Chronische Lymfatische Leukemie
anno 2015
Marten R. Nijziel, internist-hematoloog Máxima Medisch Centrum Eindhoven/Veldhoven Hematon Leukemiedag Soesterberg, 3 oktober 2015
Wat is CLL ? Wat is nodig voor de diagnose ? Hoe is de behandeling anno 2015 volgens de richtlijn van de HOVON werkgroep CLL
Nieuwe ontwikkelingen
Leukemieën acuut of chronisch myeloïd of lymfatisch acute myeloïde leukemie (AML) acute lymfatische leukemie (ALL) chronische myeloïde leukemie (CML) chronische lymfatische leukemie (CLL)
Chronische Lymfatische Leukemie (CLL)
meest voorkomende leukemie westerse wereld meestal op oudere leeftijd 50 per 100000 ouder dan 70 jaar steeds vaker < 50 jaar vooral Kaukasische ras, zelden bij Aziaten
Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) kwaadaardige groei van lymfocyten belangrijk voor afweer herkennen stukjes van bacteriën, virussen en schimmels: antigenen antistofproductie: immuunglobulinen 1 kloon groeit ongeremd (monoklonaal)
oorzaak ? onbekend geen relatie met: radioactieve straling chemicaliën genetische gevoeligheid verschillende generaties steeds jonger
belangrijk:
niet besmettelijk niet seksueel overdraagbaar niet erfelijk niet te genezen
relatie CLL met lymfklierkankers (maligne lymfomen) Hodgkin Lymfoom (5 %) Non-Hodgkin Lymfoom (95%) 59 verschillende soorten small lymfocytic lymfoma (SLL) identiek aan CLL
Wat gebeurt er ? ongeremde groei lymfkliercellen (lymfocyten) – B-lymfocyten (beenmerg) – T-lymfocyten (thymus = zwezerik)
Wat is nodig voor de diagnose ?
1. morfologie monotoon beeld bloed kleine lymfocyten met grumelée patroon Gumprechtse schollen
CD 19
CD
5
2. immuunfenotypering
CD
23
CD
lymfocyt
20
CD 200
CD 19
CD
5
Monoklonale antilichamen
CD
23
CD
lymfocyt
20
CD i t an
CD 200
20
Minimaal vereist
CD19
positief
CD20
doorgaans zwakke expressie
CD5
positief
CD23
positief
Additionele markers
CD200
positief
CD43
positief
CD79b
zwak tot negatief
FMC7
negatief
3. aantal monoklonale B-cellen als ≥ 5 x 10^9/l monoklonale B-cellen: CLL als < 5 x 10^9/l monoklonale B-cellen: MBL
beenmerg niet noodzakelijk morfologie en immuunfenotypering perifere bloed volstaan
small lymfocytic lymphoma = SLL 1. lymfadenopathie (vergrote lymfklieren) 2. circulerende monoklonale B-cellen < 5 x 10^9 3. pathologie: lymfoïde cellen met grumelée patroon 4. immuunfenotypering conform CLL
Wat is verder noodzakelijk ?
Klinische verschijnselen geen: toevalsbevinding vergrote niet pijnlijke lymfklier(en) vergrote lever en/of milt B-symptomen:
nachtzweten
gewichtsverlies koorts (moeheid) (jeuk)
Latere fase bloedarmoede (anemie) tekort aan bloedplaatjes (trombopenie) terugkerende infecties tekort witte bloedcellen (leukopenie) tekort aan afweereiwitten (immuunglobulines)
Samenvattend kloon van lymfocyten in bloed, lymfklier of ander lymfklierorgaan blijft zich (heel) langzaam of (veel) sneller delen B-cel receptor blijft aan staan kan leiden tot klachten niet te genezen wel goed te behandelen
Hoe is de behandeling anno 2015 volgens de richtlijn van de HOVON werkgroep CLL
wait and see, tenzij ….
waarom wait and see ? meeste patiënten hebben weinig klachten er is geen genezing mogelijk vroeg behandelen geen betere overleving het middel moet niet erger zijn dan de kwaal kruit droog houden tot nodig
Dighiero, NEJM 1998
Wanneer wel behandelen ?
bij klachten/symptomen !
Hoe behandelen ? als lokaal klachten: bestralen (radiotherapie) als systemische klachten: chemo-immunotherapie
Radiotherapie bij CLL zeer geschikt bij lokale klachten: lokaal vergrote lymfklier vergrote milt lage dosis vaak al genoeg (2 x 2 Gray)
chemo-immunotherapie bij CLL
combinatie chemotherapie/immunotherapie chemo: doodt alle snel delende cellen immuno: activeert het immuunsysteem
CD 19
CD
5
Immunotherapie
CD
23
2 D C i
0
nt a 20 CD
lymfocyt
CD 52
Rituximab Ofatumumab Obinutuzumab
belangrijke aspecten bij chemo-immunotherapie leeftijd patiënt performance status (CIRS) risicoprofiel (del17p) respons op eerdere therapie respons ↔ kwaliteit van leven
Tabel 8: indeling fitheid op klinische gronden
3 categorieën patiënten 1. fit: geen comorbiditeit, meestal < 70 jaar
2. minder fit: enige comorbiditeit, WHO 0-2
3. niet fit: ernstige comorbiditeit, WHO ≥ 3
1. fitte CLL patiënten eerste keus: FCR Fludarabine: 40 mg/m2 p.o., dag 1 t/m 3 Cyclofosfamide: 250 mg/m2 p.o., dag 1 t/m 3 Rituximab: 375 mg/m2 i.v., daarna 500 mg/m2 i.v. doel:
langdurige controle ziekte verbeterde overleving
gemiddelde responsduur: 5 jaar (!) echelon A t/m D ziekenhuizen nadeel: ernstige infecties
FCR vs. FC
Hallek et al, 2010
1. fitte CLL patiënten alternatief: BR Bendamustine Rituximab
echelon A t/m D ziekenhuizen
FCR vs. BR: fitte patiënten Patients ≤ 65 years: P < 0.001 FCR 53.6 months
BR 38.5 months
Patients > 65 years: P = 0.170 FCR not reached
BR 48.5 months
Eichhorst et al., ASH, 2014
2. minder fitte CLL patiënten eerste keus: chloorambucil met een monoklonale CD 20 antistof rituximab, obinutuzumab, ofatumumab doel: klachtenvermindering en langdurige controle echelon A t/m D ziekenhuizen alternatief: BR
2. minder fitte CLL patiënten in studieverband: HOVON 109: chloorambucil/rituximab/lenalidomide ≥ 65 jaar < 65 jaar niet geschikt voor Fludarabine beperkt aantal centra studie recent vol en gesloten
3. niet fitte CLL patiënten chloorambucil monotherapie evt. monoklonale CD20 antistof doel: symptoombehandeling respons: ca. 1 tot 1.5 jaar
behandeling recidief
1. fitte CLL patiënten als:
refractair recidief < 2 jaar na FCR recidief en del17p:
overweeg:
andere chemotherapie en allogene stamceltransplantatie
beenmerg (stamcel)
transplantatie eigen beenmerg
=
autoloog
beenmerg ander
=
allogeen
beenmergcellen
=
stamcellen
principe allogene stamceltransplantatie stamcellen van de donor herkennen de CLL cellen als lichaamsvreemd gaan de CLL cellen opruimen probleem: afstoting (GvHD)
beenmerg (stamcel)
transplantatie veel complicaties: autoloog: 5-20 % overlijdt door Tx allogeen: 25-50 % overlijdt door Tx hoe jonger hoe minder complicaties complete remissie: overleving na 4 jaar:
80 % 50-80 %
1. fitte CLL patiënten recidief ≥ 2 jaar na FCR en geen del17p: e
herhalen FCR of andere 1 lijns therapie BR (respons 60%, duur 14 maanden, niet vergoed)
2/3. minder/niet fitte CLL patiënten indien respons op chemo-immuno ≥ 6 maanden: herhalen eerdere therapie
BR (niet vergoed)
kinaseremmers
Nieuwe ontwikkelingen
BCR signaling in CLL
Niemann et Wiestner, Seminars Cancer Biology, 201
Kinase remmers Ibrutunib: BTK remmer Idelalisib: PI3 kinase delta remmer 1e lijn bij 17p deletie of TP53 mutatie 2e lijn bij minstens 1 eerdere therapie beiden: oraal continue kosten, lange termijn veiligheid
Ibrutinib
Idelalisib
Furman et al., NEJM, 2014 Byrd et al., NEJM, 2014
ABT -199 = venetoclax = BCL-2 remmer
Roberts et al., ASH, 2014
andere nieuwe middelen BTK remmers: CC-292, ONO-4059, ACP-196 PI3 kinase delta remmers: IPI-145, TGR-1202
2020 Would we have believed BCR targeting to work?
