Persisterende complete moleculaire remissie na imatinib behandeling voor chronische fase CML wat nu? J.H.F Falkenburg Afdeling Hematologie Leids Universitair Medisch Centrum Geen conflicts of interest
L U M C
Vrouw uit 1955
• • • • •
1998 ernstige seropositieve RA. MTX, prednison 2001 CML 400 mg imatinib 2002 Complete cytogenetische remissie 2006 Complete moleculaire remissie 2008-progressie RA:
Vraag 1:
• • •
1) Progressie RA contra-indicatie imatinib: veranderen TKI? 2) Imatinib remt RA, daarom doorgaan met imatinib 3) Interacties van TKI met TNF remmers: dosis aanpassen op geleide van spiegels
•
4) stoppen imatinib, focus op RA behandeling
Vrouw uit 1955
• • • • •
1998 ernstige seropositieve RA. MTX, prednison 2001 CML 400 mgr imatinib 2002 Complete cytogenetische remissie 2006 Complete moleculaire remissie 2008-2011 progressie RA:
• Arthritis beschreven als complicatie imatinib • Remissie RA beschreven onder behandeling imatinib • Interacties met TNF blokkade niet bekend •
Continueren imatinib en behandeling TNFa blokkade
Vrouw uit 1955
• • • • •
1998 ernstige seropositieve RA. MTX, prednison 2001 CML 400 mgr imatinib 2002 Complete cytogenetische remissie 2006 Complete moleculaire remissie 2008-2011 progressie RA: Continueren imatinib en behandeling TNFa blokkade
•
2012 progressie RA; 6 jaar CMR; bijwerkingen oedeem
Vraag 2:
• •
1) Stoppen imatinib, op RA concentreren, BCR/ABL vervolgen 2) doorgaan met imatinib, stoppen is te risicovol
Persisterende complete moleculaire remissie na imatinib behandeling voor chronische fase CML wat nu?
Persisterende complete moleculaire remissie na imatinib behandeling voor chronische fase CML wat nu?
Persisterende complete moleculaire remissie na imatinib behandeling voor chronische fase CML In een Franse studie, waarbij patiënten die ten minste 2 jaar een complete moleculaire respons kenden, stopten met imatinib, bleek na 2 jaar 38% nog steeds een negatieve BCR-ABL1-PCR te hebben. De overige patiënten recidiveerden vrijwel allen binnen 7 maanden en respondeerden daarna opnieuw vlot op herintroductie van imatinib. Alhoewel nog te vroeg voor een definitieve conclusie, wordt hiermee gesuggereerd dat de ziekte definitief is geëradiceerd. Wanneer de gunstige gegevens van de nieuwe middelen zich voortzetten, dan zou het aantal patiënten dat in aanmerking komt voor, wellicht definitief, stoppen van de behandeling sterk kunnen stijgen. Het verdient aanbeveling een TKI alleen in studieverband te stoppen.
Vrouw uit 1955
• • • • •
1998 ernstige seropositieve RA. MTX, prednison 2001 CML 400 mgr imatinib 2002 Complete cytogenetische remissie 2006 Complete moleculaire remissie 2006-2011 progressie RA: Continueren Imatinib en behandeling TNFa blokkade
• •
2012 progressie RA; stoppen imatinib 2014 nog steeds complete moleculaire remissie.
L U M C
Persisterende complete moleculaire remissie na imatinib behandeling voor chronische fase CML
Studie naar stoppen imatinib na bereiken Undetectable Minimal Residual Disease (UMRD)
• • • •
Meer dan 2 jaar UMRD Minimaal 3 jaar imatinib Minimaal 2 maal per jaar gemeten voor inclusie
Follow-up na staken imatinib maandelijks eerste jaar, elke 2 maanden 2e jaar, daarna elke 3 maanden op perifeer bloed
Studie naar stoppen imatinib na bereiken Undetectable Minimal Residual Disease (UMRD)
•
18 van de 40 in TFR median follow-up 42 maanden
•
Van de recidieven, geen mutaties, allemaal imatinib responsive, vrijwel iedereen weer in CMR
Vrouw uit 1962
• • • •
2002 CML 400 mgr imatinib 2003 Complete cytogenetische remissie 2004 Complete moleculaire remissie 2011 Basaalcel carcinoom lip: chirurgie
Vraag 3:
• •
1) Beschouwen als late complicatie imatinib? 2) Imatinib is ook een (niet bewezen) behandeling van bassalcel ca
•
3) Negeren: heeft niets met elkaar te maken
Vrouw uit 1962
• • • •
2002 CML 400 mgr imatinib 2003 Complete cytogenetische remissie 2004 Complete moleculaire remissie 2011 Basaalcel carcinoom lip:
• literatuur geen waarschijnlijke relatie; • echt niet zo? • of alleen nog niet gemeld?
Vrouw uit 1962
• • • • • • • • •
2002 CML 400 mgr imatinib 2003 Complete cytogenetische remissie 2004 Complete moleculaire remissie 2011 Basaalcel carcinoom lip; Aangezien er al 7 jaar CMR: stoppen imatinib Mei 2012: BCR/ABL te laag om te kwantificeren Juli 2012: BCR/ABL 0.0006 Sept 2012: BCR/ABL 0.0009; imatinib herstart December 2012: CMR
Jonge vrouw uit 1970
• • •
1992 CML chronische fase; interferon 1994 Complete cytogenetische remissie 2001 Minimaal moleculair pos (te laag om te kwantificeren); depressie: imatinib
• • • •
2002 Complete Moleculaire Remissie (CMR) 2005 BCR/ABL te laag om te kwantificeren) 2006 CMR 2011 wil trouwen heeft kinderwens :wil stoppen met imatinib bij persisterende CMR:
Vraag 4:
•
1)doen of 2) niet doen?
Jonge vrouw uit 1970
•
2011 gaat trouwen en stopt met imatinib bij persisterende CMR
•
Mei 2012: BCR/ABL: pos, te laag om te kwantificeren:
Vraag 5:
• • •
1) hervatten imatinib ivm recidief? 2) meteen herhalen want meetfouten zijn frequent? 3) Niet meteen hervatten. Over 1-2 maanden weer meten. Marginaal positieve BCR/ABL betekent niet altijd recidief.
NB: 5 van de 18 patienten in persistent treatment-free remission hadden eenmalig BCR/ABL te laag om de kwantificeren
Jonge vrouw uit 1970
•
2011 gaat trouwen en stopt met imatinib bij persisterende CMR
•
Mei 2012: BCR/ABL: pos, te laag om te kwantificeren: imatinib niet hervat
• •
Juni 2012 CMR Jan 2014 CMR
L U M C
BCR/ABL fusiegenen in gezonde individues
Bij 10-20% wordt een BCR/ABL DNA fusiegen gevonden (betekent meestal nog niet een transcript)
Persisterende complete moleculaire remissie na imatinib behandeling voor chronische fase CML stoppen of doorgaan?
• Als een patient met een ongecompliceerde CML in
chronische fase na imatinib behandeling in een CMR komt die meer dan 2 jaar duurt lijkt stoppen TKI niet gevaarlijk
• Hele lange follow up is er nog niet (meer dan 5 jaar) • Blijvend elke 3 maanden FU is waarschijnlijk voldoende. • Doen of niet doen?
Persisterende complete moleculaire remissie na imatinib behandeling voor chronische fase CML stoppen of doorgaan?
• Argumenten voor en tegen ?..... Dus: wat vindt HOVON
L U M C Persisterende complete moleculaire remissie na
imatinib behandeling voor chronische fase CML stoppen of doorgaan?
• Conclusion: Our data suggest that discontinuation of imatinib is safe in patients with durable molecular remission
L U M C
Persisterende complete moleculaire remissie na imatinib behandeling voor chronische fase CML Stoppen?
• Als een patient met een ongecompliceerde CML in
chronische fase na imatinib behandeling in een CMR komt die meer dan 2 jaar duurt lijkt stoppen TKI niet gevaarlijk
• Blijvend elke 3 maanden FU is waarschijnlijk voldoende. • Alleen doen in kader van klinische studie? Welke dan? En waar wachten we op? In elk geval registreren?
• Vragen bij de ASH 2013?
Conclusions Educational Program ASH 2013
•
Our review suggests that for patients with durable deep molecular responses, stopping TKI therapy is reasonably safe; 40-50% of patients remain in CMR.
•
At this time, based on current predictions of deep molecular responses on first-and secondgeneration TKIs, ~10% to 20% of patients may maintain a long-term remission off therapy.
Maar met de ultieme disclaimer…..
•
Nonetheless, some caution may be warranted because it remains possible that off therapy years later, a leukemic stem cell with genetic features of more advanced and resistant CML could merge in some patients. This possibility is supported by the fact that very late lapses do occur rarely after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
•
Therefore, in summary , (these data) suggests an ~ 50% chance of a prolonged TFR off IM. Nevertheless, given the uncertainties discussed above, we recommend continuing TKIs over discontinuing them outside the context of a clinical trial.
