13-5-2014
CML Chronische Myeloide Leukemie Dr. Peter E. Westerweel, Internist-hematoloog Albert Schweitzer Ziekenhuis Dordrecht Hematon patientvereniging Landelijke contactdag 10 mei 2014
Lezing • Wat is CML? • Enige technische achtergrond: “kijkje achter de schermen” • CML en zwangerschap • De behandeling anno 2014 • Het toekomstperspectief • Een expertisecentrum voor chronische leukemie: wat verwacht U ervan?
1
13-5-2014
CML: een zeldzame ziekte?
CML: een zeldzame ziekte?
2
13-5-2014
CML: een zeldzame ziekte? Assumptions:
Population: 500 Mill., mortality: 2% per year, Incidence increasing by about 0.01/100.000 per year
Klachten 30% geen klachten. Bij toeval gevonden! 70% klachten, vaak over langere periode ontstaan: Moeheid, malaise, gewichtsverlies, nachtzweten. Soms: warmteintolerantie, jicht, oorsuizen, buikpijn (door grote milt), huiduitslag Bij lichamelijk onderzoek door de arts: bleekheid, grote milt. Verder weinig specifieke aanwijzingen.
3
13-5-2014
Microscopische beoordeling bloed & beenmerg
CML: stamcelziekte
4
13-5-2014
CML: stamcelziekte BCR-Abl
CML: stamcelziekte BCR-Abl Blastcrisis Myeloid
Blastcrisis Lymfoid
5
13-5-2014
Chronische Myeloide Leukemie beenmerg
CML
Chronische Myeloide Leukemie bloed
CML Normaal
6
13-5-2014
Peter Nowell & David Hungerford: ontdekkers van het Philadelphia chromosoom
Chromosoomanalyse “Cytogenetica”
Chromosomen-soep
Beenmergcellen in kweek gebracht en gestimuleerd tot celdeling puzzelwerk
7
13-5-2014
Ontstaan van een fusie-eiwit BCR-Abl
8
13-5-2014
PCR (polymerase chain reaction)
Oorzaak CML Geen associatie met roken, voeding of beweging Geen erfelijk verband (zeldzaam: stralingsschade, afweerstoornissen bv. aids)
Merendeel: “pech”
9
13-5-2014
Diagnose CML • Microscopie-onderzoek bloed en beenmerg • Cytogenetisch onderzoek beenmerg om Philadelphia chromosoom aan te tonen • PCR op BCR-Abl op bloed (en evt. beenmerg)
Risicoscores CML
10
13-5-2014
BCR-Abl: schakelaar die altijd ‘aan’staat
CML
Gleevec (=Glivec, imatinib)
11
13-5-2014
Imatinib: schakelaar ‘uit’
Vroeger beloop van CML
12
13-5-2014
CML: verbeterende overleving
Behandeling anno 2014 Chronische fase: TKI (Tyrosine Kinase Remmer) 1e generatie TKI
imatinib
(Glivec)
2e generatie TKI
dasatinib nilotinib
(Sprycel) (Tasigna)
3e generatie TKI
bosutinib ponatinib
(Bosulif) (Iclusig)
13
13-5-2014
Behandeling anno 2014 Acceleratiefase / Blastfase CML
Inductie met TKI + chemotherapie + Allogene stamceltransplantatie
Behandeling anno 2014 Responscriteria op diverse tijdmomenten (ongeveer elke 3 maanden) - Hematologische respons Bloed/beenmerg onder microscoop - Cytogenetische respons
Chromosoombeoordeling
- Moleculaire respons
BCR-Abl PCR
14
13-5-2014
Toenemend belang diepe moleculaire respons
15
13-5-2014
Uit: CML Horizons meeting 2014 Poster Kees Ahles en Jan de Jong voor Hematon (zie website)
Behandeling anno 2014 Switch Bij onvoldoende effect - spiegelbepaling - check van therapietrouw - mutatieanalyse (mn T315I mutatie)
16
13-5-2014
Behandeling anno 2014 T315I mutatie Géén absolute indicatie meer voor allogene stamceltransplantatie -> ponatinib (Iclusig)
Therapietrouw 100
Proportion of patients (%)
90 80 70 60 50 40.2%
40 30 20
25.3% 13.8%
10 0
<80%
12.6%
8%
80–90% 90–95% 95–99% ≥100% Percentage of intended dose Marin D et al. J Clin Oncol 2010; 28(14): 2381–2388.
17
13-5-2014
Kans op major molecular response (MMR) na 6 jaar is afhankelijk van therapietrouw
Marin D et al. J Clin Oncol 2010; 28(14): 2381–2388.
Kans op verlies van CCyR 1.0
p<0.0001 Cumulate incidence of loss of CCyR
0.9 0.8 Adherence rate ≤85%, n=18
0.7
Adherence rate >85%, n=69
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0
6
12 Months from enrolment
18
24
18
13-5-2014
Allogene stamceltransplantatie • Genezende behandeling, maar hoge risico’s • Afnemend indicatiegebied falen op TKI bijwerkingen TKI T315i mutatie acceleratiefase CML
alternatief: switch alternatief: switch alternatief: ponatinib alternatief: toch TKI?
blastfase CML
CML, fertiliteit en zwangerschap • 20% van CML patiënten is in fertiele leeftijd (20-44 jaar) bij diagnose • Levensverwachting benadert dat van algemene bevolking. Zwangerschapswens nu vaker aan de orde! • Consequenties voor zwangerschap sterk verschillend tussen man en vrouw die TKI gebruikt
19
13-5-2014
CML, fertiliteit en zwangerschap Mannen die TKI gebruiken: • Kwaliteit van het sperma ongestoord • Geen toename abortussen bij zwangerschap verwekt door man die TKI gebruikt • Geen aanwijzingen voor toename van aangeboren afwijkingen bij kinderen verwekt door man die TKI gebruikt Conclusie: Man mag TKI doorgebruiken bij zwangerschapswens
CML, fertiliteit en zwangerschap Vrouwen die TKI gebruiken: - Fertiliteit (vermogen zwanger te kunnen worden) ongestoord - Echter: bij gebruik TKI toename spontane abortussen en aangeboren afwijkingen beschreven: TKI absoluut afgeraden tijdens zwangerschap (of bij pogingen daartoe)
20
13-5-2014
CML, fertiliteit en zwangerschap Advies voor vrouwen die zwanger willen worden: Bij major/complete moleculaire respons gedurende minimaal 2 jaar: - overweeg (tijdelijk) TKI te stoppen - frequente controle (1 x per 1-2 mnd) - risico terugkeer CML tijdens zwangerschap, evt ook in blastfase - Bij reactivatie start interferon-alpha (of leukocytaferese, hydrea danwel toch herstart imatinib) Alternatief: - TKI staken en bij voorbaat al tijdelijk vervangen door interferon-alpha tijdens zwangerschap
CML, fertiliteit en zwangerschap Nederlands zwangerschapsregister: via VUMC
Achtergrondliteratuur:
(Nederlands Tijdschrift voor Hematologie 2013)
21
13-5-2014
Toekomstperspectief - Selectie TKI variant
meer geïndividualiseerd ? kostenaspect
- Switch:
wanneer / welke criteria?
- Combinatiebehandelingen:
TKI + interferon TKI + Omacetaxine
- Stoppen van TKI behandeling
EuroSKI studie
TKI stoppen
22
13-5-2014
Chronische Leukemie Expertise Centrum Albert Schweitzer (CLECAS) Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) Chronische Myeloide Leukemie (CML)
CLECAS ambities voor CML Ambitie 1: Effectieve en verdraagbare TKI behandeling – Juiste TKI voor juiste patiënt – Bijzondere aandacht voor therapietrouw – Bijzondere aandacht voor bijwerkingen
Ambitie 2: Genezing van CML zonder stamceltransplantatie – strategische TKI-keuze en/of TKI-switch – inzet combinatiebehandeling voor bereiken diepe moleculaire respons – stoppen TKIs in studieverband
23
13-5-2014
Eerstelijnsbehandeling • Afstemmen TKI keuze op – risicoprofiel CML – resistentiemutaties, mn T315i – bijwerkingen
• Kosteneffectief – goedkoop waar het kan, duur waar het moet
Patiënt ondersteuning • E-Coaching programma SMS + Email ‘tips & tricks’ - medicatie-inname - tips over bijwerkingen - kennis over ziekte - leuke weetjes
• Geplande pilot: patiënten kringgesprek Patiënten, apothekers, hematologen Vragen over ziekte, ziektebeleving en bijwerkingen
• Specifiek op CML geschoold ondersteunend personeel Poli-assistentes, apothekersassistentes
24
13-5-2014
Brug naar genezing: diepe moleculaire remissie • Vroeg herkennen van suboptimale respons – snelle switch TKI op stringentere criteria – gedreven door moleculaire respons
• Intensivering met combinatiebehandeling – NordDutchCML009 studie: TKI-switch + interferon
• Stoppen TKI
EURO-SKI studie
Voor patiënten met: – 3 jaar TKI behandeling (ongeacht welke TKI) – 2 jaar diepe moleculaire remissie (MMR4)
Lezing • Wat is CML? • Enige technische achtergrond: “kijkje achter de schermen” • CML en zwangerschap • De behandeling anno 2014 • Het toekomstperspectief • Een expertisecentrum voor chronische leukemie: wat verwacht U ervan?
25
