Chronische myeloïde leukemie: moleculaire aspecten en resistentieontwikkeling

T H E R A P I E

Chronische myeloïde leukemie: moleculaire aspecten en resistentieontwikkeling tegen imatinib A u t e u rs

G.J. Ossenkoppele en J.J.W.M. Janssen

Tre f w o o rd e n

chronische myeloïde leukemie, imatinib, resistentie.

Samenvatting Chronische myeloïde leukemie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom dat codeert voor het BCR-ABL-eiwit. Dit BCR-ABL-eiwit heeft een constitutieve tyrosinekinaseactiviteit en is verantwoordelijk voor het fenotype van chronische myeloïde leukemie. De signaaltransductieroutes die worden geactiveerd door het eiwit zijn de afgelopen jaren steeds verder ontrafeld waardoor de detectie van nieuwe targets voor therapie in een stroomversnelling is gekomen. De ontwikkeling van een remmer van het BCRABL-eiwit, imatinib, heeft voor een drastische ver-

andering van de behandeling van chronische myeloïde leukemie gezorgd. Allogene stamceltransplantatie heeft haar prominente plaats hierdoor als primaire initiële therapie grotendeels verloren. Hoewel een belangrijk percentage van de patiënten een moleculaire respons ontwikkelt voor imatinib, blijven nog veel vragen onbeantwoord. De belangrijkste daarvan zijn of er misschien genezing kan optreden door deze behandeling, hoe resistentieontwikkeling ontstaat en hoe resistentieontwikkeling kan worden voorkomen.

Inleiding

geboekt in het ontrafelen van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan CML, waarmee de basis werd gelegd voor een totaal nieuwe benadering . Deze benadering kan als voorbeeld dienen voor de behandeling van andere maligne ziekten.

Chronische myeloïde leukemie (CML) is een myeloproliferatieve aandoening van een multipotente voorlopercel. Hierbij komt een reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en 22 in de cellen van het hematopoëtische systeem voor. Het hierdoor abnormaal klein geworden chromosoom 22 wordt het Philadelpia (Ph)-chromosoom genoemd.1 Ongeveer de helft van de patiënten is symptoomloos waardoor de diagnose bij toeval wordt gesteld. Als er klachten zijn dan gaat het doorgaans om moeheid, anorexie en een vol gevoel in de bovenbuik ten gevolge van splenomegalie. Uit het laboratoriumonderzoek blijkt een uitgesproken leukocytose met een naar onrijp verschoven myeloïde reeks, anemie, soms een trombocytose, en vaak eosino- en basofilie. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door een bifasisch beloop met een initiële chronische fase (CF) die eenvoudig met conventionele orale chemotherapie te behandelen is. Ondanks deze behandeling ontstaat echter altijd een therapieresistente blastencrise die snel fataal is. In de afgelopen jaren is er aanzienlijke progressie

190

NR.

5 - 2004

(Ned Tijdschr Hematol 2004;1(5):190-197)

Moleculaire aspecten van het Philadelphiachromosoom en het BCR-ABL-eiwit De reciproke translocatie tussen de lange armen van chromosoom 9 en 22 resulteert in de fusie van het Abelson (ABL)-proto-oncogen op chromosoom 9 met het ‘breakpoint cluster region’ (BCR)-gen dat achterblijft op chromosoom 22. Dit leidt tot de vorming van een nieuw BCR-ABL-fusiegen op chromosoom 22.2 Afhankelijk van de plaats van het breukpunt in het BCR-gen wordt hierdoor een fusie-eiwit gecodeerd met een molecuulgewicht tussen 190 en 230 kD. Veruit het meest voorkomend bij CML is een koppeling van exon 2 (b2) of exon 3 (b3) van het BCR-gen aan exon 2 (a2) van het ABL-gen wat leidt tot het klassieke fusietranscript b2a2 of b3a2 met

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

H E M A T O L O G I E

Figuur 1. Signaaltransductieroutes die geactiveerd worden door het BCR-ABL-eiwit en resulteren in een toename van proliferatie en afname van apoptose en adhesie.

een molecuulgewicht van 210 kD. Ook bij een deel van de patiënten met acute lymfatische leukemie wordt het Ph-chromosoom aangetroffen. Daarbij is de breuk in het BCR-gen gelokaliseerd in het eerste intron van het gen wat resulteert in een e1a2-transcript, coderend voor een fusie-eiwit met een molecuulgewicht van 190 kD. Het nieuw gevormde BCR-ABL-fusie-eiwit, dat exclusief verantwoordelijk blijkt te zijn voor het CML-fenotype, heeft constitutieve tyrosinekinaseactiviteit. In het geval van CML veroorzaakt het niet een blokkade in differentiatie, maar wel een versterkte proliferatie en levensvatbaarheid van myeloïde cellen. Cellijnen die getransfecteerd worden met BCR-ABL blijken niet meer afhankelijk te zijn van groeifactoren. Naast effecten van het BCR-ABLeiwit op proliferatie en apoptose ontstaan veranderingen van het cytoskelet waardoor de adhesie van hematopoëtische voorlopercellen aan het omgevende stroma vermindert.3 Verder induceert het BCRABL-eiwit waarschijnlijk een toename van de genetische instabiliteit. Hierdoor ontstaan deleties van diverse andere tumorsuppressorgenen en additionele chromosomale afwijkingen, zoals p53-mutaties, die uiteindelijk aanleiding kunnen zijn voor het ontstaan van de CML-blastencrise. Deze meervoudige effecten van het BCR-ABL-eiwit

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

ontstaan doordat het eiwit via fosforylatieactivering van diverse signaaltransductieroutes induceert, zoals de RAS-RAF-MAP-kinaseroute, de JAK-STAT-route, de fosfatidyl-inositol-3-kinase-AKT-route en de FAK-Paxillin-route (zie Figuur 1).4 Ingrijpen in deze signaaltransductieroutes kan een logische stap zijn bij adequate en gerichte behandeling van vele maligniteiten. De behandeling van CML met imatinib is daar het ultieme voorbeeld van.

Behandeling Na de introductie van imatinib zijn er de laatste jaren grote veranderingen opgetreden in de behandeling van CML. In het verleden stonden de allogene stamceltransplantatie en interferon-alfa (IFNα) centraal. Deze behandelingen werden gebruikt bij patiënten die geen verwante donor hadden of vanwege de leeftijdscriteria niet in aanmerking kwamen voor transplantatie. In deze bijdrage worden de twee opties kort besproken, gevolgd door een uitgebreidere bespreking van imatinib. Allogene stamceltransplantatie Een allogene stamceltransplantatie (alloSCT) kan een curatieve behandeling zijn voor CML, zij het ten koste van ernstige en soms fatale complicaties. De ziektevrije overleving na alloSCT varieert in ver-

H E M A T O L O G I E

NR.

5 - 2004

191

T H E R A P I E

Tabel 1. Respons (na achttien maanden follow-up) in een gerandomiseerde studie met imatinib versus interferon met cytarabine bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde chronische myeloïde leukemie.10 Respons

Imatinib (n=553)

Interferon + cytarabine (n=553)

CHR

97%

69%

MCR

87%

35%

CCR

76%

14%

progressie naar AF/BC

3%

8,5%

intolerantie

3%

31%

CHR=complete hematologische respons, MCR=‘major’ cytogenetische respons, CCR=complete cytogenetische respons, AF/BC=acceleratiefase/blastencrisis.

schillende studies tussen 50 en 80% en is afhankelijk van een aantal factoren zoals leeftijd, fase van de ziekte waarin de transplantatie wordt uitgevoerd, CMV-status en de duur van het interval tussen diagnose en transplantatie.5 De beste resultaten worden bereikt bij jonge patiënten die vroeg in de chronische fase worden getransplanteerd. Gehele of partiële T-celdepletie van het transplantaat geeft een vermindering van de transplantatiegerelateerde morbiditeit en mortaliteit doordat de frequentie en ernst van de ‘graft-versus-host’-ziekte afneemt. De keerzijde van de medaille is dat recidieven vaker optreden. Gelukkig kunnen veel patiënten met een recidief alsnog in remissie worden gebracht door donorlymfocyteninfusies (DLI).6 Interferon Bij een klein deel van de patiënten kan met een behandeling die is gebaseerd op interferon (IFN) een substantiële afname of zelfs verdwijning van het aantal Ph-chromosoomdragende cellen bereikt worden. Dit resulteert in een duidelijk overlevingsvoordeel boven behandeling met busulfan of hydroxycarbamide. De kans op een complete cytogenetische respons (CCR) bedraagt echter slechts iets meer dan 10%.7 De kans op een ‘major’ cytogenetische respons (MCR), oftewel meer dan 65% normale metafases, bedraagt maximaal rond de 40%. De winst in overleving met IFN-behandeling dient te worden afgewogen tegen de niet onaanzienlijke toxiciteit van IFN. De bijwerkingen leiden bij ongeveer 25% van de patiënten tot het staken van de behandeling. Gepegyleerd IFN,

192

NR.

5 - 2004

een interferonmolecuul gekoppeld aan polyethyleenglycol, geeft mogelijk dezelfde resultaten als IFN maar gaat gepaard met minder bijwerkingen. De kans op een gunstige respons op IFN is redelijk te voorspellen op basis van de Sokal-score of de Euroscore: laagrisicopatiënten hebben ongeveer 50% kans op een MCR, terwijl hoogrisicopatiënten een kans hebben van 15%. Imatinib (mesylaat) Nadat de tyrosinekinaseactiviteit van BCR-ABL cruciaal bleek voor de transformerende activiteiten van het eiwit, leek de enzymactiviteit van dit gedereguleerde gen een aantrekkelijk doelwit voor therapie van Ph-positieve leukemieën. Imatinib (Glivec®) werd geselecteerd uit een aantal stoffen die proteïnekinase-C-inhiberende activiteit hadden.8 Het is een 2-fenylaminopyrimidinederivaat dat naast c-KIT (de stamcelfactorreceptor) en de ‘platelet derived growth-factorreceptor’ (PDGFR) het BCR-ABLeiwit remt. In vitro worden de proliferatie van BCRABL-positieve cellijnen en de koloniegroei van Ph-positieve progenitoren geremd zonder noemenswaardige remming van normale progenitoren. In fase-I- en -II-studies is inmiddels de effectiviteit en veiligheid van het oraal te gebruiken imatinib bij IFN-resistente dan wel IFN-intolerante CMLpatiënten aangetoond. In de chronische fase wordt bij 60% van deze patiënten een MCR bereikt. Daarentegen wordt in de acceleratiefase en de blastencrise bij respectievelijk 24 en 16% van deze patiënten een MCR bereikt.9 In een groot interna-

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

H E M A T O L O G I E

Tabel 2. Log reductie van BCR-ABL-transcripten na twaalf maanden behandeling met imatinib en progressievrije overleving.15 Reductie in BCR-ABL-transcripten

Percentage van de patiënten

PFS (%)

>3 log

39

100

>1-3 log

30

92

geen complete cytogenetische remissie

32

79

PFS=‘progression free survival’ (progressievrije overleving).

tionaal gerandomiseerd onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten (de IRIS-studie) werd de effectiviteit van imatinib (1 dd 400 mg oraal) vergeleken met een combinatie van IFN (5x106 U/m2 s.c. dagelijks) en een lage dosis cytarabine (20 mg/m2 gedurende 10 dagen per maand s.c.). Na een mediane follow-up van 30 maanden bij 1.106 patiënten in de chronische fase had 90% in de imatinibgroep een MCR en had maar liefst 82% een complete cytogenetische respons (CCR).10 In Tabel 1 op pagina 192 worden de gepubliceerde data na een mediane follow-up van 18 maanden weergegeven. De bekende risicoscores voor CML, de Sokal-score en de Euroscore, bleken ook voor het bepalen van de kans op een respons op imatinib voorspellend te zijn. Bij een lage Sokal-score was er een kans van 90% om een CCR te bereiken, terwijl dat slechts bij 69% van de patiënten met een hoge Sokal-score het geval was. Progressie naar acceleratiefase of blastencrise bedroeg 3,3% in de imatinibgroep en 8,5% in de met IFN-behandelde patiënten (p<0,001). Daarnaast werd imatinib duidelijk veel beter verdragen. Bijna 90% van de IFN-behandelde groep stapte vanwege bijwerkingen of gebrek aan respons volgens het protocol over op imatinib. Andersom was dat minder dan 15%. Het formele bewijs van de superioriteit van imatinib boven IFN wordt door dit grote aantal ‘cross-overs’ niet geleverd. Een tweetal andere studies die gebruik maken van goed gedefinieerde historische controlegroepen laat echter een duidelijk overlevingsvoordeel zien voor patiënten die behandeld zijn met imatinib.12,13 Preliminaire data wijzen erop dat behandeling met een hogere dosering imatinib (600-800 mg) tot nog betere en sneller optredende respons leidt.11 De tot nu toe gepubliceerde opvallende resultaten van imatinibbehandeling hebben er toe geleid dat

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

het aantal CML-patiënten dat direct allogeen wordt getransplanteerd aanzienlijk is gedaald.

Resistentieontwikkeling Moleculaire monitoring van CML Bij de behandeling met interferon is de mate van cytogenetische respons een goede voorspeller voor overleving gebleken. Of dit ook geldt voor imatinib is gezien de nog korte follow-up onzeker, maar wel erg aannemelijk. In ieder geval blijkt het bereiken van een MCR met imatinib voor progressievrije overleving van significante betekenis te zijn. Veel gevoeliger dan cytogenetisch onderzoek is kwantitatieve PCR (Q-PCR). Deze techniek kan het BCRABL-signaal van één cel tussen 105-106 normale cellen detecteren. De overeenkomst tussen Q-PCR verricht op perifeer bloed en op beenmerg is uitstekend zodat moleculaire monitoring accuraat op perifeer bloed verricht kan worden teneinde de ziekteactiviteit te vervolgen en recidief of resistentie kunnen worden voorspeld.14 Een stijging van het Q-PCR-signaal bij patiënten na allogene transplantatie voorspelt het ontstaan van cytogenetische en hematologische recidieven. In de IRIS-studie was 4% van de patiënten BCRABL-negatief. Dit komt overeen met een logaritmische reductie van >4,5 (32.000-voudige reductie) ten opzichte van vóór aanvang van de behandeling.16 Van de patiënten die met imatinib werden behandeld hadden 39% een moleculaire respons, gedefinieerd als ten minste een 3 log reductie (1.000-voudige afname) van het BCR-ABL-signaal versus slechts 2% in de IFN-groep. Een 2 log reductie en een minder dan 2 log reductie werden bij respectievelijk 23 en 7% van de patiënten gevonden. Van de patiënten met een moleculaire respons vertoonde er geen enke-

H E M A T O L O G I E

NR.

5 - 2004

193

T H E R A P I E

le ziekteprogressie gedurende twee jaar follow-up na start van de therapie (zie Tabel 2 op pagina 192). De afname in BCR-ABL na 3 maanden therapie geeft een zeer goede voorspelling voor het al dan niet uiteindelijk bereiken van een meer dan 3 log reductie en voor de kans op resistentieontwikkeling. Alle patiënten waar na 3 maanden het BCR-ABL-signaal met meer dan 2 log is afgenomen, ontwikkelen uiteindelijk meer dan 3 log reductie. Is na 3 maanden een 1-2 log reductie bereikt, dan heeft na 2 jaar 69% een 3 log reductie. Als er na 3 maanden minder dan 1 log reductie is opgetreden, bereikt slechts 13% een 3 log reductie. Hiermee wordt het belang duidelijk van regelmatige moleculaire monitoring bij behandeling met imatinib. Resistentie Ondanks het hoge percentage hematologische en cytogenetische respons op imatinib komt er bij een deel van de patiënten toch resistentie voor.17 Deze resistentie kan primair zijn of verworven. Een veel gebruikte definitie van primaire resistentie is het niet bereiken van een hematologische complete respons binnen drie maanden, het ontbreken van een MCR na zes maanden of de afwezigheid van een CCR na twaalf maanden. In de IRIS-studie was volgens deze definitie 20-30% van de patiënten primair resistent. Bij gebruik van hogere doseringen imatinib ligt het percentage primair resistente patiënten rond de 10%. Er zijn verschillende mechanismen geïdentificeerd die aan deze resistentie ten grondslag liggen (zie Tabel 3).18 Toename van de hoeveelheid BCR-ABLeiwit kan, hetzij posttranscriptioneel hetzij door amplificatie van het BCR-ABL-gen, een oorzaak zijn van resistentie. Hochhaus et al. vonden bij 7 van de 55 resistente patiënten overexpressie van BCR-ABL en bij 2 van 32 genomische amplificatie van BCRABL. Overexpressie van het multidrugresistente geassocieerde P-glycoproteïne (PgP) is in cellijnen geassocieerd met resistentie tegen imatinib, dat een substraat is voor PgP. Vooral in blastencrise is er sprake van PgP-overexpressie. Ook een verhoogde plasmaconcentratie van α1-zure glycoproteïne (AGP), dat bindt aan imatinib, zou een factor van betekenis kunnen zijn. Bij muizen blijkt het macrolide-erytromycine deze vorm van resistentie tegen te gaan doordat het AGP bindt.19 Hoe relevant dit type resistentie in de praktijk is, staat nog niet vast. Veruit de meest voorkomende vorm van resistentie is echter het optreden van puntmutaties in het kinasedomein van BCR-ABL. Hiervan zijn er intussen al meer dan 20 beschreven.20 Deze puntmutaties veroorzaken

194

NR.

5 - 2004

Tabel 3. Mechanismen van resistentie voor imatinib. • amplificatie van BCR-ABL-gen • toename plasmaconcentratie van α1zure-glycoproteïne • toename in kinaseactiviteit • overexpressie van P-glycoproteïne (MDR) • mutaties in het ABL-kinasedomein • klonale evolutie • onbekende mechanismen MDR=multidrugresistentie

substitutie van aminozuren die van belang zijn voor de specifieke binding van imatinib aan het BCRABL-eiwit. De mutaties zijn gelokaliseerd in het ABL-kinasedomein tussen aminozuur 240 en 500 in de zogenaamde P-loop (het ATP-bindende domein), het katalytische domein of de activeringsloop. Hierdoor vermindert of verdwijnt de gevoeligheid voor imatinib en kan klonale selectie van gemuteerde cellen ontstaan. Met behulp van gevoelige tests kon de aanwezigheid van gemuteerde klonen al voor aanvang van de imatinibtherapie aangetoond worden maar resistentie kan zich ook gedurende de behandeling ontwikkelen. In een Australisch cohort waarbij 236 CML-patiënten (51 acute fase (AF), 77 late CF, 108 vroege CF) met imatinib werden behandeld en een sequentiële mutatieanalyse van het ABL-kinasedomein werd verricht (sensitiviteit van de test: 20% gemuteerde cellen), zijn 23 verschillende mutaties bij 59 patiënten gedetecteerd.21 De aanwezigheid van een P-loopmutatie is een omineus teken: 16 van 20 patiënten met een P-loop-mutatie ontwikkelden snel een blastencrisis, terwijl dat maar bij 9 van 32 patiënten met een mutatie buiten de P-loop het geval was. In een ander cohort van 188 CF-patiënten was de 2jaars overleving 96% (n=153) als er geen mutaties waren versus 63% (n=25) als die er wel waren. Ook in deze studie hadden de P-loop-mutaties de somberste prognose in vergelijkijg met de andere mutaties: 2-jaarsoverleving 31 versus 80%. De kans op resistentie was aanzienlijk kleiner wanneer er na 3 maanden meer dan 2 log reductie van het BCRABL-signaal was in vergelijking met de groep patiënten die minder dan een 1 log reductie vertoonden (0 versus 83%).22

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

H E M A T O L O G I E

chronische myeloïde leukemie eerste chronische fase diagnose

imatinib/HOVON 51

geen CHR na 3 maanden geen CCR na 6-12 maanden

imatinib continueren

• imatinib (600-800 mg) • allogene stamceltransplantatie • experimenteel middel

➝

CHR ≤3 maanden CCR ≤12 maanden

Figuur 2. Behandelalgoritme voor chronische myeloïde leukemie. CHR=complete hematologische respons en CCR=complete cytogenetische respons.

Klonale evolutie Het optreden van additionele cytogenetische afwijkingen, naast het bestaande Ph-chromosoom, is geassocieerd met het optreden van acceleratiefase en blastencrisis van CML. De additionele afwijkingen lijken ook een rol te spelen bij resistentie tegen imatinib. Schoch et al. toonden een negatieve correlatie aan tussen respons op imatinib en de al aanwezige additionele chromosomale afwijkingen.23 Tijdens de behandeling met imatinib ontstaan ook de meeste additionele chromosomale afwijkingen, maar niet exclusief bij patiënten zonder cytogenetische respons. Het soort afwijkingen is identiek aan de afwijkingen die gevonden worden tijdens hydroxycarbamide- of IFNbehandeling of aan afwijkingen die ontstaan gedurende het natuurlijk beloop van de ziekte. Opmerkelijk is dat bij patiënten die met imatinib zijn behandeld naast klonale evolutie in de context van een Ph-chromosoom er een toenemend aantal meldingen is van klonale evolutie in Ph-negatieve klonen.24 Verschillende van de klonale cytogenetische afwijkingen die worden aangetroffen in Phnegatieve cellen zijn geassocieerd met MDS (onder andere monosomie-7 en trisomie-8). Het beenmerg van de patiënten laat hierbij milde dysplasie zien. Dit wordt ook frequent aangetroffen bij patiënten met een MCR of CCR zonder klonale evolutie. Verondersteld wordt dat door het antileukemische effect van imatinib de initieel in geringe hoeveelheid

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

aanwezige abnormale, maar Ph-negatieve, hematopoëse manifest wordt of dat ze ontstaan door vroegere therapie (cytostatica of IFN). Wellicht speelt een direct toxisch effect van imatinib een rol door bijvoorbeeld inhibitie van de c-KIT-receptor. Alhoewel mechanisme en klinische implicaties nog onduidelijk zijn, zijn er wel degelijk consequenties voor de monitoring. Het volstaat niet om bij het bereiken van MCR of CCR het beloop alleen te monitoren met Q-PCR omdat additionele chromosomale afwijkingen in Ph-postieve en Ph-negatieve cellen dan niet worden gedetecteerd. Voorkómen van resistentie Verschillende strategieën kunnen worden overwogen om primaire dan wel verworven resistentie te voorkomen. Een hogere startdosis (600-800 mg) wordt momenteel in een prospectief gerandomiseerd onderzoek uitgetest. Combinaties van imatinib (Glivec®) met conventionele cytostatica of andere middelen waarvan in vitro een additief of synergistisch effect is aangetoond, zijn in onderzoek zoals cytarabine, anthracyclines, homoharringtonine, busulfan, IFN en arsenicumtrioxide.25 Meerdere studies zijn gestart. Een voorbeeld is de Nederlandse HOVON-51-studie, een dosisescalatiestudie waarin de combinatie van imatinib en cytarabine onderzocht wordt. De eerste analyse van 84 patiënten toont de haalbaarheid van de combinatie aan, waarbij na een

H E M A T O L O G I E

NR.

5 - 2004

195

T H E R A P I E

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Imatinib is de therapie van keuze bij de initiële behandeling van chronische myeloïde leukemie in de eerste chronische fase. 2. Behandeling van chronische myeloïde leukemie dient bij voorkeur in onderzoeksverband plaats te vinden. Een behandelalgoritme wordt gegeven in Figuur 2, pagina 195. 3. Stringente monitoring van de chronische myeloïde leukemiepatiënt is vereist en dient te bestaan uit halfjaarlijkse cytogenetische monitoring. Indien een complete cytogenetische respons is bereikt, is jaarlijkse monitoring en ook driemaandelijkse kwantitatieve PCR van het BCR-ABL-transcript in het perifere bloed vereist.

betrekkelijk korte follow-up al 10-20% van de patiënten PCR-negatief is geworden. Inclusie van CMLpatiënten in de chronische fase in deze internationaal met veel belangstelling afgewachte studie is dan ook zeer aanbevelingswaardig. Verder is er een groot arsenaal aan andere middelen die stroomafwaarts in de signaaltransductieroute van BCR-ABL aangrijpen en in combinatie met imatinib de effectiviteit van tyrosinekinase-inhibitie kan verhogen.26 Veel van deze middelen zijn momenteel in onderzoek om de effectiviteit te verbeteren en daarbij de kans op resistentieontwikkeling te verkleinen. De komende jaren moet blijken of de combinatie van middelen CML kan genezen en of hiermee hetzelfde effect wordt bereikt als met allogene stamceltransplantatie. Behandelstrategie De plaats van allogene stamceltransplantatie bij CML vóór de introductie van imatinib was in de kliniek redelijk afgebakend. Op dit moment is dat veel minder duidelijk. Langetermijnresultaten van imatinib ontbreken nog en het is onzeker of patiënten met imatinib kunnen genezen, zelfs als er sprake is van complete moleculaire respons. De resultaten van de imatinibbehandeling zijn echter zeer goed. Aan allogene stamceltransplantatie is verder aanzienlijke morbiditeit en ook mortaliteit verbonden waardoor een groot aantal behandelaars er momenteel voor kiest hun patiënten eerst te behandelen met imatinib, al of niet in combinatie met andere middelen. Indien een respons ontbreekt, wordt alsnog het transplantatietraject ingezet. Hierdoor is het aantal stamceltransplantaties voor CML in de chronische fase in Europa nagenoeg gehalveerd. In Figuur 2, op pagina 195, wordt een stroomdia-

196

NR.

5 - 2004

gram voor de behandeling van CML weergegeven zoals die momenteel in een groot aantal Nederlandse centra wordt gehanteerd. Monitoring van patiënten die bij voorkeur in studieverband met imatinib worden behandeld, dient te bestaan uit klassieke karyotypering in een frequentie van eenmaal per zes maanden. Na het bereiken van een CCR dient iedere drie tot zes maanden het aantal BCR-ABL-transcripten via Q-PCR te worden gemeten. Het cytogenetische onderzoek dient dan jaarlijks gecontinueerd te worden omdat klonale evolutie niet met PCR wordt gedetecteerd. Moleculaire monitoring dient het verdere beleid van de CML-patiënt te sturen zodat vroegtijdig kan worden beslist of dosisaanpassing van imatinib nodig is of dat een transplantatietraject dient te worden ingezet. Bij verlies van de moleculaire respons dient een mutatieanalyse te worden overwogen omdat de aanwezigheid van deze mutaties in het kinasedomein belangrijke therapeutische consequenties kan hebben.

Conclusie Het is duidelijk dat de klinische toepassing van BCRABL-inhibitie door imatinib een revolutie in de behandeling van CML heeft veroorzaakt. Hoewel een grote moleculaire respons wordt bereikt, blijven nog flink wat vragen onbeantwoord. De belangrijkste zijn misschien wel of patiënten echt genezen kunnen worden met deze behandeling, hoe resistentieontwikkeling ontstaat en hoe resistentieontwikkeling kan worden voorkomen. Het antwoord op deze vragen wordt alleen verkregen door gedegen translationeel onderzoek, waarbij het van belang is patiënten in studieverband te blijven behandelen.

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

H E M A T O L O G I E

Referenties 1. Silver RT. Chronic myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2003;17:1159-73. 2. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 2000;96:3343-56. 3. Holyoake DT. Recent advances in the molecular and cellular biology of chronic myeloid leukaemia: lessons to be learned from the laboratory. Br J Haematol 2001;113:11-23. 4. Sattler M, Scheijen B, Weisberg E, Griffin JD. Mutated tyrosine kinases as therapeutic targets in myeloid leukemias. Adv Exp Med Biol 2003;532:121-40. 5. Barrett J. Allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2003;40:59-71. 6. Peggs KS, Mackinnon S. Exploiting graft-versus-tumour responses using donor leukocyte infusions. Best Pract Res Clin Haematol 2001;14:723-39. 7. Baccarani M, Russo D, Rosti G, Martinelli G. Interferon-alfa for chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2003;40:22-33. 8. Buchdunger E, Matter A, Druker BJ. Bcr-Abl inhibition as a modality of CML therapeutics. Biochim Biophys Acta 2001;1551:M11-8. 9. Druker BJ. Imatinib and chronic myeloid leukemia: validating the promise of molecularly targeted therapy. Eur J Cancer 2002;38 (Suppl 5):70-6. 10. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M, Cervantes F, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994-1004. 11. Cortes J, Giles F, O'Brien S, Thomas D, Garcia-Manero G, Rios MB, et al. Result of high-dose imatinib mesylate in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia after failure of interferon-alpha. Blood 2003;102:83-6. 12. Kantarjian H, O'Brien S, Cortes J, Giles F, Shan J, Rios MB, et al. Survival advantage with imatinib mesylate therapy in chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) after IFN-alpha failure and in late CML-CP, comparison with historical controls. Clin Cancer Res 2004;10:68-75. 13. Marin D, Marktel S, Szydlo R, Klein JP, Bua M, Foot N, et al. Survival of patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia on imatinib after failure on interferon alfa. Lancet 2003;362:617-9. 14. Hughes TP, Branford S. Molecular monitoring of chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2003;40:62-8. 15. Radich J, Gathmann I, Kaeda J, Goldman JM, Branford S, Hochhaus A, et al. Molecular responses to imatinib and interferon + Ara-C in newly diagnosed CML: efficacy of imatinib on patients after cross-over from interferon therapy and prognostic importance of molecular responses on long-term outcomes. Blood 2003;102:182a. 16. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, Rudzki Z, Hochhaus A, Hensley ML, et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;349:1423-32. 17. Daley GQ. Gleevec resistance: lessons for target-directed drug development. Cell Cycle 2003;2:190-1. 18. Hochhaus A. Cytogenetic and molecular mechanisms of resistance to imatinib. Semin Hematol 2003;40:69-79. 19. Gambacorti-Passerini C, Barni R, Le Coutre P, Zucchetti M, Cabrita G, Cleris L, et al. Role of alpha1 acid glycoprotein in the in vivo resistance of human Bcr-Abl(+) leukemic cells to the abl inhibitor STI571. J Natl Cancer Inst 2000;92:1641-50. 20. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, La Rosee P, Muller MC, Lahaye T, et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002;16:2190-6. 21. Melo JV, Hughes TP, Apperley JF. Chronic myeloid leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2003;132-52. 22. Cortes JE. Schriftelijke mededeling. 2004. 23. Schoch C, Haferlach T, Kern W, Schnittger S, Berger U, Hehlmann R, et al. Occurrence of additional chromosome aberrations in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib mesylate. Leukemia 2003;17:461-3. 24. Bumm T, Muller C, Al-Ali HK, Krohn K, Shepherd P, Schmidt E, et al. Emergence of clonal cytogenetic abnormalities in Phcells in some CML patients in cytogenetic remission to imatinib but restoration of polyclonal hematopoiesis in the majority. Blood 2003;101:1941-9. 25. Goldman JM. Chronic myeloid leukemia-still a few questions. Exp Hematol 2004;32:2-10. 26. Topaly J, Zeller WJ, Fruehauf S. Combination therapy with imatinib mesylate (STI571): synopsis of in vitro studies. Br J Haematol 2002;119:3-14. Ontvangen 26 mei 2004, geaccepteerd 2 juli 2004.

Correspondentieadres Prof. dr. G.J. Ossenkoppele, internist-hematoloog Drs. J.J.W.M. Janssen, internist-hematoloog VU medisch centrum Afdeling Hematologie Postbus 7057 1007 MB Amsterdam Tel.: 020 444 26 04 E-mail: [email protected] Correspondentie graag richten aan de eerste auteur.

Belangenconflict : geen gemeld. Financiële ondersteuning: beide auteurs hebben in het verleden vergoedingen ontvangen voor het verzorgen van workshops voor Novartis.

H E M A T O L O G I E

NR.

5 - 2004

197