Glivec (imatinib) bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML)

Glivec® (imatinib) bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) december 2005

Prof.dr. G.J. Ossenkoppele VU medisch centrum, Amsterdam Prof.dr. J.J. Cornelissen Erasmus MC - Daniël den Hoed, Rotterdam

I N H O U D S O P G AV E

1

Chronische myeloïde leukemie: klinische en moleculairbiologische aspecten

2

Methoden voor monitoring en responsevaluatie

13

3

Behandelingsopties voor patiënten met chronische myeloïde leukemie

17

4

De behandeling van chronische myeloïde leukemie met imatinib

23

5

Imatinibresistentie bij chronische myeloïde leukemie: mechanismen en strategieën

40

6

Toekomstige behandeling van chronische myeloïde leukemie

47

7

Referenties

51

5

Colofon ISBN 10: 90-8523-103-5 ISBN 13: 978-90-8523-103-5 © 2005 Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Redactionele bewerking: dr. M.W. Lobbezoo, Hilversum

Productie

Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt dankzij een educational grant van Novartis Pharma, Arnhem. De inhoud van deze publicatie is met de grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Fouten (in de gegevensverwerking) kunnen echter niet altijd worden voorkomen. Met het oog hierop en omdat de ontwikkelingen in de medische wetenschap snel voortschrijden, wordt de lezer aangeraden onafhankelijk inlichtingen in te winnen en/of onderzoek te verrichten wat betreft de vermelde diagnostische methoden, keuze en doseringen van medicijnen, etc. De auteurs, redacteur en de uitgever wijzen elke verantwoordelijkheid voor (de juistheid van) dergelijke gegevens van de hand en garanderen noch ondersteunen enig product of enige dienst vermeld in deze publicatie, noch staan zij garant voor enige door de vervaardiger van dergelijke producten of diensten gedane beweringen.

3

H O O F D ST U K 1 .

Chronische myeloïde leukemie: klinische en moleculair-biologische aspecten Chronische myeloïde leukemie (CML) is een klonale myeloproliferatieve ziekte die het gevolg is van een maligne transformatie van een multipotente voorlopercel.1-3 Een vrijwel universeel kenmerk van CML is een reciproke translocatie tussen de lange armen van chromosoom 9 en chromosoom 22 in de hematopoëtische stamcellen, waarbij het zogenaamde Philadelphia (Ph)-chromosoom ontstaat dat het Bcr-Abl-oncogen herbergt.

Etiologie De etiologie van CML is nog niet volledig opgehelderd. Duidelijk is wel dat de maligne transformatie waarbij het Bcr-Abl-oncogen ontstaat, leidt tot accumulatie van rijpe myeloïde cellen in het beenmerg en het perifere bloed, vooral van rijpe granulocyten en hun directe, onrijpe voorlopercellen. Het Bcr-Abl-eiwit bezit een krachtige tyrosinekinasefunctie die constitutief geactiveerd is (dat wil zeggen voortdurend ‘aanstaat’). Fosforylering van andere eiwitten door dit Bcr-Abl-tyrosinekinase leidt tot veranderingen in de intracellulaire signaaltransductiecascades. Dat kan op zijn beurt weer leiden tot stimulering van de proliferatie en/of remming van de apoptose van hematopoëtische cellen en daardoor tot accumulatie van cellen met de betreffende mutatie. In een latere fase van de ziekte kunnen aanvullende genmutaties een rol spelen, waardoor de dochtercellen het vermogen om te differentiëren volledig verliezen en er een snelle toename van het aantal onrijpe leukemiecellen optreedt.

Klinische presentatie en beloop De mediane leeftijd waarop de ziekte wordt gediagnosticeerd ligt tussen de 55 en 60 jaar. In minder dan 10% van gevallen wordt de ziekte vastgesteld onder de 20 jaar. CML treedt vaker (1,4 tot 2,2 maal) op bij mannen dan bij vrouwen, terwijl het ziektebeloop bij beide geslachten vergelijkbaar is. Ongeveer de helft van de patiënten met CML heeft geen klachten op het moment van de diagnose;

4

GLIVEC ® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)

5

bij hen wordt de diagnose bij toeval gesteld. Als er wel klachten zijn dan zijn

een toenemend aantal afwijkingen in de laboratoriumbevindingen. De belangrijkste

de belangrijkste symptomen vermoeidheid, gewichtsverlies, anorexie, nachtelijk

hematologische kenmerken van de drie fasen zijn weergegeven in tabel 1.

transpireren en een vol gevoel in de bovenbuik. Dit laatste symptoom is het gevolg van splenomegalie die bij lichamelijk onderzoek bij meer dan 50% van

TA B E L 1

de CML-patiënten wordt gevonden.

Hematologische, cytogenetische en moleculaire karakteristieken van de verschillende fasen van CML1-3

Bij laboratoriumonderzoek wordt leukocytose gevonden met een verschuiving

Parameter

Blastencrisis

Leukocyten (aantal/l)

20 x 109

*

*

Blasten (%)

1-15

15

30

20

*

naar onrijpe cellen in de myeloïde reeks, (milde) anemie en vaak eosinofilie en basofilie. In 30-50% van de gevallen is sprake van trombocytose. Het beenmerg vertoont myeloïde hyperplasie, waarbij de megakaryocyten vaak klein zijn (micro-megakaryocyten) (figuur 1).

CML-fase

Chronische fase Acceleratiefase

Basofielen (%) Trombocyten

of normaal

of

Beenmerg/perifeer bloed

Myeloïde hyperplasie

Cytogenetisch

Philadelphia-chromosoom-positief Vaak additionele chromosomale afwijkingen in acceleratiefase en blastencrisis

Bcr-Abl (Q-PCR)

Positief, meestal toenemend bij progressie van CML

*Alleen de meest kenmerkende afwijkingen per CML-fase zijn in deze tabel weergegeven.

Chronische fase De meeste CML-patiënten zijn in de chronische fase op het moment dat de diagnose wordt gesteld. Klachten zijn aanvankelijk afwezig of aspecifiek en

A

B

nemen toe naarmate de ziekte voortschrijdt. In deze fase zijn er minder dan 10-15% blasten in het perifere bloed en het beenmerg, terwijl het aantal witte

FIGUUR 1

bloedcellen (WBC) is verhoogd tot meer dan 20x109/l. De chronische fase van

Bloedbeeld bij een patiënt met chronische myeloïde leukemie (B = uitvergroot)

CML kan wel vijf tot zes jaar duren. Acceleratiefase

Het klinische beloop van CML wordt gekenmerkt door drie opeenvolgende fasen:

In de acceleratiefase kunnen de klachten toenemen en kunnen onverklaarde

•

chronische fase;

koorts, botpijn, splenomegalie en hepatomegalie optreden. Er zijn meer dan

•

acceleratiefase;

10-15% (maar minder dan 30%) blasten in het perifere bloed of het beenmerg.

•

blastencrisis.

Er zijn diverse classificaties in omloop voor de acceleratiefase van CML, met verschillende ondergrenzen voor het percentage blasten. In de verderop te

Niet in alle gevallen worden deze drie fasen doorlopen; er zijn ook patiënten

bespreken klinische onderzoeken met imatinib is steeds de minder gunstige

(25-40%) bij wie de chronische fase direct overgaat in een blastencrisis zonder

ondergrens van 15% blasten gebruikt als criterium voor de acceleratiefase.

merkbare acceleratiefase daartussen. In uitzonderingsgevallen presenteert een

De acceleratiefase duurt doorgaans zes tot negen maanden, maar is lang niet

patiënt zich met een blastencrisis. De opeenvolgende fasen worden gekenmerkt

bij alle patiënten duidelijk herkenbaar.

door een afnemende gevoeligheid voor therapie, een ernstiger klinisch beeld en

6


7

In de acceleratiefase treedt bij 20-40% van de patiënten klonale evolutie op

TA B E L 2 A

waarbij additionele cytogenetische abnormaliteiten ontstaan.4 De bekendste

Sokal- en Euro-score voor de prognose van patiënten met CML.1,5,6

hiervan zijn trisomie 8, een additioneel Ph-chromosoom en isochromosoom 17. Prognostische factor

Sokal-score5

Hasford-/Euro-score6

Leeftijd (jaar)

0,0116 (leeftijd – 43,3)

0,6666 indien leeftijd 50

Miltgrootte (cm)1

0,0345 (miltgrootte – 7,51)

0,042 x miltgrootte

Trombocyten (109/l)

0,188 [(trombocyten/700)2 -0,563]

1,0956 indien 1.500

klachten optreden, waaronder anemie, infectie, CNS-infiltratie, lymfadenopathie

Myeloblasten (%)2

0,0887 (myeloblasten -2,10)

0,0584 x myeloblasten

en bloedingen. In deze fase zijn er meer dan 30% blasten in het perifere bloed

Eosinofielen (%)2

-

0,0413 x eosinofielen

of het beenmerg. Ongeveer de helft van de patiënten in deze fase heeft een

Basofielen (%)2

-

0,2039 indien basofielen 3%

myeloïde blastencrisis, een kwart heeft een lymfoïde blastencrisis en nog eens

Risicoscore

Exponentieel van de som van bovenstaande

Som van bovenstaande x 1.000

Blastencrisis In de blastencrisis – die klinisch en morfologisch niet is te onderscheiden van een acute leukemie – neemt de intensiteit van de klachten toe en kunnen nieuwe

een kwart een gemengde blastencrisis. Patiënten in een blastencrisis hebben historisch gezien een slechte prognose bij gebrek aan een effectieve behandeling;

1

Maximale afstand tot ribbenboog; 2percentage in perifeer bloed.

de mediane overleving van patiënten in deze fase bedraagt drie tot 12 maanden. TA B E L 2 B

Opgemerkt dient te worden dat het klinisch beloop van CML sterk heterogeen

Prognostische betekenis van de Sokal-score5 en de Euro-score.6

is, ook bij patiënten in dezelfde fase van de ziekte. Tal van klinische factoren en behandelingsgerelateerde variabelen zijn geïdentificeerd als prognostische

Prognose

Sokal-score

Euro-score

factoren. Deze factoren zijn ingebouwd in scoringsschema’s om patiënten te

Laag risico

< 0,8 mediane overleving 96 maanden

780 mediane overleving 98 maanden

Middelmatig risico

0,8 – 1,2 mediane overleving 66 maanden

781-1480 mediane overleving 65 maanden

Hoog risico

> 1,2 mediane overleving 55 maanden

> 1480 mediane overleving 42 maanden

classificeren in groepen met verschillende prognose. Eén van de bekendste classificaties van CML is die van Sokal et al5 op basis van leeftijd, miltgrootte, trombocytenaantal en percentage myeloblasten als prognostische factoren voor hoog, middelmatig en laag risico van overlijden. Later zijn verschillende varianten op de Sokal-classificatie ontwikkeld voor specifieke groepen patiënten, zoals de Hasford- of Euro-score voor patiënten die zijn behandeld met interferon-alfa

Moleculaire biologie van CML

(IFN-A).6 In deze classificaties zijn andere en/of meer risicofactoren opgenomen

De reciproke translocatie tussen de chromosomen 9 en 22 (t(9,22)) waarbij het

dan in de oorspronkelijke Sokal-classificatie (tabel 2A en 2B).

Ph-chromosoom ontstaat, resulteert in de fusie van het Abl-proto-oncogen (Abl = Abelson) van chromosoom 9 en het ‘breakpoint cluster region’ (Bcr)-gen dat oorspronkelijk op chromosoom 22 is gelokaliseerd, tot het nieuwe Bcr-Abl-fusiegen op chromosoom 22 (zie figuur 2). Het Ph-chromosoom is in 1960 voor het eerst beschreven als een verkort chromosoom 22 in myeloïde cellen van CML-patiënten.7 Dit was de eerste keer dat een verband kon worden gelegd tussen een humane maligniteit en een specifieke cytogenetische abnormaliteit.

8


9

Chromosoom 9 q+

cellen een rol bij cellulaire reacties op stress, zoals genotoxische en oxidatieve stress, en waarschijnlijk bij celadhesie.

Chromosoom 9

Bcr-Abl-tyrosinekinase Evenals het ‘wild-type’-Abl-eiwit bezit ook het met CML geassocieerde Bcr-Abl-fusieeiwit tyrosinekinase-activiteit. Omdat het Bcr-gedeelte van dit eiwit interfereert Philadelphiachromosoom (or-22q-)

met de regulatoire component van de tyrosinekinasefunctie is deze functie in Ph-positieve cellen constitutief geactiveerd, dat wil zeggen voortdurend in gefosforyleerde toestand en daardoor continu actief, ongeacht de aanwezigheid van stimuli in de directe omgeving van de cel. De activiteit van het Bcr-Abl-kinase

Chromosoom 22

beïnvloedt een aantal cellulaire processen die van belang zijn voor de proliferatie: bcr-abl

bcr

apoptose, adhesie en genetische instabiliteit. De huidige inzichten in de complexe effecten van Bcr-Abl-kinase op de genoemde gebieden die resulteren in het CML-fenotype, kunnen als volgt worden samengevat:

Fusie-eiwit met constitutieve tyrosinekinase-activiteit

abl

•

Proliferatie

De Ras-signaaltransductieroute is van groot belang voor de vertaling van extracellulaire groeifactorsignalen in proliferatie van de cel. Bcr-Abl activeert de Ras-

FIGUUR 2

route. Opregulering en constitutieve activering van Ras leiden tot activering van

Translocaties tussen de chromosomen 9 en 22 waarbij het Ph-chromosoom met het Bcr-Abl-gen ontstaat.8,9

meer stroomafwaarts gelegen eiwitten (RAF/MEK/MAPK) die betrokken zijn bij cellulaire proliferatie en differentiatie. CRK is een substraat van Bcr-Abl en een belangrijk signaaltransductie-eiwit dat in verbinding staat met zowel de Ras- als de PI3-kinase (PI3K)-route. Activering

Bij de vorming van het Bcr-Abl-gen ontstaat, afhankelijk van de precieze plaats van de breuk in het Bcr-gen, een nieuw gen dat codeert voor een fusie-eiwit met

van PI3K is ook betrokken bij de transductie van groeifactorsignalen en lijkt noodzakelijk te zijn voor de groei van primaire CML-cellen en voor de clonogeniciteit

een molecuulgewicht tussen 185 en 230 kD. In de meeste gevallen van CML

in het beenmerg.

wordt het klassieke fusietranscript b2a2 of b3a2 met een molecuulgewicht van 210 kD gevormd. Ook bij andere vormen van leukemie, zoals acute lymfatische

•

leukemie (ALL) en acute myeloïde leukemie (AML), wordt bij een minderheid

Onderdrukking van de geprogrammeerde celdood (apoptose) door het wegvallen

van de patiënten het Ph-chromosoom aangetroffen. In het geval van ALL is de

van apoptotische signalen of resistentie tegen de normale pro-apoptotische

breuk in het Bcr-gen op een andere plaats gelokaliseerd dan bij CML, wat ertoe

signalen speelt een rol bij de pathogenese van CML. Eiwitten met een anti-apopto-

leidt dat het Bcr-Abl-gen bij ALL een kleiner fusie-eiwit codeert dan bij CML. Bij

tische activiteit kunnen opregulering ondergaan waardoor resistentie tegen de

ALL heeft het Bcr-Abl-fusie-eiwit een molecuulgewicht van 185 kD.

effecten van chemotherapie en bestraling kan ontstaan, vooral in de fase van de

Apoptose

blastencrisis. Het normale Abl-gen, dat de exonen 2 t/m 11 op chromosoom 9 bestrijkt, codeert voor een natuurlijk tyrosinekinase: Abl-kinase, dat in de meeste typen cellen een rol speelt bij de regulering van de celcyclus. Daarnaast speelt het in bepaalde

10


11

•

Adhesie


Adhesie van hematopoëtische voorlopercellen aan het beenmergstroma is belangrijk voor hun uitrijping (door lokale regulering door groeifactoren) en voorkomt dat onrijpe cellen in de circulatie komen. Bij CML is het mechanisme

Methoden voor monitoring en responsevaluatie

van deze adhesie verstoord door Bcr-Abl-gerelateerde veranderingen in het cytoskelet. Hierdoor vermindert de adhesie van CML-cellen aan het stroma en ontvangen ze niet of in onvoldoende mate de signalen van het stroma die een rol spelen bij de normale hematopoëse.

Er zijn verschillende technieken beschikbaar waarmee de diagnose CML kan worden bevestigd en het beloop van de ziekte kan worden gemonitord. Deze technieken

•

Genetische instabiliteit

worden ook gebruikt om het effect van de behandeling op het ziekteproces te volgen

Waarschijnlijk bevordert het Bcr-Abl-kinase de genetische instabiliteit. Hierdoor

en responsen in klinisch onderzoek en de dagelijkse praktijk te kwantificeren.

kunnen deleties van tumorsuppressorgenen en andere genmutaties ontstaan,

•

zoals p53-mutaties. Hoewel Bcr-Abl de primaire genetische abnormaliteit is in de eerste fasen van CML, treden aanvullende mutaties op die bijdragen aan of

Hematologisch: op basis van het microscopische beeld en celtellingen in perifeer bloed en beenmerg.

•

verantwoordelijk zijn voor de celgroei en proliferatie in de blastencrisis.

Cytogenetisch: op basis van het percentage cellen met het Ph-chromosoom volgens karyotypering of ‘fluorescence in situ hybridization’ (FISH).

•

Moleculair: op basis van het Bcr-Abl-signaal.

Gezien de bovengeschetste rol van Bcr-Abl-gen en het hierdoor gecodeerde tyrosinekinase bij CML is het Bcr-Abl-fusie-eiwit een rationeel doelwit voor de

Hematologische monitoring

behandeling van CML. Vooral de constitutief actieve Bcr-Abl-kinasefunctie die

Hematologische monitoring vindt plaats in perifere bloedmonsters en beenmerg-

zorgt voor de activering van verschillende belangrijke signaaltransductiecascades,

monsters waarbij wordt onderzocht in hoeverre de aantallen bloedcellen afwijken

vormt in ieder geval vanuit theoretisch oogpunt een zeer aantrekkelijk doelwit.

van de normale waarden. Hematologische responsen van CML op behandeling

De ontwikkeling van imatinib als remmer van het Bcr-Abl-kinase en het succes

worden afgelezen aan normalisatie van perifere bloedtellingen, het verdwijnen

ervan bij de behandeling van CML-patiënten hebben de juistheid van deze ver-

van onrijpe myeloïde cellen uit het perifere bloed en de aan- of afwezigheid van

onderstelling aangetoond, zoals in de volgende hoofdstukken zal blijken.

splenomegalie/hepatomegalie en extramedullaire betrokkenheid. In tabel 3 zijn de criteria voor hematologische responsen op de behandeling van CML weergegeven. TA B E L 3

Hematologische responsdefinities bij de behandeling van CML.

Responstype

Responscriteria

Complete hemato- Normalisatie van het leukocytenaantal < 10 x 109/l; in differentiatie 2% myelocyten en metamyelocyten, geen blasten, geen logische remissie promyelocyten; (CHR) normaal trombocytenaantal; afwezigheid van alle klinische symptomen en tekenen van ziekte inclusief palpabele splenomegalie

12


Partiële hematologische remissie (PHR)

Niet voldoend aan alle criteria van complete hematologische remissie bij leukocytenaantal 20 x 109/l

Hematologisch falen

Leukocytenaantal > 20 x 109/l of progressie naar geaccelereerde fase of blastencrisis

13

Cytogenetische monitoring

FISH is een moderne techniek voor de cytogenetische monitoring van CML.

Conventioneel cytogenetisch onderzoek richt zich op het opsporen van chromo-

Met deze techniek kunnen met behulp van fluorescerende oligo-DNA-‘probes’

somale afwijkingen. Dankzij de directe relatie tussen CML en het Ph-chromo-

specifieke sequenties op chromosomen worden gedetecteerd. Ook de Bcr-Abl-

soom is dit chromosoom uitermate geschikt om de bevestiging van een CML-

sequentie op het Ph-chromosoom kan op deze manier worden gedetecteerd.

diagnose te verkrijgen en het ziekteproces te volgen. Bij cytogenetisch onderzoek

FISH is iets gevoeliger dan de conventionele cytogenetica en heeft daarnaast als

van CML wordt de prevalentie van Ph-positieve cellen in de metafase van de

voordeel dat er geen delende cellen voor nodig zijn zodat deze techniek ook in

celcyclus bepaald.

perifeer bloed kan worden toegepast. Er is een duidelijke correlatie gevonden tussen FISH in perifeer bloed en in beenmergmonsters wat betreft de kwantifice-

Cytogenetische responsen van CML op behandeling zijn gebaseerd op de aan-

ring van Ph-positieve cellen.

of afwezigheid van het Ph-chromosoom. Bij de monitoring van het effect van behandeling worden vaak de in tabel 4 weergegeven definities van cytogenetische

Moleculaire monitoring

responsen gebruikt. Een veelgebruikt eindpunt in klinisch onderzoek is het

Een zeer gevoelige methode waarmee het aantal transcripten van een gen

percentage patiënten met een ‘major’ cytogenetische respons (MCR), een verzamel-

in weefselmonsters kan worden gekwantificeerd, is de kwantitatieve ‘reverse

naam voor complete cytogenetische responsen (CCR) en partiële cytogenetische

transcriptase polymerase chain reaction’ (RT-PCR). Met deze technologie, die

responsen (PCR).

we verder zullen aanduiden als Q-PCR, kan het Bcr-Abl-signaal in de vorm van het messenger-RNA (mRNA) voor Bcr-Abl worden gedetecteerd met een

TA B E L 4

gevoeligheid van één leukemische cel per 100.000 – 1.000.000 cellen. Q-PCR is

Cytogenetische responsdefinities bij de behandeling van CML.

geschikt voor toepassing in perifeer bloed en beenmerg en is, dankzij de hoge gevoeligheid, bijzonder geschikt voor de monitoring van minimale restziekte (MRD),

Responstype

Prevalentie Ph-positieve cellen in metafase*

bijvoorbeeld na stamceltransplantatie. Recent onderzoek heeft aangetoond dat

Complete cytogenetische respons (CCR)#

0%

kwantitatieve moleculaire monitoring van Bcr-Abl in het bloed bij CML-patiënten

Partiële cytogenetische respons (PCR)#

1-35%

een voorspellende waarde heeft voor het bereiken van een cytogenetische respons

‘Minor’ cytogenetische respons

36-65%

Minimale cytogenetische respons

66-95%

Geen respons

> 95%

en voor de overleving. Ook is een relatie aangetoond tussen de diepte van de moleculaire respons en de kans op progressie na imatinib (zie hoofdstuk 4). Hierdoor heeft deze methode van responsmonitoring zich een vaste plaats ver-

14

*Minimaal 20 cellen in metafase per beenmergmonster bij conventioneel cytogenetisch onderzoek. # CCR en PCR worden samen als ‘major’ cytogenetische respons’ (MCR) aangeduid.

worven bij de behandeling van CML.

De conventionele cytogenetica maakt gebruik van karyotypering van cellen in

Tabel 5a geeft aan op welke manier moleculaire parameters worden gebruikt

de metafase. Dit is een relatief ongevoelige methode waarmee de aanwezigheid

om verschillende typen moleculaire tumorresponsen bij CML te definiëren. Zoals

van leukemische cellen kan worden aangetoond als Ph-positieve cellen aanwezig

uit deze tabel blijkt, wordt de moleculaire respons uitgedrukt in logaritmische

zijn in een frequentie vanaf 1-10 per 100 beenmergcellen. Een beperking van

(log-) eenheden. In tabel 5b is de betekenis van verschillende log-eenheden

conventioneel cytogenetisch onderzoek is verder dat er delende cellen voor

reductie weergegeven in termen van het aantal malen afname en het resterende

nodig zijn, hetgeen betekent dat de techniek alleen kan worden toegepast op

percentage van het Bcr-Abl-signaal. Met de huidige meetmethoden is 4,5 log

beenmergmonsters. Een voordeel is dat tegelijkertijd additionele chromosomale

reductie (een 30.000-voudige afname) van het Bcr-Abl-signaal de ondergrens

afwijkingen kunnen worden gedetecteerd.

van deze bepaling.


15


TA B E L 5 A

Moleculaire responsdefinities bij de behandeling van CML.

Responstype

Responscriteria

Complete moleculaire respons

Geen Bcr-Abl-mRNA detecteerbaar met behulp van ‘real-time’ Q-PCR (ca. 4,5 log afname)

Behandelingsopties voor patiënten met chronische myeloïde leukemie

‘Major’ moleculaire 3 log reductie van Bcr-Abl-signaal t.o.v. niveau bij diagnose en genormaliseerd respons naar het niveau van een gevalideerd huishoudgen (Bcr, Abl of GUS) Geen respons

< 1 log afname van Bcr-Abl-mRNA

Imatinib (Glivec®) is tegenwoordig hét middel voor de systemische eerstelijnsTA B E L 5 B

behandeling van patiënten met CML.10 Alvorens over te gaan tot een uitgebreide

Verband tussen log reductie, aantal malen afname en resterend percentage van het Bcr-Abl-signaal.

bespreking van de eigenschappen van imatinib, staan we in dit hoofdstuk kort stil bij de oudere behandelingsopties voor CML:

Log reductie

Aantal malen afname

Resterende leukemiecellen

Percentage

Aantal

•

stamceltransplantatie (SCT) na voorbehandeling met chemotherapie en/of radiotherapie in hoge doses;

0 log

1x

100%

1012

•

conventionele chemotherapie: hydroxycarbamide en busulfan;

1 log

10 x

10%

1011

•

behandelingsschema’s op basis van IFN-A.

2 log

100 x

1%

1010

3 log

1.000 x

0,1%

109

3,5 log

3.000 x

0,03%

3x108

4 log 4,5 log

10.000 x 30.000 x

0,01 0,003%

10

8

3x10

7

Aangezien het Bcr-Abl-gen op het Ph-chromosoom de drijvende kracht is achter het ziekteproces bij CML, is het ultieme doel van de behandeling de eliminatie van dit gen. Tot op heden is alleen SCT een behandeling waarmee langdurige eradicatie van Ph-positieve cellen en volledige genezing van CML kan worden bewerkstelligd.

In de volgende hoofdstukken zal de toepassing van de in dit hoofdstuk geschetste technieken worden geïllustreerd, in het bijzonder in het kader van

Allogene stamceltransplantatie

monitoring van tumorresponsen op behandeling.

Allogene stamceltransplantatie (alloSCT) is een potentieel curatieve behandeling voor patiënten met CML. Het percentage patiënten dat in de eerste lijn voor deze vorm van behandelen in aanmerking komt, is echter beperkt. Sinds de introductie van imatinib, dat een hoge effectiviteit combineert met weinig toxiciteit (zie hoofdstuk 4), is alloSCT naar de tweede lijn verdrongen. Hoewel de morbiditeit en mortaliteit na een alloSCT de laatste jaren geleidelijk zijn verminderd, gaat deze therapie gepaard met een aanzienlijk hogere incidentie van bijwerkingen dan behandeling met imatinib. De beperking van het aantal patiënten dat in aanmerking komt, hangt ook samen met de noodzaak een geschikte donor te vinden: een bloedverwant met hetzelfde HLA-weefseltype als de patiënt of een niet-verwante donor uit een donordatabank met de juiste moleculaire weefselkenmerken. Ook wordt meestal een leeftijdsgrens van 55-60 jaar gehanteerd; CML-patiënten boven deze leeftijd worden vaak niet meer getransplanteerd

16


17

vanwege het hogere complicatierisico bij oudere patiënten. Met behulp van de

die met behulp van leukaforese zijn verkregen van de oorspronkelijke beenmerg-

recent ontwikkelde niet-myeloablatieve alloSCT – die met significant minder

donor. DLI’s hebben een bijzonder sterk antitumoreffect en kunnen persisterende

complicaties gepaard gaat – kunnen tegenwoordig echter ook oudere CML-

complete cytogenetische en hematologische remissies bewerkstelligen bij het

patiënten in aanmerking komen.11

grootste deel van de patiënten, die daarmee waarschijnlijk zijn gecureerd. Indien laat na alloSCT toegediend (> 6 maanden), is de kans op graft-versus-host’-reacties

AlloSCT wordt tegenwoordig dus veelal in de tweede lijn toegepast bij patiënten

gering.

die progressie vertonen na behandeling met imatinib. Om te voorkomen dat transplantaties (te) laat worden verricht, moeten patiënten zorgvuldig worden

Non-myeloablatieve SCT

gemonitord tijdens behandeling met imatinib. Patiënten die een cytogenetische

Om patiënten die niet in aanmerking komen voor een conventionele SCT met

respons verliezen of deze niet bereiken, kunnen direct in aanmerking komen voor

voorafgaande myeloablatieve conditionering toch een transplantatie te kunnen

een alloSCT. Deze kan dan nog in de chronische fase (en niet in de acceleratie-

aanbieden is een variant ontwikkeld met non-myeloablatieve conditionering.

fase of blastencrisis) worden verricht (zie ook hoofdstuk 5).

Hiermee wordt geen directe eradicatie van de maligniteit nagestreefd, maar wordt beoogd een zodanige mate van immunosuppressie te induceren dat de

Effectiviteit

donorstamcellen wel goed aanslaan. Het hierna volgende ‘graft-versus-leukemia’-

De uitkomst van SCT is onder andere afhankelijk van patiënt- en ziektegerela-

effect, uitgaande van de donor-T-cellen, dient dan te zorgen voor eradicatie van

teerde variabelen, zoals de leeftijd van de patiënt, de fase van de ziekte (chronisch, 12

de leukemie.11 De effectiviteit van non-myeloablatieve SCT op de lange termijn

acceleratiefase, blastencrisis) en de tijdsduur tussen diagnose en transplantatie.

is niet bekend, maar de methode lijkt veelbelovend. Ook oudere patiënten kunnen

De beste resultaten zijn gerapporteerd bij jonge patiënten die vroeg in de chro-

op deze manier worden behandeld.

nische fase werden getransplanteerd. De 5-jaarsoverleving van patiënten in de chronische fase die SCT hebben ondergaan ligt op ongeveer 70-80%.13,14 Dit

Gratwohl-score

percentage ligt lager naarmate de transplantatie later in het CML-ziekteproces

Om een inschatting te maken van het risico van een allogene stamceltransplantatie,

plaatsvindt. Voorbehandeling met IFN-A zou een negatief effect op de uitkomst

wordt vaak gebruikgemaakt van de zogenaamde Gratwohl-score12 Deze risico-

kunnen hebben, maar de literatuur daarover is niet eenduidig.

15-20

schatting is gebaseerd op een patiëntencohort dat grotendeels een niet-T-celgedepleteerd transplantaat heeft gekregen en maakt gebruik van de volgende

Bijwerkingen

vijf variabelen:

SCT gaat gepaard met een belangrijk risico van transplantatiegerelateerde

•

ziektefase: chronisch = 0; acceleratie = 1; blastencrisis = 2;

morbiditeit en mortaliteit. Het sterfterisico bedraagt ongeveer 10%, maar hangt

•

leeftijd: < 20 jaar = 0; 20-40 jaar = 1; > 40 jaar = 2;

sterk af van de leeftijd van de patiënt en het type donor (verwant of niet-verwant).

•

geslacht donor en patiënt: donor vrouw, patiënt man = 1; andere combinaties = 0;

op het optreden van graft-versus-host’-ziekte, uitgaande van donor-T-cellen die

•

donor: HLA-identieke broer/zus = 0; niet-verwante donor = 1;

de weefsels van de ontvanger als lichaamsvreemd herkennen en aanvallen. Het

•

interval diagnose/transplantatie: < 1 jaar = 0; > 1 jaar = 1.

De belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit is de aanzienlijke kans

risico van ‘graft-versus-host’-ziekte kan worden verminderd door gehele of partiële T-celdepletie van het transplantaat. Een nadeel hiervan is dat de recidiefkans

Door optelling van de individuele scores per variabele wordt de Gratwohl-score

toeneemt, omdat de T-cellen meehelpen de leukemiecellen te elimineren. In

verkregen die wordt geïnterpreteerd zoals weergegeven in tabel 6.

geval van recidief na transplantatie met een T-cel-gedepleteerd transplantaat kunnen veel patiënten alsnog in remissie worden gebracht door een latere donorlymfocyteninfusie (DLI).21,22 Een DLI bestaat uit het toedienen van T-cellen

18


19

TA B E L 6

bamide, oraal kan worden toegediend. Busulfan kent veel bijwerkingen en wordt

Prognose volgens de Gratwohl-score van CML-patiënten die een allogene stamceltransplantatie ondergaan.12

daarom nog maar weinig gebruikt bij de behandeling van CML. Het kan eventueel palliatief worden ingezet als de andere opties uitgeput zijn.

Gratwohlscore

5-jaars leukemievrije overleving (%)

5-jaars totale overleving (%)

Transplantatiegerelateerde sterfte (%)

0

60

72

20

1

60

70

23

en antiproliferatieve effecten. Behandeling met IFN-A leidt tot een sterke rem-

2

47

62

31

ming van de celdeling bij CML. Een deel van de patiënten die met IFN-A worden

3

37

48

46

behandeld, heeft hierop een duidelijke respons met een substantiële afname

4

35

40

51

van het aantal Ph-positieve cellen. De kans op een CCR is laag (ongeveer 10%)

5

19

18

71

en evenals conventionele chemotherapie geeft behandeling met IFN-A geen

6-7

16

22

73

curatie van CML.

Interferon-alfa (IFN-A) Interferonen zijn lichaamseigen stoffen met immunomodulerende, antivirale

Conventionele chemotherapie

Effectiviteit

De conventionele chemotherapeutica die van belang zijn voor de behandeling

De effectiviteit van INF-A bij CML hangt af van de fase waarin de ziekte verkeert:

van CML zijn hydroxycarbamide (in de Engelstalige literatuur meestal aangeduid

de hoogste responspercentages worden gevonden bij patiënten vroeg in de

als ‘hydroxyurea’), busulfan en cytarabine (ara-C). Cytarabine wordt in combi-

chronische fase (80% CHR, 38% MCR). Bij patiënten in een blastencrisis is

natie met IFN-A toegepast en wordt besproken in de paragraaf over interferon-

het responspercentage op behandeling met IFN-A laag (20% CHR, 0% MCR).

behandeling.

Bij patiënten laat in de chronische fase en in de acceleratiefase worden tussenliggende responspercentages gevonden.24 Het percentage patiënten dat met

Hydroxycarbamide

interferonbehandeling een CCR bereikt, is laag en bedraagt volgens een Europese

Hydroxycarbamide is een remmer van de DNA-synthese met een cytostatische

inventarisatie uit 2001 ongeveer 13%.25 Wel wordt voor de subgroep van patiënten

werking. Het middel kan oraal worden toegediend en is in staat snelle hemato-

die een CCR bereiken een 10-jaarsoverleving van 72% gerapporteerd.

logische responsen te induceren bij de meeste patiënten met CML in de chronische fase. Cytogenetische responsen worden echter zelden waargenomen en

Enkele belangrijke klinische onderzoeken naar de invloed van interferonbehande-

het middel is niet curatief. Het wordt gebruikt om zeer hoge celaantallen snel

ling op de overleving van CML-patiënten zijn in tabel 7 kort weergegeven. Een

omlaag te brengen maar is niet geschikt voor de langdurige behandeling van CML.

meta-analyse van zeven verschillende gerandomiseerde onderzoeken met in totaal ruim 1.500 patiënten toont een significante overlevingswinst voor IFN-A

Hydroxycarbamide heeft relatief weinig bijwerkingen en is daarom beter hanteer-

vergeleken met conventionele chemotherapie (busulfan of hydroxycarbamide).30

baar dan busulfan. Een vervelende bijwerking van hydroxycarbamide die niet vaak

Volgens deze meta-analyse bedroeg de 5-jaarsoverleving van de met IFN-A

wordt herkend en soms pas na lange tijd optreedt, wordt gevormd door ulcera aan

behandelde patiënten 57% en die van de met chemotherapie behandelde

de benen en de voeten.23 Deze zijn met conventionele maatregelen vrijwel nooit te

patiënten 42% (p < 0,00001). De toevoeging van cytarabine aan de interferon-

genezen tenzij de behandeling met hydroxycarbamide wordt gestaakt.

behandeling leidt in het algemeen tot een verbetering van het percentage patiënten met een hematologische en een cytogenetische respons; in één onderzoek werd

Busulfan

20

een significante verbetering van de totale overleving gevonden door de toevoeging

Busulfan is het oudste chemotherapeuticum bij de behandeling van CML. Het is

van cytarabine aan een op IFN-A gebaseerd regime. De resultaten van verschillende

een alkylerend middel met een cytostatische werking dat, evenals hydroxycar-

onderzoeken suggereren dat patiënten die met interferonbehandeling een MCR


21

bereiken, een betere prognose hebben ten aanzien van de overleving, hoewel


de relatie tussen cytogenetische responspercentages en de totale overleving in deze setting nogal variabel lijkt.31,32

De behandeling van chronische myeloïde leukemie met imatinib

TA B E L 7

Enkele klinische onderzoeken naar de effecten van IFN-A op de overleving van CML-patiënten.*

Patiëntenpopulatie

Behandeling

Effectiviteit

Chronische fase

IFN-A vs. busulfan

Mediane overleving: 26 5,5 vs. 3,8 jaar (p = 0,008)

Referentie

Imatinib (Glivec®)

IFN-A vs. hydroxycarbamide

Mediane overleving: 5,5 vs. 4,7 jaar (NS)

als orale behandelingsoptie voor CML beschikbaar. Imatinib is beschikbaar als

(Vrijwel) niet voorbehandeld, chronische fase

IFN-A vs. busulfan/ hydroxycarbamide

Mediane overleving: 72 vs. 52 maanden (p = 0,002)

27

Niet voorbehandeld, chronische fase

IFN-A + hydroxycarbamide Mediane overleving: vs. hydroxycarbamide 64 vs. 53 maanden (p = 0,0063)

28

Niet voorbehandeld, chronische fase

IFN-A + cytarabine + 3-jaars overleving: hydroxycarbamide vs. 86% vs. 79% (p = 0,02) IFN-A + hydroxycarbamide

29

Sinds 2001 is de selectieve tyrosinekinaseremmer imatinib (figuur 3) wereldwijd tabletten met 100 mg of 400 mg imatinib-mesilaat per tablet en is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met recentelijk gediagnosticeerde Ph-chromosoom-positieve CML. Imatinib is ook geregistreerd voor de behandeling van CML in de chronische fase na falen van IFN-A en CML in de acceleratiefase of blastencrisis. Behalve voor de behandeling van CML is imatinib geïndiceerd

*Voor vergelijkend klinisch onderzoek van op IFN-A gebaseerde behandelingen en imatinib wordt verwezen naar hoofdstuk 4. NS = niet significant.

voor de behandeling van KIT (CD117)-positieve niet-resecteerbare en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST). Naast Bcr-Abltyrosinekinase worden ook KIT- en PDGFR-tyrosinekinase door imatinib geremd (stamcelfactor is de ligand van KIT). Deze laatstgenoemde activiteiten liggen ten grondslag aan de toepassing van imatinib bij patiënten met GIST.

Bijwerkingen Een belangrijke beperking van de toepassing van IFN-A is gelegen in de aanCH3

zienlijke toxiciteit waarmee de behandeling gepaard gaat. De meeste patiënten

N

(> 90%) hebben last van constitutionele symptomen, zoals griepachtige verschijnselen. Andere mogelijke bijwerkingen betreffen uiteenlopende orgaansystemen, waaronder het maagdarmkanaal, de nieren en het zenuwstelsel. De toxiciteit van de behandeling leidt ertoe dat bij veel patiënten (> 50%) een dosisreductie

H N

N

CH3 N

N

noodzakelijk is. Ongeveer een kwart van de patiënten staakt de behandeling met HN

IFN-A helemaal vanwege de ernstige bijwerkingen. In de combinatie met cytarabine neemt de toxiciteit nog verder toe.

29

N

O

· CH3SO3H

FIGUUR 3

Imatinib, een selectieve tyrosinekinaseremmer met Bcr-Abl als doelwit.

22


23

De introductie van imatinib heeft in de behandelingsstrategieën van zowel CML als

een selectieve remmer van enkele tyrosinekinases, waaronder het Bcr-Abl-tyro-

GIST een omslag teweeggebracht. De eigenschappen van imatinib en het klinisch

sinekinase.33,34 Imatinib remt dit tyrosinekinase doordat het zich sterk bindt aan

onderzoek met imatinib bij de behandeling van CML komen in dit boekje uitgebreid

de ‘ATP-binding site’ waardoor de binding en hydrolyse van ATP, en daardoor de

aan de orde. De toepassing van imatinib bij de behandeling van GIST wordt

tyrosinekinase-activiteit, worden geremd (figuur 4). Inhibitie van de fosforylering

in een aparte uitgave beschreven die verkrijgbaar is bij Novartis Pharma B.V.,

van het substraat van Bcr-Abl heeft tot gevolg dat de Bcr-Abl-signaaltransductie

Arnhem.

meer stroomafwaarts ook wordt geremd. Zodoende valt het signaal voor proliferatie en overleving van de maligne CML-cellen weg.

Imatinib, de eerste signaaltransductieremmer in de klinische praktijk De registratie van imatinib voor de behandeling van CML in 2001 vormde een doorbraak in de behandeling van kanker. Imatinib was destijds de eerste signaaltransductieremmer die werd goedgekeurd voor de behandeling van een maligniteit. Signaaltransductie houdt in het doorgeven van een extracellulair signaal

Bcr-Abl

(bijvoorbeeld de binding van een groeifactor aan zijn receptor op het celoppervlak)

Bcr-Abl

P

De afgelopen jaren zijn de verschillende signaaltransductiecascades en de

t Imatinib

Tyrosine

P P

bs

Su

ATP

een cascade van achter elkaar geschakelde intracellulaire biochemische reacties.

Su

bs

tr aa

een toename van de celgroei en celdeling). De signaaltransductie verloopt via

tr aa

t

naar de celkern, waardoor een cellulaire respons wordt opgewekt (bijvoorbeeld

Tyrosine

P

interacties tussen verschillende cascades steeds beter in kaart gebracht. Ook is duidelijk geworden dat afwijkingen in signaaltransductieroutes vaak ten grond-

FIGUUR 4

slag liggen aan het maligne fenotype van kankercellen. Zo kunnen bijvoorbeeld

Binding van imatinib aan de ‘ATP-binding site’ van Bcr-Abl-kinase verhindert de fosforylering van het substraat en daarmee de activering van de signaaltransductie verder stroomafwaarts.

genmutaties optreden of kan overexpressie van genen met een rol in de signaaltransductie plaatsvinden waardoor cellen overgevoelig worden voor de signalen van groeifactoren. Ook kunnen zodanige mutaties optreden dat eiwitten in een signaaltransductieroute constitutief worden geactiveerd. Dergelijke moleculaire

Biologische eigenschappen van imatinib10,33

afwijkingen in de signaaltransductie kunnen ertoe leiden dat cellen zich onttrek-

Imatinib remt de proliferatie van cellen die Bcr-Abl tot expressie brengen, in vitro

ken aan de normale mechanismen die de celgroei, proliferatie, differentiatie en

en in vivo. In ‘colony-forming assays’ met perifeer bloed of beenmerg van CML-

apoptose reguleren.

patiënten gaf imatinib een sterke afname (92-98%) van het aantal Bcr-Ablpositieve kolonies zonder noemenswaardige invloed op de normale (Bcr-Abl-

24

Vaak is een aantal moleculaire afwijkingen in de signaaltransductie tegelijkertijd

negatieve) kolonievorming. In xenograftmodellen van CML bleek imatinib sterke

verantwoordelijk voor het maligne fenotype. Bij CML doet zich in de eerste fase

antitumoractiviteit te hebben na frequente orale toediening, resulterend in een

van de ziekte de bijzondere situatie voor dat een enkelvoudige moleculaire afwij-

hoog percentage ‘cures’. Minder frequente toediening was minder effectief en

king verantwoordelijk is voor het maligne karakter: het Bcr-Abl-oncogen dat een

een enkelvoudige toediening van imatinib aan muizen resulteerde slechts in

constitutief actief signaaltransductie-eiwit codeert, het Bcr-Abl-tyrosinekinase.

een kortdurende (2-5 uur) remming van de Bcr-Abl-kinase-activiteit. Bij nader

Op basis van deze bevinding zijn onderzoekers op zoek gegaan naar selectieve

onderzoek in leukemiecellijnen bleek dat vrijwel continue blootstelling aan

remmers van het Bcr-Abl-tyrosinekinase als potentiële anti-CML-middelen. Dit

imatinib noodzakelijk is om de proliferatie volledig te remmen en apoptose te

resulteerde in de identificatie van imatinib (voorheen bekend als STI571) als

induceren. Omdat imatinib bij mensen een hoge orale beschikbaarheid (98%)


25

en een lange halfwaardetijd (18 uur) heeft, kan klinisch worden volstaan met

Fase-I/II klinisch onderzoek

een- of tweemaal daags oraal doseren van imatinib om een effectieve plasmaconcentratie te handhaven.

Chronische fase In een fase-I-onderzoek bij patiënten met CML in de chronische fase bij wie

Imatinib wordt gemetaboliseerd door het hepatische cytochroom P450-systeem,

een op IFN-A gebaseerde behandeling had gefaald, is imatinib onderzocht in

voornamelijk het CYP3A4-isoenzym. Hierdoor kunnen andere stoffen die dit iso-

oplopende doseringen van 25 tot 1.000 mg per dag.35 Imatinib gaf in deze

enzym remmen of induceren de klaring van imatinib beïnvloeden. Omgekeerd

doseringen minimale bijwerkingen (misselijkheid, spierpijn, oedeem en diarree);

kan imatinib het metabolisme van CYP3A4- en CYP2D6-substraten beïnvloeden.

een ‘maximum tolerated dose’ (MTD) werd niet bereikt. Vrijwel alle patiënten

Hierdoor kunnen zich ongewenste farmacokinetische interacties tussen imatinib

die met een dosering van minimaal 300 mg per dag werden behandeld (53

en andere gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen voordoen (zie de Samenvatting

van de 54), bereikten een CHR gedurende de eerste weken van de behandeling.

van de productkenmerken10 voor details). Voorzichtigheid is onder meer geboden

Cytogenetische responsen werden waargenomen bij 29 van de in totaal 83 patiën-

als imatinib en paracetamol gelijktijdig worden gebruikt, vooral bij langdurig

ten. Zeventien van de 54 patiënten (31%) die met 300 mg imatinib of meer per

gebruik van hoge doses paracetamol. Imatinib remt de glucuronidering van

dag werden behandeld, bereikten een MCR; zeven van hen hadden een CCR.

paracetamol in vitro en zou daardoor aanleiding kunnen geven tot verhoogde

De resultaten van dit onderzoek bevestigden de juistheid van de hypothese

paracetamolspiegels.10

dat Bcr-Abl-tyrosinekinase een belangrijke rol speelt bij CML en dat selectieve remming van dit kinase met imatinib gunstige effecten heeft op het ziekteproces.

De klinische eigenschappen van imatinib bij CML zijn onderzocht in een reeks van fase-I-, II- en III-onderzoeken, waarvan de belangrijkste in tabel 8 zijn

Uit farmacokinetisch onderzoek bij de deelnemers aan bovengenoemd fase-I-

samengevat en die in de volgende paragrafen in meer detail worden besproken.

onderzoek bleek dat een dosering van 400 mg per dag benodigd was voor een maximaal farmacodynamisch effect van imatinib (celdood en remming van

TA B E L 8

Bcr-Abl-kinase).41 Deze dosering werd dan ook aangewezen als de dosering voor

Initiële klinische onderzoeken met imatinib bij CML.

verder klinisch onderzoek met imatinib bij CML.

Type onderzoek

Indicatie

Imatinib, mg/dag

Referentie

Blastencrisis

Fase I

Chronische fase, na interferonfalen

25-1.000

35

In een tweede fase-I-onderzoek is imatinib onderzocht bij patiënten in een mye-

Fase I

Blastencrisis (CML en ALL)

300-1.000

36

Fase II

Laat-chronische fase, na interferonfalen

400*

37

Fase II

Acceleratiefase

400/600*

38

Fase II

Blastencrisis

400/600*

39

Fase III

Chronische fase, eerstelijnsbehandeling (vs. IFN-A + cytarabine)

400*

40

loïde blastencrisis van CML (n = 38), patiënten met Ph-positieve ALL (n = 10) en patiënten in een lymfoïde blastencrisis (n = 10).36 In dit onderzoek werd de imatinibdosering geëscaleerd van 300 naar 1.000 mg per dag oraal. In dit

*Optie intrapatiënt-dosisescalatie tot 800 mg per dag aanwezig.

onderzoek werden tumorresponsen waargenomen bij 21 patiënten (55%) in een myeloïde blastencrisis; vier van hen hadden een CHR en zeven bleven langdurig in remissie bij voortgezette behandeling met imatinib. Veertien van de patiënten met ALL of een lymfoïde blastencrisis (70%) hadden een snel optredende respons, waaronder vier CHR’s. Ook in dit onderzoek werd imatinib goed verdragen met als belangrijkste bijwerkingen misselijkheid, braken, oedeem, trombocytopenie en neutropenie.

26


27

Fase-II-onderzoek

De belangrijkste bijwerkingen in het fase-II-programma (misselijkheid, braken,

In een fase-II-programma met meer dan 1.000 patiënten is de effectiviteit van

oedeem en spierkrampen) waren mild en kwamen overeen met die in de eerdere

imatinib in verschillende fasen van CML nader onderzocht.37-39 De patiënten die

fase-I-onderzoeken. Ernstige bijwerkingen, zoals levertoxiciteit en vloeistofretentie,

aan dit fase-II- programma deelnamen, kregen imatinib in een aanvangsdosering

werden zelden waargenomen. Cytopenieën waren in het algemeen ernstiger bij

van 400-600 mg per dag (zie tabel 8). Uit de hematologische en cytogenetische

patiënten in een verder gevorderd stadium van de ziekte. Dit suggereert dat deze

responsen in deze onderzoeken blijkt dat de behandeling met imatinib in hogere

bijwerkingen eerder een afspiegeling waren van de verminderde Ph-beenmerg-

responspercentages resulteert naarmate de behandeling in een vroegere fase

reserve dan een direct toxisch effect van imatinib. Imatinib-gerelateerde bijwer-

wordt ingezet (figuur 5). In het onderzoek bij patiënten in de chronische fase

kingen leidden bij minder dan 5% van de patiënten tot het afbreken van de

(na falen op INF-A) bedroeg de progressievrije overleving op imatinib na 12

behandeling in de verschillende fase-II-onderzoeken.37-39

maanden 91,9% en na 18 maanden 89,2%.

42

Een MCR na drie maanden had

een voorspellende waarde voor de progressievrije overleving: patiënten die na

Tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH)

drie maanden een MCR hadden, hadden een significant langere progressievrije

in december 2003 zijn updates van bovengenoemde fase-II-onderzoeken

overleving dan patiënten die na drie maanden geen MCR hadden.

gepresenteerd met een langere follow-up (36 maanden) dan in de oorspronkelijke publicaties.43,44 De belangrijkste conclusies per patiëntencategorie zijn: •

Respons (%)

-

gestopt met imatinib wegens progressieve ziekte: 5%;

CHR

-

progressievrij na 36 maanden: 80%;

MCR

-

in leven na 36 maanden: 88%.

100 90

CCR

•

PD

80

Chronische fase (na IFN-falen):

70 60

•

50 40

Acceleratiefase: -

geen uitval wegens imatinibgerelateerde bijwerkingen in de laatste 12 maanden;

-

progressievrij na 36 maanden: 40% (600 mg imatinib);

-


Blastencrisis: -

geen uitval wegens imatinibgerelateerde bijwerkingen in de laatste 12 maanden;

-

progressievrij na 36 maanden: 7% (op 600 mg imatinib);

-


30

Deze resultaten bevestigen de gunstige effecten van imatinib op het ziekteproces 20

bij patiënten laat in de chronische fase, de acceleratiefase en de blastencrisis op de langere termijn en de goede tolerantie van imatinib bij langdurige toepassing

10

in de aanbevolen doseringen.

0 Chronische fase

Acceleratiefase

Blastencrisis

Fase-III-onderzoek (IRIS)

FIGUUR 5

In de voorafgaande klinische onderzoeken bij patiënten in de chronische fase

Complete hematologische responsen (CHR), ‘major’ cytogenetische responsen (MCR) en complete cytogenetische responsen (CCR) op behandeling met imatinib in verschillende fasen van CML. De patiënten in de chronische fase waren in de late chronische fase na falen van IFN-A. PD = progressieve ziekte.37-39

behandeling had gefaald. In een gerandomiseerd fase-III-onderzoek, de ‘International

van CML werden alleen patiënten ingesloten nadat een op IFN-A gebaseerde Randomized Study of Interferon versus STI571’ (IRIS), is imatinib onderzocht bij

28


29

niet-voorbehandelde patiënten in de chronische fase in vergelijking met IFN-A

De totale overleving na 18 maanden was weliswaar hoger in de imatinibgroep

plus laaggedoseerd cytarabine, destijds de standaard eerstelijnsbehandeling.40

(97,2 vs. 95,1%), maar dit verschil bereikte geen statische significantie (p = 0,16),

In dit onderzoek werden 1.106 patiënten met een recente diagnose van CML

waarschijnlijk vanwege het grote aantal ‘cross-overs’ van de interferongroep

(maximaal zes maanden geleden) gerandomiseerd naar behandeling met imatinib

naar de imatinibgroep en het hoge responspercentage op tweedelijnsbehandeling

400 mg per dag (n = 553) of IFN-A plus cytarabine (n = 553). Tijdens het onder-

met imatinib. Uit vergelijking met historische controlegroepen zijn echter aan-

zoek was ‘cross-over’ van de ene naar de andere behandeling toegestaan bij

wijzingen verkregen dat imatinib de totale overleving van CML-patiënten verbetert,

falen van of intolerantie voor de oorspronkelijk toegewezen behandeling.

zoals in één van de volgende paragrafen wordt aangegeven.

Effectiviteit

Bij een langere follow-up van het IRIS-onderzoek (30 maanden) is een verdere

Behandeling met imatinib leidde tot snel inzettende hematologische en cyto-

toename van het aantal patiënten met een MCR (90%) en een CCR (82%) op

genetische responsen, sneller dan in de interferongroep. Na 18 maanden behan-

imatinib gevonden in vergelijking met bovenstaande 18-maandsdata.46 De hoge

delen was het percentage patiënten met een CHR, MCR of CCR in de imatinib-

responspercentages bij eerstelijnsbehandeling met imatinib blijven dus ook op

groep aanzienlijk hoger dan in de interferongroep (zie tabel 9). Ook de progressie-

lange termijn gehandhaafd.

vrije overleving was significant hoger in de imatinibgroep. Uit een analyse van de onderzoeksresultaten per Sokal-risicocategorie is gebleken dat patiënten met

Veiligheid en tolerantie

een lage Sokal-risicoscore de beste kans op een CCR en langdurige progressievrije

Er was een groot verschil in het percentage patiënten dat de bij randomisatie

overleving hadden.45 Voor een bespreking van de moleculaire responsen tijdens

toegewezen behandeling afbrak of overging op de alternatieve behandeling:

het IRIS-onderzoek wordt verwezen naar de volgende paragraaf.

14,3% in de imatinibgroep vs. 89,2% in de interferongroep. In laatstgenoemde groep was intolerantie voor de behandeling de belangrijkste reden om van

Van de 318 patiënten die tijdens het onderzoek per protocol overstapten van

behandeling te veranderen (136 van 318 patiënten). Opmerkelijk was dat

IFN-A + cytarabine op imatinib had 82,4% een CHR en 55,7% een MCR, waar-

75 van de 175 patiënten in de interferongroep die de behandeling tijdens

onder 39,6% met een CCR. Slechts 11 patiënten in de imatinibgroep voldeden

het onderzoek afbraken, dat deden op het moment dat de Food and Drug

aan de geprotocolleerde criteria voor ‘cross-over’ naar de alternatieve behandeling.

Administration (FDA) imatinib goedkeurde voor de behandeling van CML. Het

Van hen hadden slechts drie patiënten een CHR en geen van deze drie had een

vermoeden bestaat dat deze patiënten er toen voor kozen om de behandeling

cytogenetische respons op IFN-A + cytarabine.

voort te zetten met imatinib, maar dan buiten onderzoeksverband.

TA B E L 9

In de imatinibgroep brak 12,3% van de patiënten de behandeling af zonder

De beste hematologische en cytogenetische respons in een gerandomiseerd fase-III-onderzoek van imatinib in de eerstelijnsbehandeling van CML in de chronische fase.40

‘cross-over’ naar de standaardbehandeling. De redenen hiervoor liepen uiteen en omvatten onder meer bijwerkingen, progressieve ziekte, SCT en sterfte. De bijwerkingen van imatinib in dit onderzoek vielen binnen het toxiciteitsprofiel

Responstype

Imatinib (n = 553)

IFN-A + cytarabine (n = 553)

p-waarde

CHR

95,3%

55,5%

< 0,001

MCR

85,2%

22,1%

< 0,001

intensiteit van de bijwerkingen was in het algemeen graad 1 of 2 en zelden

CCR

73,8%

8,5%

< 0,001

graad 3 of 4. In de interferongroep was de incidentie van graad-3/4-toxiciteit

PCR

11,4%

13,6%

Progressievrije overleving na 18 maanden

96,7%

91,5%;

zoals dat al uit fase-I- en II-onderzoeken bekend was. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren oedeem, misselijkheid, spierkrampen en huiduitslag. De

hoger dan in de imatinibgroep, hetgeen een (gedeeltelijke) verklaring vormt voor < 0,001

het hoge percentage ‘cross-overs’ vanuit de interferongroep. De belangrijkste bijwerkingen in de interferongroep waren moeheid, depressie, spierpijn, gewrichtspijn, neutropenie en trombocytopenie.

30


31

Kwaliteit van leven

Bcr-Abl-transcripten met ten minste 3 log-eenheden afgenomen bij 57% van de

In een subonderzoek van het IRIS-onderzoek werd de kwaliteit van leven geëva-

patiënten in de imatinibgroep en bij 24% van de patiënten in de interferongroep

lueerd met behulp van een kankerspecifiek instrument (Functional Assessment

(alleen patiënten met een CCR; p = 0,003). Op grond van deze uitkomsten en

of Cancer Therapy – Biologic Response Modifiers).47 Basislijndata en data voor

het gegeven dat een CCR optrad bij respectievelijk 68% (imatinibgroep) en 7%

verschillende tijdstippen tijdens het eerste jaar van de gerandomiseerde behan-

(interferongroep) van de patiënten in hun analyse, berekenden de onderzoekers

deling waren beschikbaar voor de meeste deelnemers (n = 1049). Het primaire

dat na 12 maanden 39% van alle patiënten in de imatinibgroep een afname

eindpunt was de Trial Outcome Index (TOI), een maat voor het lichamelijk functio-

van het aantal transcripten had met minstens 3 log tegenover slechts 2% van

neren en welbevinden. Op de basislijn lag deze score in beide groepen tussen

de patiënten in de interferongroep (p < 0,001).

80 en 85. De resultaten lieten een aanzienlijke verslechtering van de kwaliteit

Voor de patiënten die na 12 maanden een CCR hadden en een afname van het

van leven zien voor de patiënten in de interferongroep, waarbij de TOI-score

aantal Bcr-Abl-transcripten met ten minste 3 log – dit waren dus voornamelijk

daalde tot 60-65 na een tot twee maanden. De gemiddelde TOI-score over de

met imatinib behandelde patiënten – was de waarschijnlijkheid om in de daarop-

hele observatieperiode in de interferongroep bedroeg 67,1. De kwaliteit van leven

volgende 12 maanden ook vrij te blijven van ziekteprogressie 100% (zie figuur 6).

in de imatinibgroep bleef gedurende de hele observatie op het uitgangsniveau

Voor patiënten die een geringere moleculaire respons of geen CCR hadden was

met een gemiddelde TOI-score over de hele periode van 84,3 (p < 0,001 vs.

de waarschijnlijkheid om progressievrij te blijven significant lager. De voorspel-

interferongroep). Op elk van de individuele meetpunten was het verschil tussen

lende betekenis van een afname van het Bcr-Abl-signaal met 3 log of meer voor

beide groepen statistisch (p < 0,001) en klinisch significant in het voordeel van

het klinisch beloop van de ziekte, zoals in dit onderzoek aangetoond, is de reden

imatinib. De patiënten die tijdens het onderzoek per protocol overstapten van

om deze grenswaarde aan te houden voor een ‘major’ moleculaire respons (zie

IFN-A + cytarabine naar imatinib hadden een duidelijke verbetering van de kwaliteit

hoofdstuk 2).

van leven vanaf het moment van overstappen. Ook op verschillende specifieke domeinen van de kwaliteit van leven, zoals het sociale en emotionele welbevinden, Patiënten vrij van ziekteprogressie (%)

werd een significant voordeel voor behandeling met imatinib gevonden. 100

Moleculaire responsen op imatinib

90

De moleculaire responsen op behandeling met imatinib en de relatie tussen

80

deze moleculaire responsen en de cytogenetische effectiviteit van imatinib is

70

in verschillende onderzoeken bestudeerd.48-51 Deze onderzoeken leidden tot

60

belangwekkende conclusies ten aanzien van de verdere optimalisatie van de CML-behandeling.

p=0,007

50 40 30

IRIS

Geen CCR binnen 12 mnd. (n=128) 48,49

Hughes et al

onderzochten met behulp van Q-PCR het aantal Bcr-Abl-transcrip-

ten (mRNA) in het bloed van alle patiënten die aan het IRIS-fase-III-onderzoek deelnamen én een CCR hadden. Een CCR trad op bij 455 patiënten (408 in de imatinibgroep en 47 in de interferongroep) en voor 370 (333 en 37) van hen

20

Afname <3 log (n=103)

10

Afname 3 log (n=137)

0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

Maanden

waren Q-PCR-resultaten beschikbaar. De resultaten van moleculaire monitoring

32

p=0,013

bij deze patiënten werden vergeleken met die in een groep van 30 onbehandelde

FIGUUR 6

CML-patiënten in de chronische fase. Na 12 maanden behandelen was het aantal

Progressievrije overleving in het IRIS-onderzoek als functie van de moleculaire respons (aantal Bcr-Abltranscripten) na 12 maanden behandeling met imatinib of IFN-A + cytarabine.48


33

Opmerkelijk was dat een moleculaire respons sneller optrad bij imatinibbehan-

Bij 5% van de patiënten met een ‘major’ moleculaire respons ging de cytoge-

deling dan op IFN-A, hetgeen in overeenstemming is met de grotere snelheid

netische remissie verloren. Bij degenen die geen ‘major’ moleculaire respons

waarmee met imatinib behandelde patiënten een complete cytogenetische

bereikten, lag dit percentage aanzienlijk hoger, namelijk op 37% (p < 0,0001).

remissie bereiken. Eveneens opvallend was dat bij een klein aantal patiënten in

Een toename van het aantal Bcr-Abl-transcripten tijdens de behandeling was

de imatinibgroep (12 van 333) het Bcr-Abl-signaal op enig moment ondetecteer-

alleen voorspellend voor het verlies van de cytogenetische remissie bij patiënten

baar werd. Ook in andere onderzoeken is gevonden dat bij een deel van de met imatinib behandelde patiënten Bcr-Abl met de gebruikte assay niet meer

die geen ‘major’ moleculaire respons hadden.

detecteerbaar was. Of dit betekent dat bij deze patiënten volledige eradicatie van

Uit dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat het bereiken van een ‘major’

Bcr-Abl-positieve cellen, het ultieme doel van de behandeling van Ph-chromosoom-

moleculaire respons, vooral als dit in het eerste jaar van de behandeling gebeurt,

positieve CML, is opgetreden, kan uit deze gegevens niet worden geconcludeerd.

een belangrijke voorspellende waarde heeft voor langdurige cytogenetische

Er zijn aanwijzingen dat het niet meer detecteerbaar zijn van Bcr-Abl niet nood-

remissie. Het induceren van een ‘major’ moleculaire respons is daarom een

zakelijkerwijs inhoudt dat leukemische (stam)cellen volledig uit het beenmerg

belangrijk therapeutisch doel geworden bij de behandeling van CML.

zijn verdwenen.52,53 Het lijkt dan ook niet verstandig de behandeling met imatinib te stoppen nadat een complete moleculaire respons is bereikt. Uit anekdotische

Dosis-effectrelatie imatinib

gegevens, verkregen bij drie individuele patiënten in complete moleculaire remissie,

Kantarjian et al behandelden een groep van 114 CML-patiënten in de chronische

blijkt dat na het stoppen van de imatinibbehandeling snelle recidivering van de

fase met imatinib 800 mg per dag (tweemaal daags 400) als eerstelijnsbehan-

ziekte optreedt.53

deling.51 De overgrote meerderheid (96%) van deze patiënten bereikte een MCR en 90% van alle patiënten bereikte zelfs een complete cyctogenetische remissie.

Voorspellende waarde van een moleculaire respons voor cytogenetische remissie

Na een mediane follow-up van 15 maanden was bij geen enkele patiënt progressie

Cortes et al50 onderzochten de klinische betekenis van moleculaire responsen

opgetreden naar de acceleratiefase of de blastencrisis. De berekende 2-jaars-

bij CML en rapporteerden de resultaten van 280 patiënten die werden behandeld

overleving bedroeg 94%. Volgens Q-PCR van Bcr-Abl-transcripten bereikte 63%

met imatinib 400 of 800 mg per dag, met een mediane follow-up van 31 maan-

van de patiënten een ‘major’ moleculaire respons (Bcr-Abl/Abl < 0,05%); bij

den. Het betrof zowel patiënten die imatinib als eerstelijnsbehandeling kregen

28% werd Bcr-Abl volledig ondetecteerbaar.

(n = 163) als patiënten die eerder met IFN-A waren behandeld en bij wie die therapie faalde (n = 117). Alle patiënten in dit onderzoek bereikten een CCR.

De moleculaire en cyctogenetische responsen met 800 mg imatinib in bovenge-

Een ‘major’ moleculaire respons werd in dit onderzoek gedefinieerd als een

noemde groep werden vergeleken met die in een historische controlegroep van

Bcr-Abl/Abl-verhouding < 0,05%. Dit type respons werd bereikt door 62% van

50 patiënten uit hetzelfde onderzoekscentrum die met imatinib 400 mg per dag

de patiënten; bij 34% werden Bcr-Abl-transcripten volledig ondetecteerbaar

waren behandeld. De hogere dosis bleek hierbij superieur aan de standaard-

(complete moleculaire respons). Uit een multivariate analyse bleek dat alleen de

dosis ten aanzien van het percentage CCR’s (p = 0,0005), ‘major’ moleculaire

imatinibdosering significant was geassocieerd met het bereiken van een ‘major’

responsen (p = 0,00001) en complete moleculaire responsen (Bcr-Abl ondetec-

moleculaire respons, met een significant hogere waarschijnlijkheid bij de hoge

teerbaar; p = 0,001). Ook traden moleculaire responsen op de hogere dosering

dosering imatinib. Patiënten met een ‘major’ moleculaire respons binnen 12

imatinib vroeger op dan op de standaarddosering (figuur 7).

maanden na aanvang van de behandeling hadden een significant langer aan-

34

houdende CCR dan de overige patiënten. Een afname van het aantal Bcr-Abl-

De verdraagbaarheid van de dosering van 800 mg was vergelijkbaar met die

transcripten met meer dan 1 log binnen drie maanden was voorspellend voor een

van de dosering van 400 mg. Graad-3/4 hematologische toxiciteit (anemie,

hoge waarschijnlijkheid van een ‘major’ moleculaire respons binnen 24 maanden.

neutropenie en trombocytopenie) werd vaker gerapporteerd bij de hoge dosis,


35

Patiënten met moleculaire respons (%)

dosering van 800 mg lijkt effectiever bij het realiseren van dit type moleculaire

100

responsen dan een dagdosering van 400 mg. Deze hogere effectiviteit gaat wel gepaard met een toename van de toxiciteit, maar deze toxiciteit staat in geen verhouding tot de gebruikelijke toxiciteit van een op IFN-A gebaseerde behandeling

80

van CML. 60

Imatinib en overleving van CML-patiënten In verschillende onderzoeken is een verlenging van de totale overleving vastgesteld

40

van patiënten die waren behandeld met imatinib in vergelijking met historische controlegroepen die geen imatinibbehandeling maar wel andere vormen van

20

therapie voor CML hadden gehad.54-57 De belangrijkste uitkomsten van deze onder-

0

zien voor de patiënten die met imatinib worden behandeld. Dit geldt zowel voor

zoeken zijn samengevat in tabel 10. Deze laten een consistente overlevingswinst 0

6

12

18

24

30

Maanden MMR imatinib 800 mg per dag

patiënten in de chronische fase (eerstelijnsbehandeling met imatinib of imatinib na interferonfalen) als in de acceleratiefase.

p=0,00001

MMR imatinib 400 mg per dag* CMR imatinib 800 mg per dag

TA B E L 1 0

p=0,001

CMR imatinib 400 mg per dag*

Overleving van patiënten met CML behandeld met imatinib in vergelijking met historische controlegroepen.

FIGUUR 7

Moleculaire responsen op eerstelijnsbehandeling van CML met imatinib 800 mg per dag in vergelijking met een historische controlegroep (*), behandeld met 400 mg per dag.

echter zonder statistische significantie (anemie) of met ‘borderline’ statistische significantie (neutropenie en trombocytopenie) voor het onderlinge verschil. In geval van herhaaldelijke graad-2-4-toxiciteit was een permanente dosisreductie naar 600, 400 of 300 mg per dag toegestaan. Dit resulteerde erin dat na 12 maanden nog 64% van de patiënten de dosering van 800 mg gebruikte.

CML-fase; referentie

Imatinibgroep (n)

Controlegroep (n)

Chronisch, eerste lijn; 54

Imatinib, 400800 mg (187)

IFN-A regimes (650)

ventionele, op IFN-A gebaseerde standaardbehandeling bij het realiseren van ‘major’ moleculaire responsen op het niveau van Bcr-Abl-mRNA. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat het bereiken van dergelijke responsen in de chronische fase van CML gunstig is voor het verdere ziektebeloop in termen van minder kans op progressie naar de acceleratiefase of de blastencrisis. Imatinib in een dag-

36


Overleving

81% vs. 32% (p < 0,001)

30-maandsoverleving: 98% vs. 88% (p = 0,01)

Chronisch na IFN-A regimes interferonfalen; gevolgd door 55 imatinib, 400 mg* (261)

IFN-A regimes 62% vs. 19% evt. gevolgd door (p < 0,001) conventionele chemotherapie (204)

HR sterfte bij imatinib: 0,17 (p < 0,0001)

Chronisch na IFN-A regimes interferonfalen; gevolgd door 56 imatinib, 400 mg* (261)

IFN-A regimes evt. gevolgd door conventionele chemotherapie en/of SCT (251)

4-jaarsoverleving: 86% vs. 43% (p < 0,001) HR sterfte bij imatinib: 0,19 (p < 0,0001)

Acceleratiefase; 57

IFN-A regimes 53% vs. 0-6% en/of conventionele chemotherapie en/ of andere behandelingen (213)

Conclusies moleculaire monitoring Bovengenoemde onderzoeken tonen aan dat imatinib superieur is aan de con-

Imatinibgroep vs. controlegroep

CCR

Imatinib, 400-600 mg (176)

63% vs. NR

4-jaarsoverleving: 53% vs. 42% (IFN-A) vs. 0-21% (overige therapieën) (p < 0,0001)

*Dosisescalatie tot 800 mg per dag toegestaan als na drie maanden geen CHR was bereikt. NR = niet gerapporteerd; HR = ‘hazard ratio’.

37

Imatinib en ouderen

in de chronische fase, acceleratiefase en blastencrisis bedroeg respectievelijk

Historisch gezien is een hogere leeftijd een factor met een negatieve prognostische

100%, 86% en 12%. Van de 79 evalueerbare patiënten werd bij 57% terugkeer

waarde voor patiënten met CML. Lange tijd is onduidelijk gebleven of dit een gevolg

naar, of behoud van volledig donorchimerisme waargenomen en bij 14% van

is van een verschil in biologisch gedrag van de ziekte bij ouderen en jongeren of

gemengd donor/ontvangerchimerisme na de start van de imatinibbehandeling.

van minder effectiviteit en meer toxiciteit van de beschikbare behandelingen bij ouderen. Een analyse van de uitkomsten van de behandeling van 747 patiënten

Een recent kleinschalig onderzoek met in totaal 15 patiënten met recidivering

met CML (verdeeld over de drie verschillende ziektefasen) met imatinib heeft

van CML na SCT heeft laten zien dat imatinib 400-600 mg per dag in deze

geen prognostische betekenis voor de leeftijd van de patiënt (ouder of jonger dan

setting snelle en langdurige hematologische en cytogenetische responsen kan

60 jaar) laten zien.58 Een leeftijd > 60 jaar was geen significante prognostische

induceren.60 Bij alle tien patiënten in de stabiele fase werd een CHR geïnduceerd

factor voor het bereiken van een CCR op imatinibbehandeling of voor de over-

en binnen zes maanden was bij negen van hen ook van een CCR bereikt; bij

leving van patiënten die met imatinib waren behandeld. Deze uitkomst lijkt de

zeven van deze negen werd Bcr-Abl ondetecteerbaar. Na een mediane follow-up

opvatting te steunen dat de biologie van CML bij oudere en jongere patiënten

van 25 maanden waren alle tien patiënten in leven met behoud van de CCR bij

niet wezenlijk verschilt.

negen van hen. Bij zes patiënten met een CCR waren sterke aanwijzingen voor terugkeer naar donorchimerisme vanuit gemengd donor/ontvangerchimerisme.

Latagliata et al59 bevestigden in een kleinschalig onderzoek (n = 35) de goede

Er trad geen ‘graft-versus-host’-ziekte op en de behandeling met imatinib werd

effectiviteit en veiligheid van imatinib bij ouderen met CML in de late chronische

goed verdragen. Van de vijf patiënten in de acceleratie- of blastencrisis bereikte

fase (n = 24) of de acceleratiefase/blastencrisis (n = 11). Zo hadden bijvoorbeeld

er slechts één een CHR, maar geen enkele een CCR.

alle patiënten in de chronische fase een CHR en ruim 70% een CCR. Van de 11 patiënten in de acceleratiefase/blastencrisis hadden zeven patiënten een CHR en vier een CCR.

Post-transplantatiebehandeling met imatinib Diverse onderzoeken hebben aangetoond dat imatinib significante activiteit bezit bij CML-patiënten die recidiveren na SCT, waarbij de ziekte in een hoog percentage van deze patiënten weer onder controle kon worden gebracht.60-63 Bij een minderheid van de patiënten ging dit gepaard met het (her)optreden van ‘graft-versus-host’-ziekte. Het grootste onderzoek van imatinib bij patiënten met een recidief na SCT betreft tot op heden een Europees onderzoek met 128 CML-patiënten.61 Behandeling met imatinib leidde tot een CHR bij 71% van alle patiënten en bij 98% van de patiënten in de chronische fase na recidivering. Het CCR-percentage was het hoogst in de subgroep van patiënten in de chronische fase (58%), gevolgd door de subgroep in de acceleratiefase (48%) en de subgroep in een blastencrisis (22%). Van de 25 patiënten met een complete moleculaire respons op imatinib zaten er 21 in de chronische fase. De geschatte 2-jaarsoverleving voor patiënten

38


39


Resistentiemechanismen Tot de moleculaire mechanismen die aanleiding kunnen geven tot imatinibresistentie van CML, behoren:64-66 •

Imatinibresistentie bij chronische myeloïde leukemie: mechanismen en strategieën

Specifieke mutaties binnen het kinasedomein van Bcr-Abl; deze leiden tot de substitutie van aminozuren in dit gedeelte van het Bcr-Abl-eiwit waardoor de binding van imatinib aan de ‘ATP-binding site’ wordt bemoeilijkt terwijl de tyrosinekinase-activiteit behouden blijft.

•

Amplificatie/overexpressie van het Bcr-Abl-gen; hierdoor is de leukemische

Primaire en secundaire resistentie van CML

kloon in staat een niveau van signaaltransductie te handhaven dat toereikend

De selectieve remming van Bcr-Abl-tyrosinekinase door imatinib is een effectieve

is voor de overleving van leukemische cellen, ook in de aanwezigheid van

en goed verdraagbare behandelingsoptie gebleken bij CML in de verschillende fasen van het ziekteproces. Ondanks de hoge responspercentages die hierbij

imatinib. •

Secundaire (cyto)genetische veranderingen; als gevolg van de genetische

mogelijk zijn, zeker in vergelijking met de op IFN-A gebaseerde standaardbehan-

instabiliteit kunnen genetische veranderingen optreden buiten het Bcr-Abl-gen

deling, blijkt de ziekte bij een deel van de patiënten refractair te zijn voor imatinib

waardoor de celgroei en -proliferatie van de maligne kloon onafhankelijk

(primaire resistentie) of gaat een aanvankelijke hematologische en/of cytogenetische respons op imatinib op den duur weer verloren als gevolg van resisten-

worden van de Bcr-Abl-tyrosinekinase-activiteit (klonale evolutie).* •

tie-ontwikkeling (‘relaps’ of secundaire resistentie). Een veelgebruikte definitie van primaire resistentie van CML is het niet bereiken van een CHR binnen drie maanden, van een MCR binnen zes maanden of van een CCR binnen 12 maanden na aanvang van de behandeling.

Overexpressie van het ‘multidrug’-resistentie (MDR) P-glycoproteïne (PgP): hierdoor wordt de intracellulaire concentratie van geneesmiddelen verlaagd. Imatinib is een substraat van PgP.

•

Verhoogde plasmaconcentratie van het A1-zure glycoproteïne; dit glycoproteïne bindt zich aan imatinib en verlaagt zodoende de effectieve concentratie van het geneesmiddel. De praktische relevantie van dit mechanisme is echter

Primaire resistentie tegen imatinib is ongebruikelijk wanneer de behandeling

nog onduidelijk.

in de vroege chronische fase wordt gestart; dan wordt resistentie gevonden bij ongeveer 5% van de patiënten. In latere fasen van de ziekte wordt primaire

*Bij de twee eerstgenoemde resistentiemechanismen zijn de celgroei en -proliferatie

resistentie vaker gezien (tot ongeveer 66% bij patiënten in de blastencrisis).

nog wel afhankelijk van de Bcr-Abl-tyrosinekinase-activiteit en kan dosisescalatie

Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat CML-patiënten in de chronische fase

van imatinib een effectieve optie zijn.

vaak langdurige (> 3 jaar) remissies hebben bij gebruik van imatinib. Secundaire resistentie na een aanvankelijk goede respons treedt weinig op in de chronische

Volgens de tot nu toe verzamelde data van verschillende patiëntencohorten zijn

fase (ongeveer 4%). Patiënten in de blastencrisis hebben echter vaak een snelle

puntmutaties in het Bcr-Abl-kinasedomein verreweg de meest voorkomende

recidivering ondanks voortgezette behandeling. Bij hen is secundaire resistentie

mechanismen van resistentie tegen imatinib.64,65 Inmiddels zijn enkele tientallen

eerder regel dan uitzondering (ongeveer 88%). Samenvattend kan worden gesteld

mutaties van dit type beschreven in het Abl-kinasedomein dat is gelokaliseerd

dat de kans op primaire en secundaire resistentie van CML tegen imatinib

tussen aminozuur 240 en 500. Dit omvat de ‘ATP binding site’ waaraan imatinib

groter is naarmate in een latere fase van de ziekte met de behandeling wordt

zich bindt. Gemuteerde klonen kunnen al voor aanvang van de behandeling met

begonnen.64,65

imatinib aanwezig zijn, maar resistentie op basis van dit mechanisme kan zich ook in de loop van de behandeling ontwikkelen.

40


41

Behandelingsopties bij resistentie

effectieve en weinig toxische behandelingsoptie. Een in de dagelijkse praktijk

Zoals in de hiervoor besproken klinische onderzoeken is aangetoond, heeft imatinib

toepasbare behandelingsstrategie bij CML, waarin bovenstaande bevindingen bij

de beste effectiviteit bij CML als het middel vroeg in de chronische fase wordt

resistentie en de aanbevelingen voor hematologische, cytogenetische en molecu-

ingezet in een effectieve dosering. Dan is de kans op een langdurige hematolo-

laire monitoring zijn verwerkt, is weergegeven in figuur 8. Bij alle patiënten met

gische, cytogenetische en moleculaire remissie en op langdurige progressievrije

de diagnose Ph-positief CML kan de behandeling met imatinib direct worden

overleving het grootst. Aanbevolen wordt de behandeling te beginnen met een

begonnen in een dosering van 400 mg per dag onder zorgvuldige monitoring

dosering van minimaal 400 mg per dag bij patiënten in de chronische fase en

van bijwerkingen en tumorresponsen. Bij patiënten in de acceleratiefase of een

met 600 mg per dag in een verder gevorderde fase van het ziekteproces.64,65,67

blastencrisis wordt aanbevolen de behandeling te starten met imatinib 600 mg

Er zijn meldingen van resistentie-ontwikkeling bij patiënten die werden behan-

per dag, bij voorkeur in combinatie met chemotherapie, en ondertussen te zoeken

deld met een suboptimale aanvangsdosis (< 400 mg per dag). Een hogere

naar een geschikte HLA-identieke donor voor alloSCT.70

aanvangsdosering (600-800 mg per dag) wordt prospectief onderzocht nadat uit een kleinschalig onderzoek aanwijzingen zijn verkregen dat een hogere aan-

In verschillende situaties kan een aanpassing van de aanvankelijke imatinibbehan-

vangsdosering resistentie zou kunnen overwinnen.68 Hierbij dient nog te worden

deling zijn geïndiceerd. De noodzaak tot aanpassing kan liggen in het optreden

aangetekend dat in het fase-I-onderzoek geen dosisbeperkende toxiciteit van

van bijwerkingen en/of het niet bereiken van de gewenste respons van de leukemie

imatinib is gevonden bij doseringen tot 1.000 mg per dag.35

op de aanvankelijke behandeling.67,70

Als secundaire resistentie optreedt, blijkend uit het verlies van een eerder

Aanpassing op geleide van bijwerkingen

bereikte hematologische, cytogenetische en/of moleculaire remissie ondanks

De belangrijkste bijwerkingen die aanleiding kunnen geven tot aanpassing van

voortgezette behandeling met imatinib, is dosisescalatie (naar maximaal 800 mg

de behandeling met imatinib, zijn neutropenie en trombocytopenie (figuur 8).

per dag) een mogelijke strategie om resistentie te overwinnen.67 In veel gevallen

Bij patiënten in de chronische fase die neutropenie of trombocytopenie ontwik-

berust resistentie op Bcr-Abl-mutaties waarvan de effecten in principe zijn te

kelen bij de aanbevolen aanvangsdosering, kan de behandeling het beste tijdelijk

overwinnen door een hogere concentratie imatinib. Als dosisescalatie leidt tot

worden onderbroken totdat het neutrofielen- en trombocytenaantal voldoende

extra bijwerkingen, is het snel en agressief behandelen van deze bijwerkingen van

is hersteld. Er zijn goede ervaringen met de toediening van G-CSF (filgrastim)

belang om maximale therapietrouw aan de optimale dosis imatinib te garanderen.

om neutropenie te verminderen bij patiënten met CML die met imatinib worden behandeld.71

Voor de toekomst is combinatiebehandeling met imatinib en conventionele chemotherapie, IFN-A of andere signaaltransductieremmers mogelijk een manier

Bij patiënten in de acceleratiefase of blastencrisis van CML die neutropenie

om resistentie te voorkomen of te overwinnen. Diverse combinaties met middelen

of trombocytopenie ontwikkelen tijdens de initiële behandeling met imatinib,

waarvan een synergistisch of additief effect mag worden verwacht, worden klinisch

verdient het aanbeveling een eventuele samenhang tussen de cytopenie en

onderzocht bij CML (zie hoofdstuk 6 voor meer details).

de leukemie te onderzoeken, alvorens tot een stapsgewijze verlaging van de imatinibdosering over te gaan (zie figuur 8). Als de cytopenie niet verbetert bij

Algemene behandelingsstrategie

dosisreductie is een (tijdelijke) onderbreking van de behandeling aan te raden.

De resultaten van het klinisch onderzoek met imatinib, zoals samengevat in hoofd-

Bij herstel van de bloedwaarden tot boven de aangegeven grenswaarden kan de

stuk 4, hebben het landschap van de CML-behandeling wezenlijk veranderd.67,69,70

behandeling met imatinib worden hervat in een lagere dosering. Als symptoma-

Imatinib is het middel van eerste keuze geworden en de voormalige op IFN-A

tische anemie optreedt tijdens behandeling met imatinib, kan de toevoeging van

gebaseerde standaardbehandeling is naar de tweede lijn opgeschoven. Ook het

erytropoëtine (EPO) worden overwogen.

aantal SCT’s is duidelijk verminderd sinds de introductie van imatinib als zeer

42


43

Initiële behandeling van Ph-positief CML •

•

Patiënten in de chronische fase:* imatinib 1 dd 400 mg oraal; monitor bijwerkingen en tumorrespons. Patiënten in acceleratiefase of blastencrisis: imatinib 1 dd 600 mg oraal (+ chemotherapie); zoek een geschikte donor voor alloSCT

Naast myelosuppressie kunnen ook niet-hematologische bijwerkingen optreden in samenhang met imatinib. In het algemeen is aan te raden bij patiënten met niet-hematologische bijwerkingen: •

De behandeling voort te zetten met dezelfde imatinibdosering als daarvoor

•

Bij persisterende klachten eventueel tijdelijk de dosering te verlagen en na het

en maatregelen te nemen om bijwerkingen tegen te gaan. verdwijnen van de klachten te trachten de behandeling in de oorspronkelijke

*Voor patiënten < 65 jaar: HOVON 51-protocol (imatinib + cytarabine); in de loop van 2006 wordt HOVON 51-protocol opgevolgd door HOVON 78-protocol (imatinib 800 mg vs. imatinib 800 mg + intraveneus cytarabine).

dosering voort te zetten. •

Bij persisterende klachten ondanks dosisreductie de behandeling met imatinib tijdelijk helemaal te stoppen en weer voort te zetten na het verdwijnen van

Aanpassing behandeling op geleide van myelotoxiciteit • Patiënten in chronische fase, indien ANC < 1 x 109/l en/of trombocyten < 50 x 109/l tijdens behandeling: stop imatinib tot ANC > 1,5 x 109/l en trombocyten > 75 x 109/l; overweeg filgrastim 300 µg subcutaan om neutropenie te verminderen; hervat de behandeling met imatinib 1 dd 400 mg oraal; bij heroptreden neutropenie of trombocytopenie: dezelfde strategie maar herstarten met imatinib 300 mg oraal. • Patiënten in acceleratiefase of blastencrisis (startdosis 600 mg per dag), indien ANC < 0,5 x 109/l en/of trombocyten < 10 x 109/l tijdens behandeling na ten minste een maand: onderzoek of de cytopenie samenhangt met de leukemie; geen samenhang met leukemie: verlaag de dosis imatinib tot 400 mg; als de cytopenie twee weken aanhoudt, verlaag de dosis imatinib verder tot 300 mg; als de cytopenie vier weken aanhoudt (en er geen verband is met leukemie), stop imatinib tot ANC > 1 x109/l en trombocyten > 20 x 109/l; hervat behandeling met imatinib 1 dd 300 mg oraal. Aanpassing behandeling op geleide van respons • Verhoog de imatinibdosering tot 1 dd 600-800 mg oraal in de volgende situaties: als na drie maanden geen CHR is bereikt; als na zes maanden geen CCR is bereikt; als na 12 maanden een CCR is bereikt, maar Bcr-Abl-mRNA met minder dan 3 log-eenheden is afgenomen; als een meer dan tweevoudige stijging van Bcr-Abl-mRNA optreedt. • Overweeg allo-SCT of experimentele protocollen in de volgende situaties: als na 12 maanden geen CCR is bereikt; als na 24 maanden een CCR is bereikt maar Bcr-Abl-mRNA met minder dan 3 log-eenheden is afgenomen; • Leukaferese: bij klinische verschijnselen van leukostase en/of bij zwangerschap. FIGUUR 8

de klachten (in de dosering waarbij de behandeling eerder werd gestaakt). •

Te proberen een dosering van minder dan 400 mg per dag zoveel mogelijk te vermijden teneinde suboptimale behandeling van de CML te voorkomen.

Bij de maatregelen die kunnen worden genomen ter voorkoming van bijwerkingen van imatinib kan worden gedacht aan het innemen van het geneesmiddel tijdens de (grootste) maaltijd en met een groot glas water, het verdelen van een (hoge) dosis over twee innamen of het gebruik van anti-emetica (tegen misselijkheid en braken), het gebruik van loperamide (bij diarree), beperking van de zoutinname en het gebruik van diuretica (bij oedeemvorming), het gebruik van calcium- en magnesiumsupplementen (bij spierkrampen) of NSAID’s (bij botpijn of artralgie) en de toepassing van antihistaminica of topicale corticosteroïden (bij huidklachten).67 Tot de niet-hematologische bijwerkingen die aanleiding kunnen geven tot aanpassing van de behandeling, behoren soms ook leverfunctiestoornissen in de vorm van verhoogde transaminasespiegels. In geval van graad-2-verhoging (2,5 tot vijfmaal de bovengrens van normaal) is het aan te bevelen het gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen na te gaan en deze zo mogelijk te stoppen of te vervangen door niet-hepatotoxische middelen. Bij aanhoudende graad-2levertoxiciteit kan uitgebreider leveronderzoek (bijvoorbeeld op virale hepatitis) zinvol zijn. Patiënten die tijdens de behandeling met imatinib graad-3-transaminaseverhoging (meer dan vijfmaal de bovengrens van normaal) ontwikkelen, dienen met de behandeling te stoppen totdat de leverfunctiewaarden zijn verbeterd tot graad 1. Dan kan de behandeling in een aangepaste dosering (minimaal 300 mg per dag) worden voortgezet en na 6-12 weken weer worden verhoogd tot de oorspronkelijke dosering.

Algemeen behandelingsalgoritme voor CML sinds de introductie van imatinib.10,67,69,70

44


45

Optimalisatie van effectiviteit


Het ultieme doel van de behandeling van CML is eradicatie van de leukemische kloon. Tot nu toe is alleen voor SCT bewezen dat dit doel kan worden gerealiseerd, maar deze optie is slechts voor een minderheid van de patiënten weggelegd. Met imatinib kunnen bij een hoog percentage patiënten langdurige remissies en het niet meer detecteerbaar zijn van Bcr-Abl-transcripten worden gerealiseerd, vooral als de behandeling in de vroege chronische fase wordt ingezet en de dosis

Toekomstige behandeling van chronische myeloïde leukemie

zorgvuldig wordt geoptimaliseerd op geleide van de verschillende responscriteria en bijwerkingen. Om optimale behandelresultaten met imatinib te realiseren is

Hoewel imatinib bij een hoog percentage patiënten met CML ‘major’ en complete

hematologische, cytogenetische en moleculaire monitoring van de effectiviteit

moleculaire responsen induceert, is er nog steeds ruimte voor verbetering van

belangrijk. Dit houdt in:

de CML-behandeling. Niet alle patiënten in de chronische fase bij wie de behan-

•

klassieke karyotypering eenmaal per zes maanden en na het bereiken van

deling met imatinib wordt gestart, bereiken een CCR of een complete moleculaire

een CCR;

respons, bij een klein percentage patiënten is sprake van primaire resistentie

•

Q-PCR van Bcr-Abl-transcripten eenmaal per drie tot zes maanden;

tegen imatinib. Veel patiënten met CML in een verder gevorderde fase reageren

•

jaarlijks cytogenetisch onderzoek (klonale evolutie wordt met Q-PCR van

niet op behandeling met imatinib of hebben slechts een kortdurende respons.

Bcr-Abl-transcripten niet gedetecteerd).

Daarnaast is de behandeling met imatinib niet geheel vrij van bijwerkingen, hoewel de verdraagbaarheid en veiligheid in het algemeen goed zijn. Vooral bij patiënten

Het beleid bij de behandeling met imatinib dient primair te worden aangestuurd

in een latere fase van CML kan de (hematologische) toxiciteit problematisch zijn.

door de uitslagen van cytogenetische en moleculaire (Q-PCR) monitoring (zie figuur 8). Hierdoor wordt bereikt dat tijdig kan worden besloten tot dosisaan-

Bij het streven naar verdere verbetering van de systemische behandeling van

passing als de waargenomen responsen daartoe aanleiding geven en dat een

CML worden een aantal onderzoekslijnen gevolgd die voor een groot deel voort-

transplantatietraject in gang kan worden gezet voor de patiënten die hiervoor

bouwen op het succes van imatinib. Het belangrijkste doel van dit onderzoek is

in aanmerking komen. Bij verlies van een moleculaire respons is een mutatie-

de identificatie van nieuwe middelen die de werkzaamheid van imatinib kunnen

analyse belangrijk omdat de aard van de mutaties belangrijke therapeutische

verhogen en middelen die effectief zijn bij patiënten die refractair zijn (geworden)

consequenties kan hebben.

voor de effecten van imatinib. In dit hoofdstuk geven we een beknopte beschrijving van de lopende onderzoeken op het gebied van imatinib in een hoge dosis, combinaties op basis van imatinib en de ontwikkeling van volledig nieuwe middelen. Cortes et al72 geven een uitgebreider overzicht van deze activiteiten. Benadrukt dient te worden dat het hier veelal experimentele behandelingen betreft die alleen nog maar in preklinische of vroege klinische onderzoeken zijn geëvalueerd en waarvan een gunstige ‘risk/benefit’-verhouding nog niet is aangetoond.

Hoge dosis imatinib In de voorgaande hoofdstukken is al enkele malen gerefereerd aan de aanwijzingen voor een dosis-responsrelatie en de hogere effectiviteit van imatinib in doseringen van 600-800 mg per dag in vergelijking met de standaarddosering van 400 mg per dag en lagere doseringen. De beschikbare gegevens maken

46


47

aannemelijk dat imatinib 800 mg per dag in vergelijking met 400 mg per dag

Nieuwe middelen

snellere en betere cytogenetische en moleculaire responsen induceert. Deze beide

Ondanks de aanzienlijke verbeteringen die met de introductie van imatinib mogelijk

doseringsschema’s worden in twee gerandomiseerde klinische onderzoeken bij

zijn geworden, blijft de zoektocht naar nieuwe middelen voor de behandeling

patiënten met CML rechtstreeks met elkaar vergeleken.72

van CML doorgaan. Tal van nieuwe middelen, verdeeld over diverse farmacologische klassen, worden in preklinisch of vroeg klinisch onderzoek geëvalueerd

Combinaties op basis van imatinib

als middelen voor de behandeling van CML-patiënten met ziekteprogressie bij

Imatinib heeft een synergistisch of additief effect in combinatie met diverse andere

gebruik van imatinib.72 We volstaan hier met een korte opsomming van de ver-

chemotherapeutische of biologische middelen, zoals IFN-A en cytarabine, en

schillende klassen en voorbeelden per klasse:

nieuwere signaaltransductieremmers. Daarom is het interessant combinaties van

•

hypomethylerende middelen (decitabine, azacytidine);

imatinib en deze andere middelen klinisch te evalueren bij patiënten met CML.

•

histondeacetylaseremmers (SAHA, valproaat, LAQ824);

•

farnesyltransferaseremmers (tipifarnib, lonafarnib);

In recente kleinschalige ‘pilot’-onderzoeken is imatinib gecombineerd met IFN-A,

•

alkaloïden (homoharringtonine);

‘pegylated’ IFN-A, een beter hanteerbaar interferonderivaat met minder bijwerkin-

•

arseenverbindingen (arseentrioxide);

gen en laaggedoseerd cytarabine. De uitkomsten van de verschillende onder-

•

proteasoomremmers (bortezomib);

zoeken lieten weinig verschillen zien in het percentage patiënten met een CCR op

•

angiogeneseremmers (bevacizumab, vatalanib, PKC412);

combinatiebehandeling of imatinibmonotherapie. Niettemin zijn gerandomiseerde

•

vaccins (Bcr-Abl ‘junction peptides’, PR1, HSP70);

onderzoeken van start gegaan waarin imatinib in verschillende doseringen als

•

nieuwe kinaseremmers (AG957, adaphostin, AG490);

monotherapie wordt vergeleken met combinaties van imatinib en IFN-A of cyta-

•

Src-remmers (PP1, 4-anilino-3-quinolinecarbonbitril);

rabine. Mogelijkerwijs dragen dergelijke combinaties bij aan het bereiken van

•

Bcl-2-remmers (oblimersen);

een hoger percentage moleculaire remissie en uitstel of preventie van resistentie-

•

TNF-gerelateerde inductie van apoptose (TRAIL);

ontwikkeling.72

•

RNA-remmers (siRNA);

•

HSP90-remmers (geldanamycin, 17-AAG).

Een voorbeeld van een lopend onderzoek op dit terrein is het HOVON 51-onderzoek. In dit Nederlandse onderzoek, waarvan de eerste resultaten veelbelovend

Conceptueel interessant zijn combinaties van imatinib en middelen die de Bcr-

zijn, wordt de combinatie van imatinib en cytarabine als eerstelijnsbehandeling

Abl-signaaltransductie meer stroomafwaarts remmen, zoals Jak2-, MEK- en

bij CML in de chronische fase onderzocht.73 Inmiddels zijn meer dan 150 patiën-

PI3K-remmmers.

ten in opeenvolgende cohorten van dit onderzoek opgenomen en behandeld

48

met oplopende doses imatinib (200, 400, 600 of 800 mg per dag) en cytarabine

Behandeling van CML in het imatinibtijdperk

(200 of 1.000 mg/m2/24 uur). Een tussentijdse analyse liet hogere respons-

Met de introductie van imatinib (Glivec®) voor de eerstelijnsbehandeling van Ph-

percentages zien als patiënten een hogere dosis imatinib kregen (800 mg). De

positief CML is een nieuw tijdperk aangebroken waarin de meeste patiënten met

vergelijking van beide doseringen cytarabine toonde geen duidelijk verschil.

CML een effectieve, goed verdraagbare behandelingsoptie kan worden gebo-

Over het geheel genomen ontwikkelde 50-60% van de patiënten een ‘major’

den. Zeker als de responsen van de leukemie zorgvuldig worden gemonitord

moleculaire respons en 20-30% van de patiënten zelfs een complete moleculaire

met behulp van deels nieuwe technieken, kunnen langdurige remissies en een

respons. Daarnaast werden bij een bijzonder laag percentage patiënten mutaties

langere overleving worden bereikt. Met de komst van imatinib zijn de oudere

in het Abl-kinasedomein gevonden. Deze resultaten lijken de synergie tussen

behandelingsopties zoals SCT, IFN-A en conventionele chemotherapie, met hun

imatinib en cytarabine, die eerder in in vitro onderzoek is gevonden, in de kliniek

beperkingen op het vlak van de effectiviteit en de veiligheid, naar latere fasen

te bevestigen.

van de CML-behandeling verdrongen. Ondanks de vele baanbrekende onder-


49

zoeken met imatinib in de afgelopen jaren staan echter nog steeds veel vragen


open over de optimale toepassing van deze nog altijd relatief nieuwe signaaltransductieremmer bij CML. Het blijft dan ook van groot belang zoveel mogelijk patiënten in onderzoeksverband te behandelen zodat verdere verbeteringen in de op imatinib gebaseerde behandeling van CML zo spoedig mogelijk in de

Referenties

dagelijkse praktijk kunnen worden ingevoerd. De observatie van resistentieontwikkeling tegen imatinib onderstreept het belang van voortdurend preklinisch en klinisch onderzoek van andere veelbelovende moleculen, alleen of in combinatie met imatinib, voor de behandeling van CML.

1. Cortes J. Natural history and staging of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2004;18:569-84. 2. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;340:1330-40. 3. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;341:164-72. 4. Giles FJ, Cortes JE, Kantarjian HM, O’Brien SM. Accelerated and blastic phases of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2004;18:753-74. 5. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63:789-99. 6. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 1998;90:850-8. 7. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497-1501. 8. Pasternak G, Hochhaus A, Schultheis B, Hehlmann R. Chronic myelogenous leukemia: molecular and cellular aspects. J Cancer Res Clin Oncol 1998;124:643-60. 9. Melo JV. The diversity of BCR-ABL fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype. Blood 1996;88:2375-84. 10. Glivec. Samenvatting van de productkenmerken. Novartis, juli 2005. 11. Or R, Shapira MY, Resnick I, et al. Nonmyeoloablative allogeneic stem cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukemia in first chronic phase. Blood 2003;101:441-5. 12. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet 1998;352:1087-92. 13. Radich JP, Gooley T, Bensinger W, et al. HLA-matched related hematopoietic cell transplantation for chronic-phase CML using a targeted busulfan and cyclophosphamide preparative regimen. Blood 2003;102:31-5. 14. Robin M, Guardiola P, Devergie A, et al. A 10-year median follow-up study after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in chronic phase from HLA-identical sibling donors. Leukemia 2005;19:1613-20. 15. Lee SJ, Klein JP, Anasetti C, et al. The effect of pretansplant interferon therapy on the outcome of unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation for patients with chronic myelogenous leukemia in first chronic phase. Blood 2001;98:3205-11.

50


51

16. Hehlman R, Hochhaus A, Kolb H-J, et al. Interferon-A before allogeneic bone marrow transplantation in chronic myelogenous leukemia does not affect outcome adversely, provided it is discontinued at least 90 days before the procedure. Blood 1999;94:3668-77. 17. Thomas JF, Lopez-Lorenzo JL, Requena MJ, et al. Absence of influence of prior treatment with interferon on the outcome of allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 1998;22:47-51. 18. Beelen DW, Graeven U, Elmaagacli AH, et al. Prolonged administration of interferonalpha in patients with chronic-phase Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia before allogeneic bone marrow transplantation may adversely affect transplant outcome. Blood 1995;85:2981-90. 19. Morton AJ, Gooley T, Hansen JA, et al. Association between pretransplant interferonalpha and outcome after unrelated donor marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 1998;92:394-401. 20. Giralt S, Szydlo R, Goldman JM, et al Effect of short-term interferon therapy on the outcome of subsequent HLA-identical sibling bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: an analysis from the international bone marrow transplant registry. Blood 2000;95:410-5. 21. Dazzi F, Szydlo RM, Goldman JM. Donor lymphocyte infusions for relapse of chronic myeloid leukemia after allogeneic stem cell transplant: where we now stand. Exp Hematol 1999;27:1477-86. 22. Guglielmi C, Arcese W, Dazzi F, et al. Donor lymphocyte infusion for relapsed chronic myelogenous leukemia: prognostic relevance of the initial cell dose. Blood 2002;100:397-405. 23. Janssen JJWM, Ossenkoppele GJ. Ulcera aan de benen en voeten: een weinig herkende bijwerking van hydroxycarbamide. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1517-20. 24. Kantarjian HM, Giles FJ, O’Brien SM, Talpaz M. Clinical course and therapy of chronic myelogenous leukemia with interferon-alpha and chemotherapy. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:31-80. 25. Bonafizi F, de Vivo A, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukemia and interferon-A: a study of complete cytogenetic responders. Blood 2001;98:3074-81. 26. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al, for the German CML Study Group. Randomized comparison of interferon-A with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood 1994;84:4064-77. 27. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1994;330:820-5.

52

30. Chronic Myeloid Leukemia Trialists’ Collaborative Group. Leukemia. Interferon alfa versus chemotherapy chronic myeloid leukaemia: A meta-analysis of seven randomized trials. J Natl Cancer Inst 1997;89:1616-20. 31. Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, et al. A randomized study of interferon-alpha versus interferon-alpha and low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood 2002;99:1527-35. 32. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al, for the French Chronic Myeloid Leukemia Study Group. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997;337:223-9. 33. Druker BJ, Lydon NB. Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. J Clin Invest 2000;105:3-7. 34. Goldman JM. Tyrosine-kinase inhibition in treatment of chronic myelogenous leukemia. Lancet 2000;355:1031-2. 35. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031-7. 36. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al. Activity of a specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344:1038-42. 37. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002;346:645-52. 38. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated-phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood 2002;99:1928-37. 39. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood 2002;99:3530-9. 40. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994-1004. 41. Peng B, Hayes M, Resta D, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of imatinib in a phase I trial with chronic myeloid leukemia patients. J Clin Oncol 2004;22:935-42. 42. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002;346:645-52.

28. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, et al. Randomized comparison of interferon alpha with hydroxyurea monotherapy in chronic myeloid leukemia (CML-study II): prolongation of survival by the combination of interferon alpha and hydroxyurea. Leukemia 2003;17:1529-37.

43. Kantarjian HM, Schiffer CA, Sawyers CL, et al. Imatinib (Gleevec®) maintains favorable long-term outcomes in chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML) for patients failing interferon-alfa (IFN): follow-up of a phase II study. Proc Am Soc Hematol Blood 2003;102(11):Abstract #3368.

29. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997:337:223-9.

44. Talpaz M, Goldman JM, Sawyers CL, et al. High-dose imatinib (Gleevec®) provides durable long-term outcomes for patients in chronic myeloid leukemia (CML) in accelerated phase (AP) or myeloid blast crisis (BC): results of a phase II study: follow-up of the phase II studies. Proc Am Soc Hematol Blood 2003;102(11): Abstract #3369.


53

45. Crossman LC, O’Brien SG. Imatinib therapy in chronic myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2004;18:605-17. 46. Guilhot F. Sustained durability of responses plus high rates of cytogenetic responses result in long-term benefit for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) treated with imatinib (IM) therapy: Update from the IRIS study. Proc Am Soc Hematol Blood 2004;104(11):Abstract #21. 47. Hahn EA, Glendenning GA, Sorensen MV, et al. Quality of life with newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia on imatinib versus interferon alfa plus low-dose cytarabine: results from the IRIS study. J Clin Oncol 2003;21:2138-46. 48. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;349:1423-32. 49. Branford S, Rudzki Z, Harper A, et al. Imatinib produces significantly superior molecular responses compared to interferon alfa plus cytarabine in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase. Leukemia 2003;17:2401-9. 50. Cortes J, Talpaz M, O’Brien S, et al. Molecular responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase treated with imatinib mesylate. Clin Cancer Res 2005;11:3425-32. 51. Kantarjian H, Talpaz M, O’Brien S, et al. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 2004;103:2873-8. 52. Holyoake T, Jiang X, Eaves C, Eaves A. Isolation of a highly quiescent subpopulation of primitive leukemic cells in chronic myeloid leukemia. Blood 1999;94:2056-64. 53. Cortes J, O’Brien S, Kantarjian H. Discontinuation of imatinib therapy after achieving a molecular response (letter to the editor). Blood 2004;104:2204-5. 54. Kantarjian HM, O’Brien S, Cortes J, et al. Imatinib mesylate therapy improves survival in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in the chronic phase. Comparison with historic data. Cancer 2003;98:2636-42. 55. Kantarjian H, O’Brien S, Cortes J, et al. Survival advantage with imatinib mesylate therapy in chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) after IFN-A failure and in late CML-CP, comparison with historic controls. Clin Cancer Res 2004;10:68-75. 56. Kantarjian HM, Cortes JE, O’Brien S, et al. Long-term survival and improved complete cytogenetic and molecular response rates with imatinib mesylate in Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 2004;104:1979-88. 57. Kantarjian H, Talpaz M, O’Brien S, et al. Survival benefit with imatinib mesylate in patients with accelerated-phase chronic myelogenous leukemia – Comparison with historic experience. Cancer 2005;103:2099-2108.

60. DeAngelo DJ, Hochberg EP, Alyea EP, et al. Extended follow-up of patients treated with imatinib mesylate (Gleevec) for chronic myelogenous leukemia relapse after allogeneic transplantation: durable cytogenetic remission and conversion to complete donor chimerism without graft-versus-host disease. Clin Cancer Res 2004;10:5065-71. 61. Olavarria E, Ottmann OG, Deininger M, et al. Response to imatinib in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Leukemia 2003;17:1707-12. 62. Kantarjian HM, O’Brien S, Cortes JE, et al. Imatinib mesylate for relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia Blood 2002;100:1590-5. 63. Au WY, Lie AKW, Ma SK, et al. Relapse of leukaemia. Tyrosine kinase inhibitor STI571 in the treatment of Philadelphia chromosome-positive leukaemia failing myeloablative stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002;30:453-7. 64. Hochhaus A, La Rosée P. Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance. Leukemia 2004;18:1321-31. 65. Hochhaus A, Hughes T. Clinical resistance to imatinib: mechanisms and implications. Hematol Oncol Clin N Am 2004;18:641-56. 66. Ossenkoppele GJ, Janssen JJWM. Chronische myeloïde leukemie: moleculaire aspecten en resistentie-ontwikkeling tegen imatinib. Ned Tijdschr Hematol 2004;1:190-7. 67. Deininger MWN, O’Brien SG, Ford JM, Druker BJ. Practical management of patients with chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 2003;21:1637-47. 68. Kantarjian HM, Talpaz M, O’Brien SM, et al. Dose escalation of imatinib mesylate can overcome resistance to standard-dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia. Blood 2003;101:473-5. 69. Peggs K, Mackinnon S. Imatinib mesylate – the new gold standard for treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:1048-50. 70. VU medisch centrum, Amsterdam, Afdeling Hematologie: http://www.hematologie. org/internet/medici/index.algemeen.htm. Accessed October 2005. 71. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Granulocyte-colony-stimulating factor (filgrastim) may overcome imatinib-induced neutropenia in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Cancer 2004;100:2591-7. 72. Cortes JE, O’Brien SM, Giles FJ, et al. Investigational strategies in chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2004;18:619-639. 73. Cornelissen JJ, Valk P, Verhoef GEG, et al. High rates of molecular response and low incidence of mutations in patients treated with newly diagnosed chronic myeloid leukemia (CML) treated with a dose-escalated combination of imatinib and cytarabine. Proc Am Soc Hematol Blood 2004;104:10a, abstract #19.

58. Cortes J, Talpaz M, O’Brien S. Effect of age on prognosis with imatinib mesylate therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. Cancer 2003:98:1105-13. 59. Latagliata R, Massimo B, Ida A, et al. Elderly patients with Ph+ chronic myelogenous leukemia (CML): results of imatinib mesylate treatment. Leukemia Res 2005;29:287-91.

54


55

Glivec (imatinib) bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML)

Recommend Documents