Richtlijn voor diagnostiek en behandeling van chronische myeloïde leukemie 1.
Onderzoek
236
2. 2.1 2.2
Behandeling Algemeen Specifiek
236 236 237
3. 3.1 3.2
Chronische myeloïde leukema blastencrise Onderzoek Behandeling
242 242 242
235
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
u en
n a ar
ho
ofd m
u en
n a ar
ho
ofd m
Richtlijn voor diagnostiek en behandeling van chronische myeloïde leukemie 1.
Onderzoek
– – – – – –
Volledig bloedbeeld Beenmerg: cytologie, histologie, cytogenetica en DNA diagnostiek Miltgrootte in cm. onder ribbenboog (eventueel echo milt) Urinezuur, LDH HLA-typering (+ familie, indien patiënt <60 jaar). Vaststellen Sokal risicoscore (zie hieronder)
De Sokal risicoscore geeft informatie over de te verwachten respons op chemotherapie en interferon-á therapie en wordt berekend uit de leeftijd, trombocytengetal, % blasten in bloed en miltgrootte in cm palpabel onder de ribbenboog. Score = EXP 0.0116(lft - 43.4) + 0.0345(milt - 7.51)+ 0.188[(trombo/700)2 - 0.563]+ 0.0887(%blast - 2.1) Dit levert de volgende verwachting op: Low risk (<0.8): overleving mediaan 96 maanden Intermediate risk (0.8-1.2): overleving mediaan 66 maanden High risk (>1.2): overleving mediaan 55 maanden Definities Hematologische complete remissie: leukocyten <10x109/l met normale differentiatie (<2% metamyelocyten of myelocyten), trombocyten <450x109/l, milt niet palpabel. Cytogenetische respons: geen: Ph+ >95% minor: Ph+ 35-95% partial: Ph+ 1-35% compleet: Ph+ afwezig major: som van partial en compleet
2.
Behandeling
2.1 – – –
Algemeen Uraatprofylaxe Bloedtransfusies zonodig Preventie trombo-embolieën: carbasalaatcalcium FNA (Ascal) indien trombocyten > 750 x 109/l en bloedingstijd normaal
236 [naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
Extra-protocollaire therapie Afhankelijk van de leeftijd en beschikbaarheid van een stamceldonor zijn verschillende opties beschibaar: 1. allogene stamceltransplantatie, 2. interferon al dan niet met chemotherapie (Hydroxyureum of Ara C) 3. chemotherapie alleen 4. STI571 alleen Evidence-based zijn tot nu toe alleen van optie 2 gegevens bekend uit gerandomiseerde studies en meta-analyses, waarbij alfa-interferon is vergeleken met chemotherapie alleen, of IFN+chemo versus IFN alleen. Altijd moet eerst inductie met Hydroxyureum toegepast worden alvorens met Interferon-alfa gestart wordt. Dit vermindert in belangrijke mate de toxiciteit van interferon. Hydroxyureum: inductiebehandeling (altijd 2 of meer doses over de dag): globaal schema, naar eigen inzicht aan te passen. Leukocyten >150 x 109/l
hydroxyureum dosering 50 mg/kg/dag/p.o. tot leukocyten 20x109/l
<20 x 109/l
20 mg/kg/dag/p.o. aanpassen voor leukocyten 5-15x109/l
Alfa-interferon al dan niet met extra Hydroxyureum Inductie en stabilisatie met Hydroxyureum tot leukocyten <5x109/l gedurende 2-3 weken. Nadien á-interferon 2a of 2b s.c. Beginnen met lage dosis (1.5 miljoen, per 1-2 dagen op te hogen tot streefdosis vermindert de begintoxiciteit aanzienlijk). Toxiciteit alfa-interferon en dosisreductie: griepachtig syndroom gedurende maximaal de eerste 2 weken, meestal korter, te ondervangen door met een lage dosis (1.5 miljoen E) te beginnen. De klachten worden bestreden met paracetamol en het toedienen van de IFN voor het slapen gaan. Dosisreductie of zelfs stoppen van de therapie is wel nodig voor alle later optredende bijwerkingen, wanneer die ernstig (WHO graad 3 of 4) zijn: beenmergdepressie, chronische moeheid, ernstig gewichtsverlies, neurotoxiciteit (kan sluipend beginnen en irreversibel zijn), depressie (risico op suïcide), leverfunctiestoornissen, hypotensie en tachycardie, autoimmuunfenomenen (SLE, hypo- en hyperthyreodie), microangiopathische hemolyse. Als hervatten mogelijk is, herstarten met 50% van de dosis. Indien toxiciteit
237
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
u en
n a ar
ho
2.2 Specifiek Trialverband Voor nieuwe patiënten met een CML zonder HLA-identieke familie-donor is een HOVON studie beschikbaar (HOVON 51) welke in een dose-finding design de combinatie van STI571 en hoge doses Ara C onderzoekt (Zie het betreffende protocol).
ofd m
u en
n a ar
ho
ofd m
graad 2 persisteert, verdere reductie tot 25% overwegen. Behalve de bovenvermelde bijwerkingen kan ook nog haaruitval optreden, soms zelfs zo uitgesproken dat een pruik nodig is. Waarschijnlijk is het niet nodig de hoge en toxische dosis van 5 miljoen U/m2 na te streven, maar is een lagere dosis (3 miljoen U per dag, evt. gecombineerd met extra Hydroxyureum) even effectief wat de kans betreft om een major cytogenetische respons te bereiken. Cruciaal is dat het aantal leukocyten zo scherp mogelijk wordt geregeld, liefst <3-4 x 109/l. Globaal geldt dat de kans op een partiële of complete cytogenetische respons het grootst (circa 50%) is bij patiënten met een laag (<0.8) Sokal risico. Een cytogenetische respons (afname % t(9;22)) zal pas optreden als een hematologische complete remissie is bereikt. Het duurt meestal minstens 6 maanden tot 1 jaar alvorens de eerste tekenen van cytogenetische conversie zichtbaar worden. Er moeten minstens 20 (bij voorkeur meer) metafasen geanalyseerd worden. Contra-indicaties voor alfa-interferon: depressie in de anamnese; cardiomyopathie. Pegylated interferon-alfa (Peg-Intron A) biedt het voordeel dat het middel maar 1x per week hoeft toegediend te worden. Er zijn aanwijzingen dat de overige toxiciteit gelijk is aan de dagelijks toegediende interferon. Omrekeningsfactor: 1 microgram/kg/week Peg-Intron A komt overeen met 30 miljoen IU/week Intron A; idem 0.3 microgram/kg/week correleert met 9 miljoen IU/week. Alfa-interferon met lage dosis Ara-C Inductie en stabilisatie met Hydroxyureum tot leukocyten <5x109/l gedurende 2-3 weken. Nadien á-interferon 2a of 2b s.c. Het officiële schema streeft naar een maximaal hoge dosis van 5 miljoen U/m2, gecombineerd met lage dosis Ara-C subcutaan. Schema: • Na insluipdosis uiteindelijke Interferon-alfa 5 miljoen U/m2 sc continu • Ara C 20 mg/m2 sc elke maand dag 1-10 Aanpassingen bij cytopenieën: eerst Ara C aanpassen, dan pas de interferon. Dit schema is sterk toxisch (beenmergdepressie, mucositis, diarree), en slechts weinig patiënten zien kans het langer dan een aantal maanden vol te houden. Daarbij komt dat een (nog niet gepubliceerde) tweede gerandomiseerde studie de gunstige resultaten ten voordele van IFN+Ara-C vergeleken met IFN alléén (zie Guilhot et al, NEJM 1997) niet heeft kunnen bevestigen. Allogene stamceltransplantatie: de keuze voor deze behandeling hangt af van de balans tussen enerzijds de risico’s gekoppeld aan deze procedure (zie hieronder) en anderzijds de kans op het bereiken van een cytogenetische respons met daarna veel langere overleving wanneer alfa-interferon of het nieuwere STI571 wordt gebruikt. Patiënten die op IFN een complete cytogenetische respons bereiken zijn mogelijk niet
238
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
• • • • •
Ziektefase: Leeftijd: Geslacht donor en patiënt:
chronisch = 0; acceleratie = 1; blastencrise = 2 <20 jaar = 0; 20-40 jaar = 1; >40 jaar = 2 andere combinaties = 0; donor vrouw, pat. man = 1 HLA combinatie: identieke sib = 0; MUD = 1 Interval diagnose/transplant: < 1 jaar = 0; > 1 jaar = 1
Tabel met relatie risicoscores en overleving bij 3142 patiënten met CML risk score
0 1 2 3 4 5 6-7
5-year leukemia-free 5-year overall survival (%) survival (%) 60 60 47 37 35 19 16
72 70 62 48 40 18 22
transplant-related mortality (%) 20 23 31 46 51 71 73
Om de besluitvorming te vergemakkelijken zou de volgende beslisboom gehanteerd kunnen worden: Transplantatie-beslisboom, waarbij geen rekening is gehouden met het eventueel beschikbaar komen van STI571. Patiënten <60 jr die een HLA identieke familiedonor hebben worden in principe allogeen getransplanteerd als ze qua Sokal risico een slechte prognose hebben. Als ze een gunstig Sokal profiel hebben zouden ze dienen te voldoen aan een lage Gratwohl score. Tussen 40-60 jr en bij het aanwezig zijn van een onverwante donor dienen de vóór-en nadelen van transplantatie te worden afgewogen tegen conventionele therapie (interferon). N.B.: alfa-interferon moet minstens 3 maanden voor een allo-SCT gestopt worden.
239
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
u en
n a ar
ho
genezen, maar hebben een uitstekende overleving (>80% na 10 jaar) die tot op heden nog niet op weegt tegen de risico’s van transplantatie. Het beleid in Nederland om T cel depletie toe te passen resulteert in weinig graft versus host ziekte, maar wel in een zeer hoog (>80%) recidiefpercentage. De hiervoor noodzakelijke donorlymfocyten therapie herintroduceert vervolgens helaas weer veel extra toxiciteit. Een risicoschatting betreffende de allogene stamceltransplantatie kan gemaakt worden aan de hand van de Gratwohl-index, welke overigens is gebaseerd op een cohort patiënten dat grotendeels een niet-T cel gedepleteerd transplantaat heeft ontvangen:
ofd m
u en
n a ar
ho
ofd m
Leeftijd <60 jr HLA-identieke sib nee
ja
Skal + IFN risk laag
Gratwohl score laag (<3) SCT
Sokal + IFN score Int/H:
IFN +/- Hydrea
SCT
evt. IFN + Ara C any cytogenetic resp. na 1 jr any hematol. response na 6 mnd
ongeacht Gratwohl score
Gratwohl score hoog (>3) IFN +/- Hydrea evt. IFN + Ara C
Nee
Ja
MUD, mits <40 jr
Door met IFN
anders Hydrea
Signaaltransductie-blokker STI571 STI571 (Glivec) remt de tyrosine-kinase activiteit welke geassocieerd is met de BCR-ABL translocatie. Het middel wordt oraal toegediend, en heeft betrekkelijk weinig bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen tot nu toe zijn misselijkheid, spierkrampen, periorbitaal oedeem, hoofdpijn, gewrichtsklachten, rash, leverfunctiestoornissen. Hoewel de eerste resultaten met monotherapie Glivec zeer veelbelovend zijn, is het goed te realiseren dat er nog weinig lange termijn ervaring is. Het lijkt duidelijk dat Glivec alleen onvoldoende effectief zal zijn op de lange termijn. Welke combinatie beter is (Glivec + IFN; Glivec + Hydrea; Glivec + Ara C) zal in studieverband uitgezocht worden. Gezien de zeer hoge prijs en de vele onbekende factoren wordt dringend geadviseerd Glivec uitsluitend in studieverband voor te schrijven. De HOVON start in 2001 een fase II studie (HOVON 51) met STI571 (200-400 mg) gecombineerd met Ara C in opklimmende doses (2 kuren: 200 mg/m2 dag 1-7 of 1000 mg/m2 dag 1-7, zie het betreffende protocol). Chemotherapie alleen, zonder IFN Eerste keus: Hydroxyureum Beenmergtoxiciteit van korte duur. Dosering 2 x daags 10-25 mg/kg per os op geleide van leukocytengetal. Streef naar leukocyten <5-10x109/l. Gemiddeld zal het om een dagdosis van 1.5 tot 2 gram per dag gaan. De resorptie is echter zeer wisselend, vandaar het advies het middel in meerdere porties per dag in te laten nemen. Meerdere gerandomiseerde studies hebben laten zien dat de overleving met hydroxyureum alléén even goed kan zijn als een IFN combinatie, ook al zal er geen cytogenetische respons optreden. Waarschijnlijk is het hierbij wel van belang dat hydroxyureum strikt
240
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
Tweede keus: Busulfan (Myleran) Dit middel is minder effectief dan hydroxyureum en resulteert in een kortere overleving; dient bij voorkeur ook niet gebruikt te worden als allo SCT overwogen wordt. Het werkt op een vroegere stamcel dan Hydroxyureum. Het effect treedt daardoor later op, en houdt ook langer aan. Het risico is overdosering met langdurige aplasie. Dosering 1 x per dag 0.1 mg/kg/dag per os gedurende maximaal 4-6 weken. Halveren bij dalen van de leukocyten, en stoppen bij leukocyten < 20 x 109/l. Hervatten als de leukocyten na herstel weer stijgen. Derde keus: Tioguanine Meestal wordt dit middel (Lanvis, tabletten 40 mg) gecombineerd met Busulfan. Als monotherapie is een individuele dosis nodig, verdeeld over 2 doses per dag. Begindosis meestal 2 x 100-200 mg per dag, nadien aanpassen aan leukocytengetal. Radiotherapie Indicatie: Zeer grote milt met pijnklachten niet reagerend op chemotherapie of pijnlijke botlokalisaties (chloromen). Leukaferese Bij zeer hoog celaantal met symptomen van leukostase (zeer zeldzaam bij CML) of priapisme. Meestal is hydroxyureum echter ook effectief in symptoombestrijding. Beleid CML recidief na allo-SCT Alle patiënten, die een allogene SCT hebben ondergaan, moeten het eerste jaar na SCT elke 3 maanden worden onderzocht op een recidief met behulp van beenmergcytologie, cytogenetica, chimerisme onderzoek en semi-kwantitatieve analyse BCR/ABL. In het 2e en 3e jaar na SCT is halfjaarlijkse controle van BM (inclusief cytogenetica en moleculaire biologie) geïndiceerd. Nadien jaarlijks chimerisme en kwantitatieve bcr/abl analyse op bloed. Bij een moleculair of cytogenetisch recidief: Donorlymfocyten infusie (zie daarvoor betreffende protocollen).
241
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
u en
n a ar
ho
gedoseerd wordt strevend naar een goede onderdrukking van de leukocytose.
ofd m
u en
n a ar
ho
ofd m
3.
Chronische myeloïde leukemie blastencrise
Definitie acceleratie (WHO criteria) • meer dan 10-19% blasten in bloed of beenmerg • toename basofielen (>20%) • persisterende trombocytopenie (<100 x 109/l) niet-gerelateerd aan therapie, of persisterende trombocytose (>1000 x 109/l) niet reagerend op therapie • toename splenomegalie en toename leucocyten, niet reagerend op therapie • additionele chromosomale afwijkingen (vooral iso 17, +8, 2e t(9;22)) Definitie blastencrise (WHO criteria) • 20% blasten in perifeer bloed of in beenmerg, óf • extramedullaire lokalisatie, óf • grote velden blasten in het beenmergbiopt 3.1 -
Onderzoek zie CML cytogenetica herhalen cytochemie van de blasten celmerkertypering lumbaal punctie/liquor onderzoek (indicatie: lymfatische blastencrise) zie verder acute leukemie
3.2 A
Behandeling Myeloïde en andere niet-lymfatische blastencrisen: De veelbelovende resultaten met STI571 bij patiënten met een myeloïde blastencrise maken het aantrekkelijk dit middel toe te passen. Echter, ondanks het hoge percentage remissies, treedt bij alle patiënten snel een recidief op wanneer STI571 alléén wordt toegediend. De hoop is gericht op nieuwe trials waar STI571 gecombineerd wordt met chemotherapeutica. Wanneer STI571 niet beschikbaar is kan chemotherapie overwogen worden. Gezien de uitermate slechte prognose moet men zich afvragen of intensieve chemotherapie zoals bij AML gerechtvaardigd is. De kans op remissie is klein (20-25%), en de remissieduur en overleving bedragen slechts enkele maanden. Indien leeftijd <60 jaar en aanwezigheid van HLA compatibele beenmergdonor: intensieve chemotherapie overwegen, bijvoorbeeld hoog cytarabine/amsacrine gevolgd door (allogene) stamceltransplantatie. Lymfatische (TdT pos.) blastencrise: STI571 lijkt minder effectief bij lymfatische blastencrise dan bij myeloïde. Daarnaast is chemotherapie volgens een aangepaste ALL behandeling vaak zinvol met een reële kans op remissie en terugkeer naar een tweede chronische fase. De mediane overleving is circa 12 maanden.
B
242
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
N.B. Cave interactie allopurinol en mercaptopurine. Aanpassen dosering hydroxyureum en mercaptopurine leukocyten x 109/l >5 3-5 2-3 <2
en/of
trombocyten x 109/l
%
> 150 100-150 75-100 < 75
100 50 25 0
Indien geen respons na 14 dagen: doses van hydroxyureum en mercaptopurine verdubbelen. Indien respons: onderhoud met de 2 cytostatica in aangepaste dosering (b.v. 50%).
Literatuur Lee S.L. chronic myelogenous leukaemia. A Review. Br J Haematol 2000;111:993-1009 Hehlmann R et al. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea for chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. Blood 1993; 82: 398-407. The Italian Cooperative Study Group on CML. Interferon alpha-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of CML. N Eng J Med 1994; 330: 820-825. Guilhot F et al. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997; 337: 223-229. Kluin-Nelemans JC for the CML Benelux study group. Randomized study on hydroxyurea alone versus hydroxyurea combined with low dose interferon-alpha 2b for chronic myeloid leukemia. Blood 1998; 91: 2713-2721. Gratwohl et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. The Lancet 1998;352:1087-1091. Druker BJ et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med. 2001;344:1084-6 Druker BJ et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031-7 Jaffe ES et al. WHO Classification of Tumours: Tumours of Haematopoietic and lymphoid tissues. IARC press Lyon, 2001: pp 20-26 243
September 2002
[naar hoofdmenu] [naar inhoudsopgave richtlijn]
u en
n a ar
ho
Bij het geven van de chemotherapie kan overwogen worden het consolidatieschema evt. achterwege te laten, maar wel wordt geadviseerd maintenance te geven met dagelijks 6-MP (50-100 mg per dag per os op geleide van leukocytengetal) en wekelijks MTX (15 mg) waaraan evt. nog hydroxyureum (15-25 mg/kg per dag per os) aan toegevoegd kan worden als de leukocyten te hoog worden.
ofd m
