeveelheid imatinib gebonden aan AGP is relatief klein ten opzichte van albumine en algemeen gaat men er van uit dat AGP-binding onwaarschijnlijk een mechanisme tot resistentie is (Apperley, 2007).
Dasatinib
Dasatinib (Sprycel®, vroeger BMS-354825; Bristol-Myers Squibb) is oorspronkelijk ontwikkeld als remmer van SRC-tyrosinekinases. Dasatinib bindt ook de inactieve vorm van BCR-ABL, in tegenstelling tot imatinib. Met uitzondering van de T315l puntmutatie bleek dasatinib actief tegen alle bekende imatinib-resistente BCR-ABL mutaties. (Shah et al. 2004) 28
Patiënten met verschillende fasen van CML of ph-positieve ALL, die resistent of intolerant waren tegenover imatinib werden opgenomen in een fase 1 studie. Hierbij werden 84 patiënten met verschillende stadia van CML met opklimmende doseringen dasatinib behandeld. (Bron: Talpaz et al,2006)
Tabel. Fase 1 studie Pat. met CML Chronische fase
Acceleratiefase
Blasten fase
(n=40)
(n=11)
(n=23)
CHR
37(92%)
5(45%)
8(35%)
MCyR
18(45%)
3(27%)
8(35%)
CCyR
14(35%)
2(18%)
6(26%)
CHR=complete hematologische respons, MCyR=majeure cytogenetische respons, CCyR=complete cytogenetische respons. (Bron: Talpaz et al,2006)
In één van de fase 2 studie werden 387 patiënten met chronische fase CML opgenomen, die vroeger behandeld waren met meer dan 600 mg/dag imatinib, resistent waren tegen een dosis van 600 mg/dag of minder in aanwezigheid van imatinib-resistente BCR-ABL puntmutaties. Imatinib-intolerantie (> 400 mg/dag) werd gedefinieerd als het ontstaan van zeer ernstige, niet hematologische bijwerkingen (graad 3 of 4) of levensbedreigende (graad 4) hematologische toxiciteit gedurende zeven of meer dagen. Dit zijn de resultaten van de eerste cohorte van 186 patiënten na 8 maanden follow-up. Van hen was 127 imatinib-resistent en 59 imatinib intolerant. Na 8 maand staan nog steeds 143 patiënten (77 %) op een dosis met mediaan 101 mg/dag (range van 18 - 149 mg/dag). Van de 43 patiënten die de therapie stop zetten, deden 16 (9 %) dat omwille van toxiciteit, 12 (6%) omwille van ziekteprogressie, 6 (3%) omwille van oorzaken niet aan dasatinib gerelateerd, 4 (2%) op vraag van de patiënt, 2 (1%) patiënten zijn overleden en 3 ( 2%) omwille van andere redenen. Er was na 6 maanden een CHR bij 168 patiënten (90%), namelijk 87 % en 97 % bij respectievelijk de imatinib resistente en de imatinib intolerante groep, dit bleef zo tot de 8e maand. Na 8 maanden was er een MCyR bij 97 patiënten (52%), waarvan 50 (39%) in de imatinib-resistente groep en 47 (80%) in de imatinib intolerante groep. Analyse na de studie toonde ook aan dat 38% van de patiënten zonder een eerste cytogenetische respons op imatinib en 44% van de patiënten die een dosis van meer dan 600 mg/dag imatinib kregen, een MCyR bereikten met dasatinib. Het overlevingspercentage zonder ziekteprogressie was 92,4%. Na een minimum van 8 maanden follow up, toonde 15 patiënten (8%) met imatinib resistentie en 1 patiënt (0,5%) met imatinib 29
intolerantie ziekteprogressie of was die gestorven. 9 van deze 16 patiënten had echter eerst een respons getoond alvorens de ziekteprogressie. (Hochhaus et al, 2007)
Tabel CP-CML fase 2 studie Na 6 maanden Totaal
Na 8 maanden
Imatinib-
Imatinib-
resistent
intolerant
Totaal
Imatinib-
Imatinib-
resistent
intolerant
186
127
59
186
127
59
CHR
168 (90%)
111 (87%)
57 (97%)
168 (90%)
111 (87%)
57 (97%)
MCyR
83 (45%)
40 (31%)
43 (73%)
97 (52%)
50 (39%)
47 (80%)
CCyR
61 (33%)
28 (22%)
33 (56%)
73 (39%)
35 (28%)
38 (64%)
n
Bron: Hochhaus et al, 2007
In de fase 2 studie die de resultaten en toxiciteit van dasatinib bekeek bij CML patiënten in de acceleratiefase zijn dit de voorlopige resultaten van 107 patiënten waarvan 99 imatinibresistent en 8 imatinib-intolerant. Enkel de resultaten na 6 en 8 maanden follow-up zijn gekend. Na acht maanden bereikten 69 (64%) patiënten een majeure hematologische respons waarbij bij 35 (33%) er een CHR was. Vijfendertig (33%) patiënten bereikten een MCyR in ongeveer een mediaan van 2 maanden hiervan had 24% een complete respons. Bij 34% van de patiënten die een imatinib-resistente vorm van BCR-ABL hadden, kwam het tot een MCyR. Na acht maanden follow-up bedroeg de overleving zonder ziekteprogressie 76%. (Guilhot en al, 2007)
Tabel AP-CML fase 2 studie Na 6 maanden Totaal
Na 8 maanden
Imatinib-
Imatinib-
resistent
intolerant
Totaal
Imatinib-
Imatinib-
resistent
intolerant
n
107
99
8
107
99
8
CHR
35 (33%)
33 (33%)
2 (25%)
42 (39%)
39 (39%)
3 (38%)
MCyR
33 (31%)
32 (32%)
1 (13%)
35 (33%)
34 (34%)
1 (13%)
CCyR
23 (22%)
23 (23%)
0 (0%)
26 (24%)
25 (25%)
1 (13%)
bron: Guilhot et al, 2007
30
De fase 2 studie die het effect van dasatinib op patiënten in de blastenfase van CML onderzocht, bevatte 74 patiënten met blastaire chronische myeloïde leukemie van het myeloïde (MBC-CML), 42 van het lymfatische type (LBC-CML) en 36 patiënten met Ph+ ALL. Voorwaarde was dat zij resistent of intolerant aan imatinib waren verklaard. Resistentie werd gedefinieerd als progressie van CP naar BC onder een dosis van 400 mg/dag of meer imatinib of als progressie van AF naar BC onder een dosis van 600 mg/dag of meer imatinib (of een dosis van 400 tot 600 mg/dag bij intolerantie voor een dosis van meer dan 600 mg/dag). Intolerantie werd gedefinieerd als stopzetting van de therapie omwille van toxiciteit bij een dosis van 400 mg/dag of minder imatinib tot de onmogelijkheid tot tolerantie van imatinib bij dosissen van meer dan 600 mg/dag. Tevens was een goede lever en nierfunctie ook noodzakelijk tot inclusie in de studie. Dit zijn de resultaten na 6 en 8 maanden follow up. (Cortes et al, 2007)
Tabel CML-BC fase 2 studie Na 6 maanden
Na 8 maanden
MBC-CML
LBC-CML
MBC-CML
LBC-CML
n
74
42
74
42
CHR
18 (24%)
11 (26%)
19 (26%)
11 (26%)
MCyR
22 (30%)
21 (50%)
23 (31%)
21 (50%)
CCyR
20 (27%)
18 (43%)
20 (27%)
18 (43%)
Bron: Cortes et al, 2007
toxiciteit In de studie met CP patiënten na 8 maand follow up, zijn er 16 (9%) gestopt vanwege bijwerkingen. 6 Patiënten (3%) ervaarden een pleurale effusie van graad 3 of 4. Graad 3 en 4 cytopenie was vaak voorkomend, namelijk leukocytopenie bij 46 (25%), neutropenie bij 92 (49%), thrombocytopenie bij 88 (47%) en anemie bij 40 patiënten (22%). Deze cytopenie kon effectief aangepakt worden door dosisreductie of interruptie. (Hochhaus et al, 2007)
De bijwerkingen in de AF hielden vooral diarree, hoofdpijn, pyrexie, vermoeidheid, misselijkheid en perifeer oedeem in. Pleurale effusie kwam opnieuw voor, deze keer bij 25 patiënten (23%), waarvan graad 3 of 4 bij 3 patiënten (3%). Volgens de studie waren de pleurale effusies meestal ongecompliceerd en op te lossen door dosisreductie of interruptie, 31
diuretica en soms steroïden. De meest voorkomende graad 3 en 4 niet-hematologische bijwerkingen waren diarree (6%) en gastro-intestinale bloedingen (7%). De meerderheid van de onderzochte populatie heeft op de opgevolgde 8 maanden follow up enige vorm van pancytopenie gehad, maar deze waren reversibel en te behandelen via dosisinterruptie of reductie. Van de 107 patiënten moesten er wel 13 (12%) gehospitaliseerd worden voor febriele neutropenie. (Guilhot en al, 2007)
In de studie in de BF was 11% van de MBC-CML patiënten gestopt met de therapie omwille van de toxiciteit. Gastro-intestinale bijwerkingen ( zoals diarree, naussea en kotsen) waren de meest frequente in alle gradaties van de bijwerkingen in beide MBC- en LBC-CML groepen. Vochtretentie, zoals perifeer oedeem (19%) en pleurale effusie (28%) kwam vaak voor in de MBC-CML groep. Opnieuw waren die te verhelpen met eerder genoemde middelen. Graad 3 en 4 bijwerkingen werden gemeld voor albumine (3%), ALT (8%), AST (4%) en bilirubine (8%). Opnieuw kwam cytopenie algemeen vaak voor, zoals ook eerder vernoemd in de CF en AF studies. (Cortes et al, 2007) Nilotinib
Nilotinib (Tasigna®) werkt net als imatinib op competitieve wijze in op de ATP-binding site van BCR-ABL en leidt zo tot inhibitie van het fosforyleren van welbepaalde eiwitten in de intracellulaire pathway. Het verschil met imatinib zit hem in de hogere affiniteit van nilotinib en een grotere specificiteit. Het inhibeert 20 tot 50 maal beter dan imatinib in imatinib sensitieve cellijnen en 3 tot 7 maal beter in imatinib resistente cellijnen. (Kantarjian et al, 2006)
In de fase 1 studie van nilotinib werden 119 imatinib resistente CML en ALL patiënten geëvalueerd op respons en toxiciteit op deze aminopyrimidine-derivaat tyrosine kinase inhibitor. Er werd geen respons genoteerd bij 2 patiënten met een T315I mutatie. (Kantarjian et al, 2006)
32
Tabel. Fase1studie
Chronische fase
Acceleratiefase
Blasten fase
Pat. met CML
(n=17)
(n=46+10°)
(n=24)
CHR*
11/12 (92%)
21/46(46%)+5/5(100%) 2/24(8%)
MCyR
6(35%)
9(20%)+6(60%)
5(20%)
CCyR
6(35%)
6(13%)+2(20%)
1(4%)
CHR=complete hematologische respons, MCyR=majeure cytogenetische respons, CCyR=complete cytogenetische respons. (Bron: Kantarjian et al, 2006) *voor CHR zijn enkel resultaten van patiënten met de actieve ziekte toegevoegd aan de tabel ° 5 patiënten met enkel clonale evolutie, als enige voorwaarde tot toewijzing aan de acceleratiefasegroep
In de eerste resultaten van de fase 2 studies 2007 werden 280 patiënten met chronische fase CML na imatinib falen of intolerantie dagelijks twee keer 400 mg toegediend. Na 6 maanden follow up werden de volgende resultaten genoteerd: 137/185 (74%) hadden CHR bereikt, er was een MCyR bij 134 van de 280 (48 %), CCyR was er bij 88 van de 280 patiënten (31 %). De overleving na 12 maanden was 95%. ( Kantarjian et al, 2007)
Echter in de laatste update deze studie na 18 maanden werden de resultaten van 321 patiënten gepubliceerd. Van de 321 was 71% imatinib-resistent en 29% imatinib-intolerant. Van de patiënten die geen CHR hadden bij de start (206), bereikten 158 (77%) CHR door de nilotinib therapie. Een MCyR was er bij 184 patiënten (57%), 41% hadde een CCyR. MCyR was gezien bij 125 (55%) van de 227 imatinib-resistente patiënten en in 59 (63%) van de 94 imatinib-intolerante patiënten. De mediane tijd tot CHR en MCyR was 1,0 en 2,8 maanden, respectievelijk. Een 84% behielden MCyR voor minstens 18 maanden. Na 18 maanden was de geschatte overleving 91%. Hematologische graad 3 en 4 bijwerkingen waren vooral thrombocytopenie (28%), neutropenie (30%) en serum lipase verhoging (15%). Andere niethematologische graad 3 en 4 bijwerkingen waren zelden en bevatten: rash, hoofdpijn en diarree. Er was sprake van een lage incidentie van QT verlenging (< 1%) Er was minimale cross-intolerantie tussen nilotinib en imatinib bij patiënten die primair intolerant waren aan imatinib. ( Kantarjian et al, 2008)
Tevens werd aan 119 patiënten die resistent waren aan imatinib of het niet tolereerden en zich in de acceleratiefase van CML bevonden 2 maal daags 400 mg nilotinib oraal toegediend. Zij werden met een mediaan van 202 dagen opgevolgd. Bij 26% werd een CHR bereikt. In 29%
33
werd een MCyR en bij 19 % een CCyR gezien. Na een jaar was het overlevingspercentage 79 %. ( Le Coutre et al, 2007)
Deze gegevens werden recentelijk ook geüpdatet, in deze update werden 138 CML patiënten in de acceleratiefase opgenomen, hiervan was 80% imatinib resistent en 20% imatinib intolerant, allen hadden minstens 1 dosis nilotinib gehad. De mediane leeftijd was 57 jaar en de mediane duur van de voorafgaande imatinibtherapie was 28 maanden. Een CHR werd bij 30 % bereikt. De hematologische respons was er ook snel, namelijk al na 1 maand als mediaan en de hematologische respons duurde ook 1 jaar met 78% van hen die de HR bereikten, hielden die ook aan. Een MCyR en CCyR verschenen in respectievelijk 32 % en 19 % van de patiënten. De MCyR na 18 maanden was door 69% van de patiënten aangehouden. Het overlevingspercentage na 1 jaar was 82%. De meest voorkomende graad 3 en 4 hematologische bijwerkingen waren thrombocytopenie (40%), neutropenie (40%), anemie (25%), verhoogde serum lipase (17%), and hypofosfatemie (12%). Graad 3 en 4 niethematologische bijwerkingen waren zeldzaam (<1%) en hielden i: rash, nausea, vermoeidheid en diarree. Een korte interruptie van de dosis was genoeg om de meeste bijwerkingen te laten verdwijnen. ( Le Coutre et al, 2008) In een andere 2e fase studie onderzoekt men de veiligheid en effectiviteit van nilotinib bij 120 patiënten met imatinib-resistentie of imatinib-intolerantie die zich in de blastencrisis-fase bevinden en 41 patiënten met herval in Ph+ALL. Nilotinib werd opgestart aan 400mg twee maal daags tot een dosis van 600 mg twee maal daags als er geen sprake was van een respons. De voorlopige data zijn beschikbaar voor 120 patiënten in de blastenfase (27 lymfoïd, 87 myeloïd en 6 onbekend) en 41 Ph+ALL patiënten (37 actieve ziekte, 4 residuele ziekte, 38 met herval en 3 refractair). De huidige behandeling gaat voort voor 21 (18%) patiënten in de blastenfase en 4 (10%) met Ph+ALL. De grootste reden tot stopzetting van de therapie was door ziekteprogressie [61 (51%) in BF; 26 (63%) in Ph+ALL). De mediane behandelingsduur was 53 (1–441) en 72 (3–363) dagen voor de patiënten in de blastenfase en zij met Ph+ALL respectievelijk. De mediane dosis was 800 mg/dag. Er was een CHR bij 25 (21%) patiënten, een beenmerg respons bij 7 (6%) patiënten en terugval naar chronische fase bij 10 (8%) patiënten. Complete respons was er bij 10 patiënten (24%) met Ph+ALL.
34
De meest voorkomende graad 3 en 4 bijwerkingen waren thrombocytopenie (41%), neutropenie (28%), pneumonie (11%) en anemie (27%) bij patiënten in de blastenfase. Bij de patiënten met Ph+ALL was er ook sprake van thrombocytopenie (24%). Negen patiënten (8%) met blastenfase-CML en 3 (7%) met Ph+ALL zijn gestorven gedurende de studie. (Larson et al, 2007)
In 2008 kwam er een update van deze studie, die meer duidelijkheid bracht. In de gegevens waren 136 patiënten met CML in de blastencrisisfase opgenomen waarvan 105 myeloïde en 31 lymfoïde. Bij het begin van de studie hadden 38 % van de patiënten ≥ 95 % Ph-positieve metafasen en andere chromosomale abnormaliteiten werden gezien bij 53 %. Een hematologische respons verscheen bij 29 (21 %) mensen en 15 (11 %) bereikten een CHR. Een MCyR werd bereikt in 55 patiënten (40 %) en 40 (29 %) hadden een CCyR. Het overlevingspercentage na 1 jaar was 42 %. De behandeling met nilotinib gaat voort bij 13 mensen (10 %) en meer dan de helft is moeten stoppen omwille van ziekteprogressie. De meest voorkomende hematologische graad 3 en 4 bijwerkingen waren neutropenie (67%), thrombocytopenie (62 %) en anemie (42 %). Niet-hematologische bijwerkingen waren meestal mild tot matig en hielden rash en nausea in. (Gilles et al,2008)
Tabel. Fase2studie
Chronische fase
Acceleratiefase
Blasten fase
Pat. met CML
(n=321)
(n=136)
(n=136)
CHR*
77 %
30%
11 %
MCyR
57 %
32 %
40 %
CCyR
41 %
19 %
29 %
CHR=complete hematologische respons, MCyR=majeure cytogenetische respons, CCyR=complete cytogenetische respons. (Bron: Le Coutre et al, 2008; Kantarjian et al, 2008) * bij de patiënten met geen CHR bij begin studie
Bosutinib
SKI-606, nu bosutinib genoemd, is een oraal inneembare src/Abl inhibitor met minimaal inhiberende werking tegen platelet-derived growth factor receptor en c-kit. Vroege resultaten van een fase 2 studie wijzen op zijn effectiviteit in de chronische fase van CML bij patiënten 35
met resistentie of intolerantie aan imatinib. Bosutinib heeft activiteit tegen imatinib sensitieve en resistente cellijnen, inclusief volgende mutaties: Y253F, E255K en D276G. Maar het heeft geen werking tegen de T315I mutatie. (Puttini et al, 2006)
TABEL FASE 2
CHR
MCyR
CCyR
Na imatinib
34/38 (89%)
23/56 (41%)
17/56 (30%)
Na imatinib en
10/13 (77%)
2/10 (20%)
---
Na imatinib
4/8 (50%)
4/9 (44%)
2/9 (22%)
Na imatinib en
1/9 (11%)
0/6 (0%)
0/6 (0%)
Na imatinib
2/13 (15%)
1/11 (9%)
2/11 (18%)
Na imatinib en
1/14 (7%)
2/10 (20%)
2/10 (20%)
STUDIE Chronische fase°
andere TKI Acceleratiefase *
andere TKI Blastenfase of ALL*
andere TKI °bron: Brummendorf et al., 2008 *bron: Gambacorti-Passerini et al., 2008
De meest voorkomende bijwerkingen van bosutinib waren gastrointestinaal van aard, namelijk nausea, misselijkheid en diarree, meestal in graad 1 en 2. Deze bijwerkingen verdwenen spontaan na 3 à 4 weken. Graad 3 en 4 hematologische reacties als thrombocytopenie, neutropenie en anemie kwamen vooral voor bij patiënten in acceleratie en blastencrisis. ( Brummendorf et al, 2008; Gambacorti-Passerini et al, 2008 )
Alternatieven voor toekomst
INNO-406 INNO-406 (ook CNS-9 of NS-187 genoemd) is zowel een Abl als Lyn kinase inhibitor, die 25 à 55 keer zo krachtig is als imatinib in BCR-ABL positieve cellijnen. Het is wel niet 36
werkzaam tegen de T315I mutatie. Overexpressie van Lyn kinase zou gepaard gaan met BCR-ABL onafhankelijke resistentie en overgang naar de blastenfase. Het inhiberen van deze proteïne zou dus van belang kunnen zijn bij imatinib-resistentie. (Kimura et al, 2005)
Bij de fase 1 studie bereikten 2 van de 7 patiënten met CP-CML een CCyR na falen van imatinib en een CHR werd bij 2 van de 7 patiënten met AF-CML bereikt na falen van meerdere tyrosine-kinasen. Het medicijn wordt goed verdragen en bijwerkingen als verhoogde transaminasen worden gemeld. (Kantarjian et al, 2007)
ON012380 De aanwezigheid van ATP heeft geen invloed op ON012380, het zou dan ook niet binden met het trifosfaat. Waarschijnlijk bindt het met het substraat op de ABL binding site want normale substraten als CRKL gaan in competitie er mee. ON012380 inhibeert geen tyrosine kinasen, maar in hoge concentratie heeft het toch activiteit tegen LYN-B en FYN. Dit middel heeft als voordeel dat het 10000 keer zo actief is tegen de T315I mutatie dan imatinib zowel in vitro als in vivo. ON012380 was actief in muizen met deze mutant en had een verlaging van leukemiecellen als gevolg. Het middel zit nog niet in de klinische studies. (Gumireddy et al, 2005) Aurora kinase inhibitoren
Aurora kinasen zijn essentieel bij de regulatie van mitose tijdens de celdeling. MK-0457, vroeger gekend als VX-680, is zo een aurora kinase inhibitor met als doelwit BCR-ABL, FLT3 en JAK2 kinasen en het induceert apoptose. In tegenstelling tot andere ABL kinase inhibitoren kan dit middel ook de T315 mutant binden. In een fase 1 studie bereikten 3 van de 9 patiënten in een verdere fase van CML met de T315I mutatie een MCyR. De fase 2 studie is aan de gang. (Giles et al, 2007)
PHA-739358 is ook een aurora kinase inhibitor en toont ook een antiproliferatieve en proapoptotische activiteit tegenover CML cellijnen en BCR-ABL mutaties, inclusief de T315I mutatie. In de fase 1 studie werden hematologische en cytogenetische responsen genoteerd bij CML patiënten met de T315I mutatie. De fase 2 studie is in progressie. (Gontarewicz et al, 2008) 37
PD-familie De pyrido [2,3-d] pyrimidine familie is ontstaan als SRC inhibitoren, maar bleken tevens een sterke inhibitor van ABL. Ze binden zowel aan de inactieve als actieve conformatie van BCRABL. De sterkste inhibitor van de PD-familie bleek PD166326, uit muismodellen met CML bleek het effectiever dan imatinib. PD166326 inhibeert ook LYN. Uit muismodellen bleken deze middelen veilig, echter veroorzaakte PD166326 interstitiële nefritis bij hoge dosissen. Er zijn nog geen klinische studies opgestart. (Melo et al, 2008) AP23464 Dit middel is een krachtig SCR-ABL kinase inhibitor dat proliferatie voorkomt, celcyclusprogressie blokkeert en apoptose induceert in CML cellijnen met gekende ABL-kinasedomein mutaties. Het is werkzaam tegen alle mutaties, behalve tegen T315I en zou kunnen minder vatbaar zijn voor resistentie dan imatinib, maar er zijn nog geen klinische studies opgestart. (Melo et al, 2008)
GNF-2 GNF-2 werd ontdekt door screening van een databank van agentia die de proliferatie van BCR-ABL getransformeerde cellen remmen. GNF-2 inhibeert waarschijnlijk het ABL-kinase door een allosterisch niet-ATP competitief mechanisme. (Adrian et al, 2006) BIRB-796 Bij het screenen van medicijnen die reeds goed gekeurd waren door de Food en Drug Administration of in ontwikkeling waren tegen andere ziekten werd gekeken welke een werking hadden tegen mutaties in kinasen. BIRB-796, een P38-inhibitor, bleek T325I te binden, maar was relatief ineffectief tegen ander mutaties. (Carter et al, 2005)
Homoharringtonine Homoharringtonine (HHT) is een cephalotaxine ester dat proteïne synthese inhibeert, apoptose induceert en in combinative met imatinib een synergetisch of additief effect heeft op CML cellijnen. Omacetaxine, een semisynthetisch HHT heeft al CHR en cytogenetische responsen aangetoond in imatinib resistente patiënten. Omacetaxine zou ook een reductie of verdwijnen van de T315 mutatie te weeg gebracht hebben bij patiënten die deze mutatie hadden ontwikkeld terwijl ze imatinib namen. Omacetaxine bevindt zich momenteel in een 38
fase 2 studie waarbij tyrosine kinase inhibitor resistente patiënten met of zonder de T315I mutatie worden onderzocht. (Melo et al, 2008) SGX393 SGX393 is een azaindole, het inhibeert cellen met BCR-ABL en de T315I mutant en andere Bcr- mutaties in variërende concentraties. Het reduceert ook Crkl-fosforylatie in primaire hematopoietische cellen met de T315I mutatie en inhibeert de groei van T315I bevattende tumoren in muizen. (O‘Hare et al, 2008) Adaphostin Adaphostin (ook NSC680410) is een tyrophostine inhitor ontwikkeld om in competitie te gaan voor het ATP substraat met BCR-ABL. Dit middel heeft de eigenschap CML cellen boven normale cellen te verkiezen. Het zou echter niet volledig BCR-ABL specifiek zijn. Het zou BCR-ABL eiwitten ook downreguleren en tegelijk ook instaan voor de productie van zuurstofradicalen, die het effect van adaphostin versterken. (Chandra et al, 2006)
Heat Shock Protein 90 Inhibitors Hsp90 is een chaperone-eiwit dat interageert met Raf, Akt, FLT-3 en BCR-ABL om deze eiwitten stabiel en in de functionele conformatie te behouden. Geldanamycine en zijn derivaat 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycine (17-AAG) binden aan de ATP binding site van Hsp 90 en inhiberen zo zijn functie als chaparone-eiwit. Bijgevolg wordt BCR-ABL gedownreguleerd en wordt apoptose geïnduceerd in CML cellijnen. Tevens worden mutaties als T325I en E255K ook geinhibeerd. Wel bleken cellijnen die BCR-ABL overexpressie hadden kruisresistent. Combinatie van imatinib en 17-AAG leidde tot inhibitie van de groei en van inductie van apoptose in de kruisresistente cellijnen. 17-AAG beïnvloed ook de Pglycoproteïne multidrug resistentie pomp en kan mogelijk zo imatinib efflux inhiberen. (Melo et al, 2008)
Histone Deacetylase Inhibitors (HDI)
Histone deacetylasen (HDAC) katalyseren de deacetylatie van lysine-residues op het aminouiteinde van kern nucleosomale histonen. Door het inhiberen van HDAC kunnen HDI als suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) hyperacetylatie van histonen veroorzaken met als gevolg een opregulatie van cycline-afhankelijke kinase inhibitor p21, celcyclus blokkering en 39
apoptose inductie in de tumorcellen. SAHA induceert ook expressie van p27, die de celcyclus reguleert en downreguleert zo BCR-ABL. Imatinib en SAHA in combinatie resulteert in een verhoogde apoptose in CML cellijnen in vergelijking met één van beide als monotherapie. Deze combinatie zal ook bij overexpressie van BCR-ABL apoptose induceren in imatinibresistente cellijnen. Nilotinib in combinatie met LBH589 (een andere HDI) werkte in synergie bij het induceren van apoptose in K652 en LAMA-84 CML cellijnen. LBH589 induceert ook apoptose in imatinib resistente cellijnen met de T315I en E255K mutaties. (Melo et al, 2008) Farnesyl Transferase Inhibitor De Ras pathway is nauw betrokken bij activatie van CML. De werking van Ras is afhankelijk van prenylatie, dat een post-translationele modificatie is. Prenylatie vergemakkelijkt membraanverankering en wordt gekatalyseerd door farnesyltransferase (FT) en geranylgeranyl-transferase (GGT). FTI‘s als tipifarnib (R115777) en lonafarnib (SCH66336) hebben hun werking tegen CML al bewezen. (Melo et al, 2008)
Arsenic Trioxide As2O3 induceert apoptose in BCR-ABL positieve cellijnen en reduceert de proliferatie van CML blasten maar niet van de CD34+ progenitors. Combinatie van As2O3 met imatinib induceert additief op synergetische wijze inhibitie van groei en induceert apoptose in imatinib resistente cellen met overexpressie van BCR-ABL of mutaties als M351I of Y253F, maar niet bij de T315I mutatie. (Melo et al, 2008)
Proteasome Inhibitors Deze proteasoom inhibitoren onderdrukken de proteosomale degradatie van verschillende eiwitten. Het mechanisme zou gebaseerd zijn op het inhiberen van de transciptie door nuclear factor κB en zou zo zijn antitumoraal effect veroorzaken. Bortezomib, een proteasoom inhibitor, bleek de proliferatie te inhiberen, de celcyclus te blokkeren en apoptose te stimuleren bij imatinibresistente en sensitieve CML cellijnen. Combinatie van bortezomib en imatinib zou antoganistisch werken, maar in sequentie zou het toch een additief effect hebben op groei-inhibitie. (Melo et al, 2008)
Tumor Suppressor PP2A De tumorsupressor protein fosfatase 2A (PP2A) wordt geinactiveerd door BCR-ABL via het stimuleren van een PP2A-inhibitor SET in CML progenitor cellen in de blastenfase. 40
Reactivatie van PP2A onderdrukt BCR-ABL expressie en functie zorgend voor groeiinhibitie, toegenomen apoptose in CML cellijnen. (Neviani et al, 2005)
DNA-Methyltransferase Inhibitors Een hoge methylatie graad door epigenetische veranderingen is een characteristieke eigenschap van menselijke leukemie. Decitabine (5-aza-2'-deoxycytidine) is een DNAhypomethylerend middel dat integreert in het DNA en op covalente wijze irreversibele bindingen maakt met DNA-methyltransferase (Mtase). De DNA-synthese wordt vertraagd op deze plaatsen met de covalente bindingen en de DNA-Mtase complexen worden gedegradeerd. Het verlies van deze complexen zorgt voor depletie van Mtasen en wanneer nieuwe DNA-synthese gebeurt, zal het nieuwe DNA hypogemethyleerd zijn. In een fase 1 studie werd een lage dosis decitabine gegeven aan 50 patiënten van wie 5 met CML, van hen bereikten 2 een CHR en 2 een partiële hematologische respons. Een combinatie van decitabine met imatinib wees in een in vitro studie aan dat er een additief tot synergetisch effect was op groei-inhibitie op cellen met BCR-ABL met de M351T en Y253F mutatie. De combinatie van imatinib met decitabine was wel minder krachtig dan decitabine alleen op groei-inhibitie van cellen met de T315I mutatie. (Melo et al, 2008)
MEK1/2 Inhibitors MEK 1/2 (MAPK of ERK kinase) wordt geactiveerd door Ras en Raf-1. MEK1/2 inhibitoren als PD18435273 en U0126 veroorzaken in combinatie met imatinib een synergetische inductie van apoptose in CML cellijnen. PD184352 in combinatie met dasatinib zou op synergetische wijze ook apoptose induceren in menselijke CML cellen en imatinib resistente cellen, zonder de T315I mutatie wel. (Melo et al, 2008) PI-3 Kinase-Akt-mTOR Signaling Behandeling met imatinib leidt tot de activatie van de PI-3 kinase/ Akt/mTOR pathway, deze speelt een belangrijke rol in celoverleving tijdens de eerste fase van het opbouwen van resistentie tegen imatinib. Klinische studies van de inhibitoren van deze pathway zijn in werking. ( Burchert et al, 2005)
Cycline-afhankelijke Kinase Inhibitors Semisynthetische middelen van deze soort als flavones en flavopiridol richten zich op de cycline afhankelijke kinasen. Combinatie van imatinib en flavopiridol verhoogt de 41
mitochondriale schade en activatie van caspasen en apoptose in CML cellijnen en cellijnen met overexpressie van BCR-ABL. (Yu et al, 2002)
Discussie De resultaten van imatinib zijn zonder twijfel uitstekend in de behandeling van CML. De combinatie van cytarabine plus interferon alfa, de therapie voor CML voor de komst van imatinib, is totaal voorbijgestreefd. Zowel op vlak van hematologische en cytogenetische respons als toxiciteit is imatinib significant superieur. Het is wel op te merken dat de resultaten-analyse van de fase studies bemoeilijkt werd ten gevolge van het grote aantal patiënten dat overliep naar de imatinib groep. Ook werden in verschillende fasestudies patiënten niet opgenomen in de studies omwille van bepaalde aandoeningen, aandoeningen die in de normale populatie van CML-patiënten ook voorkomen en zij moeten ook behandeld worden. Het is dus niet duidelijk welk effect imatinib op hen zal hebben.
De komst van imatinib blijft natuurlijk een revolutie in de therapie van CML. De overleving van een patiënt in de chronische fase van CML bedraagt tot 90 % waar vroeger de 5jaarsoverleving van 40 à 60 procent bedroeg. Het probleem is echter dat 20 % van de patiënten resistent of intolerant blijkt aan imatinib. Vast staat is dat CML het best te behandelen is met imatinib in de chronische fase, in verdere fasen ontstaan additionele clonale fouten die tevens resistentie in de hand werken.
De resistentie is een uitdaging en het is ook duidelijk geworden dat voor bepaalde patiënten ook monotherapie met imatinib voorbijgestreefd is op het vlak van lange termijn behandeling. De opkomst van de verschillende nieuwe agentia toont de nood aan naar het overkomen van deze resistentie. Vele stoffen zijn nog in preklinische of klinische fase en het is wachten op de resultaten.
Allogene stamceltransplantatie is nog steeds de enige curatieve behandeling en kan eventueel overwogen worden bij hematologische of cytogenetische resistentie, maar deze therapie hangt af van het aanbod aan donoren en heeft complicaties als infecties en afstoting en een hoge mortaliteit bij oudere leeftijd. 42
De 2e generatie tyrosine kinase inhibitoren dasatinib en nilotinib waren de eersten in de strijd tegen resistentie. Zij zijn veilig en effectief bevonden bij patiënten met resistentie of intolerantie tegen imatinib, zo blijkt uit de klinische studies. Toch is nog onderzoek nodig naar bepaalde ernstige bijwerkingen, zoals bijvoorbeeld de grote kans op myelosuppresie en pleurale effusies bij dasatinib en het risico op QT verlenging bij nilotinib.
Net zoals bij imatinib, is het waarschijnlijk dat zich ook mutaties ontwikkelen tegen deze middelen, naast de mutaties waarop zij reeds geen werking hebben. Daarom ook dat de nieuwe agentia van belang zullen zijn naar de toekomst toe. Deze kunnen mikken op de downstreampathways van BCR-ABL en zo in combinatie therapie aangewend worden samen met BCR-ABL kinase inhibitoren. Naast de downstreampathways inhiberen, kunnen ook alternatieve ankerpunten aan het tyrosine kinase gebruikt worden door deze agentia om zo elkaar aan te vullen en mogelijk zo resistentie te voor- of overkomen. Echter naast het zoeken naar nieuwe agentia moet men zeker blijven zoeken naar het blootleggen van de pathways en oorzaken van resistentie want deze zijn zeker niet begrepen. Het vinden van het exacte mechanisme, dat meer dan waarschijnlijk multifactorieel is, zal leiden tot betere therapieën zoals in het verleden het ontdekken van het BCR-ABL kinase tot imatinib geleid heeft. Het gericht zoeken naar mutaties bij patiënten waarbij imatinib niet lijkt te werken zal in de toekomst van belang blijken om te bepalen welk middel in 2e lijn wordt opgestart. In het heden zal dit nilotinib en dasatinib zijn, maar eens de nieuwe agentia uit hun fase studies komen en goedgekeurd worden, kan men zo specifiek het middel gericht tegen de aanwezige mutatie voorschrijven. Vooral middelen tegen de T315I mutatie, de zogenaamde achillespees van de huidige therapie zullen aangewend worden. Zowel imatinib, nilotinib als dasatinib zijn niet werkzaam tegen de T315I mutatie. Combinatietherapie is waarschijnlijk de sleutel tot verbetering in de prognose van patiënten met deze mutatie.
In de toekomst zal monitoring van de respons en de diagnostiek naar resistentie essentieel worden in de behandeling van CML. Uit dergelijke gegevens kan men dan bepalen welke mutaties of welke pathways moeten aangepakt worden. Want waar vroeger het detecteren van de mechanismes van chemotherapie geen invloed hadden op toekomstige therapie, is het blootleggen van het correcte mechanisme nu essentieel in het vinden van de correcte behandeling. Ook zullen de zogenaamde residuele cellen in het stamcelcompartiment ook een target worden voor toekomstige behandelingen, daar zij een rol spelen in de relaps van CML. 43
Over het mechanisme van de ongevoeligheid van deze residuele cellen bestaan vele theorieën, maar het staat vast dat als men deze cellen ook niet sensitief maakt aan de therapie dat de ziekte ontegensprekelijk zal terugkomen in de toekomst. Het inhiberen van BCR-ABL zal natuurlijk de hoeksteen blijven in CML-therapie.
De manier waarop doelgerichte therapie voor CML is ontwikkeld, kan men zien als de blauwdruk om andere kankersoorten te bestrijden. Naar de toekomst toe zal het blootleggen van chromosoomfouten, genmutaties en afwijkingen in eiwitten die een rol spelen in de pathway naar kanker ervoor zorgen dat kanker kan specifiek aangepakt worden. Ook de huidige tyrosine kinasen die ontwikkeld zijn voor CML worden in studies getest op werking tegen gastro-intestinale stromale tumoren (GIST), longkanker, het hypereosinofiel syndroom en andere.
Ook voor andere kankersoorten zijn reeds targeted therapy farmaca goedgekeurd. Middelen als rituximab (anti-CD20), trastuzumab (anti-HER2), alemtuzumab (anti-CD52), cetuximab (anti-EGFR) and bevacizumab (anti-VEGF) worden aangewend bij respectievelijk Bcellymfoom, borstkanker, chronische lymfatische leukemie en twee maal voor colorectaalkanker. Ook farmaca in conjugatie met isotopen zijn een optie in de bestrijding van colorectaalkanker, prostaatkanker en andere.
Het succes van imatinib zal weliswaar moeilijk na te volgen zijn voor andere kwaadaardige aandoeningen, daar zij niet deze relatief simpele moleculaire basis voor maligniteit bevatten. Zeker is wel dat het ontdekken van de moleculaire targets van farmaca kan leiden tot ontdekken van de pathogenese van een ziekte, maar omgekeerd kan het ontdekken van de moleculaire pathway naar een aandoening helpen bij het ontwikkelen van specifieke agentia. Targeted therapy kan vandaag nog niet zorgen voor volledige genezing van CML, maar het heeft zeker het potentieel om CML van een dodelijke ziekte te herleiden tot een chronische aandoening met relatief geringe bijwerkingen van de therapie.
44
Lijst met afkortingen ABL ALL AP of AF AUC
abelson acute lymfatische leukemie acceleratie fase area under the curve
BCR BP of BF CCyR CHR CML CP of CF CyR HR MCyR MiCyR MMR NVT PCyR PHchromosoom WHO IFα IRIS MBC-CML LBC-CML
breakpoint cluster region blastencrisis fase complete cytogenetische respons complete hematologische respons chronische myeloïde leukemie chronische fase cytogenetische respons hematologische respons majeure cytogenetische respons mineure cytogenetische respons majeure moleculaire respons niet van toepassing partiële cytogenetische respons Philadelphia-chromosoom world health organization interferon alfa internationale gerandomiseerde studie van interferon en STI571 chronische myeloïde leukemie in de blastenfase van het myeloide type chronische myeloïde leukemie in de blastenfase van het lymfatische type
Referentielijst ADRIAN FJ, DING Q, SIM T, ET AL. Allosteric inhibitors of Bcr-abl-dependent cell proliferation. Nat Chem Biol 2006;2: 95–102.
AMARANTE-MENDES GP, NAEKYUNG KC, LIU L, HUANG Y, PERKINS CL, GREEN DR, ET AL. Bcr-Abl exerts its antiapoptotic effect against diverse apoptotic stimuli through blockage of mitochondrial release of cytochrome C and activation of caspase-3. Blood 1998;91(5):1700– 5.
APPERLEY JF Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. . Lancet Oncol 2007; 8: 1018–29.
BACCARANI, M., SAGLIO, G., GOLDMAN, J. ET AL. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006;108:1809-1820.
BARTRAM, CR; DE KLEIN, A; HAGEMEIJER, A ET AL. Translocation of c-ab1 oncogene correlates with the presence of a Philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukaemia. Nature. 306(5940):277–280. (1983)
45
BEDI A, BARBER JP, BEDI GC, EL DEIRY WS, SIDRANSKY D, VALA MS, ET AL. BCR-ABL-mediated inhibition of apoptosis with delay of G2/M transition after DNA damage: a mechanism of resistance to multiple anticancer agents. Blood 1995;86(3):1148– 58.
BENNETT JH. "Two cases of hypertrophy of the spleen and liver, in which death took place from suppuration of blood". Edinburgh Med Surg J 64: 413. (1845)
BHATIA R, WAYNER EA, MCGLAVE PB, VERFAILLIE CM. Interferon-alpha restores normal adhesion of chronic myelogenous leukemia hematopoietic progenitors to bone marrow stroma by correcting impaired beta 1 integrin receptor function. J Clin Invest 1994;94(1):384–91.
BOVERI, T. Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren. Gustav Fischer. Jena, Germany. 1914
BRANFORD S, RUDZKI Z, WALSH S, ET AL. Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood 2003;102:276-83.
BRUMMENDORF TH, CERVANTES F, KIM D, ET AL. Bosutinib is safe and active in patients (pts) with chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) with resistance or intolerance to imatinib and other tyrosine kinase inhibitors [abstract]. J Clin Oncol. 2008;26:372.
BURCHERT A, WANG Y, CAI D, ET AL. Compensatory PI3-kinase/ Akt/mTor activation regulates imatinib resistance development. Leukemia. 2005;19:1774-1782. CARTER TA, WODICKA LM, SHAH NP, ET AL. Inhibition of drug-resistant mutants of ABL, KIT, and EGF receptor kinases. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11011–16. CHANDRA J, TRACY J, LOEGERING D, ET AL. Adaphostin-induced oxidative stress overcomes BCR/ABL mutation-dependent and – independent imatinib resistance. Blood 2006; 107: 2501–06.
COHEN MH, WILLIAMS G, JOHNSON JR, ET AL. Approval summary for imatinib mesylate capsules in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2002; 8: 935–42.
COLLER, H. A., C. GRANDORI, P. TAMAYO, T. COLBERT, E. S. LANDER, WRAY ET AL.. Expression analysis with oligonucleotide microarrays reveals that MYC regulates genes involved in growth, cell cycle, signaling, and adhesion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000;97:3260–3265.
CORBIN, A. S., BUCHDUNGER, E., PASCAL, F. & DRUKER, B. J. Analysis of the structural basis of specificity of inhibition of the ABL kinase by STI-571. J. Biol. Chem. 277, 32214–32219 (2002). CORTES J, O‘BRIEN S, KANTARJIAN H. Discontinuation of imatinib therapy after achieving a molecular response. Blood. 2004;104:2204-2205. CORTES JE, TALPAZ M, O‘BRIEN S, ET AL. Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer 2006; 106:1306-1315. CORTES J, ROUSSELOT P, KIM DW, ET AL. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109:2303-2309.
DAI Z, QUACKENBUSH RC, COURTNEY KD, GROVE M, CORTEZ D, REUTHER GW, ET AL. Oncogenic Abl and Src tyrosine kinases elicit the ubiquitin-dependent degradation of target proteins through a Ras-independent pathway. Genes Dev 1998;12(10):1415– 24.
46
DALEY GQ, BALTIMORE D. Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myelogenous leukemiaspecific P210bcr/abl protein. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85(23):9312 –6.
DALEY GQ, VAN ETTEN RA, BALTIMORE D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210 bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science. 1990;247: 824-830
DEININGER MW, GOLDMAN JM, MELO JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 2000;96(10):3343– 56.
DEININGER M, SCHLEUNING M, GREINIX H, ET AL. The effect of prior exposure to imatinib on transplant-related mortality. Haematologica. 2006;91: 452-459.
DRUKER BJ, TALPAZ M, RESTA DJ, ET AL. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloidleukemia. N Engl J Med 2001;344:1031-7. DRUKER BJ, GUILHOT F, O‘BRIEN S, ET AL. Five year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. New Engl J Med. 2006;355:2408-2417. FADERL S, TALPAZ M, ESTROV Z, O‘BRIEN S, KURZROCK R, KANTARJIAN HM. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;341:164-72.
GAMBACORTI-PASSERINI CB, ROSSI F, VERGA M, ET AL. Differences between in vivo and in vitro sensitivity to imatinib of Bcr/Abl+ cells obtained from leukemic patients. Blood Cells Mol Dis 2002; 28: 361–72.
GAMBACORTI-PASSERINI C, KANTARJIAN HM, BACCARANI M, ET AL. Activity and tolerance of bosutinib in patients with AP and BP CML and Ph+ ALL [abstract]. J Clin Oncol. 2008;26:7049.
GILES FJ, CORTES J, JONES D, ET AL. MK-0457, a novel kinase inhibitor, is active in patients with chronic myeloid leukemia or acute lymphocytic leukemia with the T315I BCR-ABL mutation. Blood. 2007;109:500-502.
GILES, R LARSON AND H KANTARJIAN, ET AL. Nilotinib in chronic myelogenous leukemia in blast crisis (CMLBC) patients with imatinib-resistance or -intolerance: Update phase II results, J Clin Oncol 26 (2008) 7012. Abstract.
GOETZ AW, VAN DER KUIP H, MAYA R, OREN M, AULITZKY WE. Requirement for Mdm2 in the survival effects of Bcr-Abl and interleukin 3 in hematopoietic cells. Cancer Res 2001;61(20):7635– 41.
GONTAREWICZ A, BALABANOV S, KELLER G, ET AL. Simultaneous targeting of Aurora kinases and Bcr-Abl kinase by the small molecule inhibitor PHA-739358 is effective against imatinibresistant BCR-ABL mutations including T315I. Blood. 2008;111:4355-4364.
GORRE ME, MOHAMMED M, ELLWOOD K, ET AL. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 2001;293:876-80.
GRAHAM SM, JORGENSEN HG, ALLAN E, ET AL. Primitive, quiescent, Philadelphia positive stem cells from patients with chronic myeloid leukemia are insensitive to STI571 in vitro. Blood 2002;99:319-25.
GUILHOT F, APPERLEY J, KIM DW, ET AL. Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 2007;109:4143-50.
GUMIREDDY K, BAKER SJ, COSENZA SC, ET AL. A non-ATP-competitive inhibitor of BCR-ABL overrides imatinib resistance. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 1992–97.
47
HASFORD J, PFIRRMANN M, HEHLMANN R, ET AL. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst. 1998;90:850-858.
HOCHHAUS A, KANTARJIAN HM, BACCARANI M, ET AL. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 2007; 109: 2303–09.
JABBOUR E, CORTES J, KANTARJIAN H, ET AL. Novel tyrosine kinase inhibitor therapy before allogeneic stem cell transplantation in patients with chronic myeloid leukemia: no evidence for increased transplant-related toxicity. Cancer 2007; 110:340–344.
KANKERREGISTER BELGIË: http://www.kankerregister.org/
KANTARJIAN H, SAWYERS C, HOCHHAUS A, ET AL. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 2002;346:645-652. KANTARJIAN H, GILES F, WUNDERLE L, ET AL. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354: 2542-2551. KANTARJIAN HM, GILES F, GATTERMANN N ET AL. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood (2007) 110(10): 3540–3546
KANTARJIAN HM, CORTES J, LE COUTRE P, ET AL. A phase I study of INNO-406 in patients with advanced Philadelphia (Ph+) chromosome-positive leukemias who are resistant or intolerant to imatinib and second generation tyrosine kinase inhibitors [abstract]. Blood. 2007;110. Abstract #469.
KANTARJIAN HM, GILES FJ, HOCHHAUS A, ET AL. Nilotinib in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP): Updated phase II results [abstract]. J Clin Oncol. 2008;26:374.
KIMURA S, NAITO H, SEGAWA H, ET AL. NS-187, a potent and selective dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor, is a novel agent for imatinib-resistant leukemia. Blood. 2005;106:3948-3954.
LARSON R, OTTMANN O, KANTARJIAN H ET AL. A phase II study of nilotinib administered to imatinib resistant or intolerant patients with chronic myelogenous leukemia (CML) in blast crisis (BC) or relapsed/refractory Ph+ acute lymphoblastic leukemia (ALL). (2007) 43rd ASCO Annu Meet Proc Chicago: 367 s Abstract 7040
LE COUTRE P, OTTMANN O, GILES F ET AL. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated phase chronic myelogenous leukemia. Blood (2007) 111(4): 1834–1839
LE COUTRE, FJ GILES AND J APPERLEY ET AL., Nilotinib in accelerated phase chronic myelogenous leukemia (CML-AP) patients with imatinib resistance or -intolerance: Update of a phase II study, J Clin Oncol 26 (2008) 7050. Abstract. LUGO, T.G., PENDERGAST, A.M., MULLER, A.J., AND WITTE, O.N. 1990. Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcrabl oncogene products. Science. 247:1079–1082.
MAHON FX, BELLOC F, LAGARDE V, ET AL. MDR1 gene overexpression confers resistance to imatinib mesylate in leukemia cell line models. Blood 2003; 101: 2368–73.
MELO JV, DEININGER MW. Biology of chronic myelogenous leukemia-signaling pathways of initiation and transformation. Hematol Oncol Clin North Am 2004; 18:545^68.
MOSLER F. "Klinische Symptome und Therapie der medullären Leukämie". Berl Klin Wochenschr 13: 702. (1876)
48
NEVIANI P, SANTHANAM R, TROTTA R, ET AL. The tumor suppressor PP2A is functionally inactivated in blast crisis CML through the inhibitory activity of the BCR/ABL-regulated SET protein. Cancer Cell. 2005;8:355-368. NOWELL PC, HUNGERFORD DA. A minute chromosome in human granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497 O‘BRIEN SG, GUILHOT F, LARSON RA, ET AL. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994-1004. OETZEL C, JONULEIT T, GOTZ A, VAN DER KUIP H, MICHELS H, DUYSTER J, ET AL. The tyrosine kinase inhibitor CGP 57148 (ST1 571) induces apoptosis in BCR-ABL-positive cells by down-regulating BCL-X. Clin Cancer Res 2000;6(5):1958– 68. O‘HARE T, EIDE CA, TYNER JW, ET AL. SGX393 inhibits the CML mutant Bcr-AblT315I and preempts in vitro resistance when combined with nilotinib or dasatinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:5507-5512.
OR R, SHAPIRA MY, RESNICK I, ET AL. Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukemia in first chronic phase. Blood 2003;101:441-445.
PUTTINI M, COLUCCIA AM, BOSCHELLI F, ET AL. In vitro and in vivo activity of SKI-606, a novel Src-Abl inhibitor, against imatinibresistant Bcr-Abl+ neoplastic cells. Cancer Res. 2006;66:11314-11322. ROWLEY JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973; 243:290-293.
SAWYERS CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;340:1330-40.
SAWYERS CL, HOCHHAUS A, FELDMAN E, ET AL. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood. 2002;99:3530-3539 SCHINDLER, T. ET AL. Structural mechanism for STI-571 inhibition of Abelson tyrosine kinase. Science 289, 1938–1942 (2000). SEER-DATABANK ONLINE: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/cmyl.html SHAH NP, TRAN C, LEE FY, ET AL. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science 2004; 305:399-401. SHUAI, J. HALPERN, J. TEN HOEVE, X. RAO AND C.L. SAWYERS, Constitutive activation of STAT5 by the BCR-ABL oncogene in chronic myelogenous leukemia. Oncogene 13 (1996), pp. 247–254.
SILVER RT, WOOLF SH, HEHLMANN R, ET AL. An evidence-based analysis of the effect of busulfan,hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood. 1999;94:1517-1536.
SIMONSSON B,O¨ BERG G, BJO¨REMAN M, ET AL. Intensive treatment and stem cell transplantation in chronic myelogenous leukemia: long-term followup. Acta Haemat. 2005;113:155-162. SOKAL JE, COX EB, BACCARANI M, ET AL. Prognostic discrimination in ―good-risk‖ chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63:789-799.
TALPAZ M, SILVER RT, DRUKER BJ, ET AL. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood. 2002;99:1928-1937. TALPAZ M, SHAH NP, KANTARJIAN H, ET AL. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome–positive leukemias. N Engl J Med 2006;354:2531-41.
VARDIMAN JW, HARRIS NL, BRUNNING RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;101:2292–302.
49
VERFAILLIE CM, HURLEY R, LUNDELL BI, ZHAO C, BHATIA R. Integrin-mediated regulation of hematopoiesis: do BCR/ABLinduced defects in integrin function underlie the abnormal circulation and proliferation of CML progenitors? Acta Haematol 1997;97(1– 2):40–52.
VIRCHOW, R. "Die Leukämie". Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin. Frankfurt: Meidinger. p. 190 (1856)
UEMURA N, SALGIA R, EWANIUK DS, LITTLE MT, GRIFFIN JD. Involvement of the adapter protein CRKL in integrin-mediated adhesion. Oncogene 1999;18(22):3343–53.
WERTHEIM JA, FORSYTHE K, DRUKER BJ, HAMMER D, BOETTIGER D, PEAR WS. BCR-ABL-induced adhesion defects are tyrosine kinase-independent. Blood 2002;99(11):4122– 30.
YU C, KRYSTAL G, DENT P, GRANT S. Flavopiridol potentiates STI571-induced mitochondrial damage and apoptosis in BCR-ABLpositive human leukemia cells. Clin Cancer Res. 2002;8:2976-2984. ZIMMERMANN J, BUCHDUNGER E, METT H, ET AL. Phenylamino-pyrimidine (PAP)-derivatives: a new class of potent and highly selective PDGF-receptor autophosphorylation inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 1996;6:1221-1226.
BIJLAGE: Toelating tot gebruik figuren ELSEVIER LICENSE TERMS AND CONDITIONS May 05, 2009
This is a License Agreement between Tom Van der Heyden ("You") and Elsevier ("Elsevier") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by Elsevier, and the payment terms and conditions. Supplier
Elsevier Limited The Boulevard,Langford Lane Kidlington,Oxford,OX5 1GB,UK
Registered Company Number
1982084
Customer name
Tom Van der Heyden
Customer address
Langemunte 62 Lierde, other 9570
License Number
2143680553429
License date
Mar 07, 2009
Licensed content publisher
Elsevier
Licensed content publication
The Lancet Oncology
Licensed content title
Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia
Licensed content author
Jane F Apperley
Licensed content date
November 2007
Volume number
8
Issue number
11
Pages
12
Type of Use
Thesis / Dissertation
Portion
Figures/table/illustration/abstracts
Portion Quantity
1
Format
Both print and electronic
You are an author of the Elsevier article
No
Are you translating?
Yes
Number of languages
1
Languages Order Reference Number
50
Expected publication date
May 2009
Elsevier VAT number
GB 494 6272 12
Permissions price
0.00 USD
Value added tax 0.0%
0.00 USD (0.0 £)
Total
0.00 USD
Supplier
Elsevier Limited The Boulevard,Langford Lane Kidlington,Oxford,OX5 1GB,UK
Registered Company Number
1982084
Customer name
Tom Van der Heyden
Customer address
Langemunte 62 Lierde, other 9570
License Number
2147050657842
License date
Mar 13, 2009
Licensed content publisher
Elsevier
Licensed content publication
Hematology/Oncology Clinics of North America
Licensed content title
Biology of chronic myelogenous leukemia—signaling pathways of initiation and transformation
Licensed content author
Junia V Melo and Michael W. N Deininger
Licensed content date
June 2004
Volume number
18
Issue number
3
Pages
24
Type of Use
Thesis / Dissertation
Portion
Figures/table/illustration/abstracts
Portion Quantity
1
Format
Both print and electronic
You are an author of the Elsevier article No Are you translating?
Yes
Number of languages
1
Languages Order Reference Number Expected publication date
May 2009
Elsevier VAT number
GB 494 6272 12
Permissions price
0.00 USD
Value added tax 0.0%
0.00 USD (0.0 £)
Total
0.00 USD
51
