RICHTLIJN. Nederlandse federatie voor Nefrologie. Diagnostiek en Behandeling van Patiënten met Chronische Nierschade

RICHTLIJN Nederlandse federatie voor Nefrologie

Diagnostiek en Behandeling van Patiënten met Chronische Nierschade Herziening 2015

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat in een individueel geval deze aanbevelingen niet van toepassing zijn. Het is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts te beoordelen of de richtlijn in de praktijk toepasbaar is. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor, in het belang van een goede zorg voor de patiënt, van een richtlijn moet worden afgeweken.

TEN GELEIDE Deze richtlijn is een herziening van de NfN/NIV richtlijn Chronische Nierschade (CNS) uit 2009. In 2012 heeft de KDIGO organisatie (Kidney Disease Improving Global Outcome) een evidence based richtlijn ‘Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease’ gepubliceerd (KDIGO CKD 2013). Daarnaast zijn sindsdien diverse KDIGO richtlijnen uitgebracht over specifieke onderwerpen bij CNS, zoals anemie, hypertensie, lipiden (KDIGO Anemia 2012, BP 2012, Lipid 2013). De werkgroep voor de herziening van de CNS richtlijn heeft deze KDIGO richtlijnen betrokken in het vernieuwen van de voorliggende richtlijn. Richtlijndoelstelling: Het geven van adviezen aan artsen over de behandeling van patiënten met CNS en voor het tijdstip van verwijzen naar een nefroloog. Doelgroepen De richtlijn is van toepassing op alle patiënten met CNS, dus voor patiënten met CNS met mild, matig tot sterk verhoogd risico op complicaties van CNS. De richtlijn is primair geschreven voor alle professionals in de 2e lijn die bij de zorg voor patiënten met CNS zijn betrokken, zoals internist-nefrologen, internist-endocrinologen, internist-vasculairgeneeskundigen en cardiologen. Samenstelling van de werkgroep De kwaliteitscommissie van de NfN heeft de nefrologen die de oorspronkelijke richtlijn in 2009 hebben opgesteld, uitgenodigd voor de herziening van deze richtlijn. Dr. N. van de Weerd, dr. M.B. Rookmaker en prof.dr. R. T. Gansevoort zijn gevraagd ter vervanging van vroegere werkgroep-leden. Twee leden vertegenwoordigen de kwaliteitscommissie in de werkgroep, dr. M. Rookmaaker en dr. C. Konings. - Prof.dr P.M. ter Wee (voorzitter), internist-nefroloog, VUmc, Amsterdam - Prof.dr R.T. Gansevoort (secretaris), internist-nefroloog, UMC Groningen - Dr E.C. Hagen, internist-nefroloog, Meander MC, Amersfoort - Prof dr H.A.H. Kaasjager, internist-nefroloog, vasculair-geneeskundige, UMC Utrecht - Dr C.J.A.M. Konings, internist-nefroloog, Catharina ziekenhuis, Eindhoven. (lid kwaliteitscommissie NfN) - Dr M.B. Rookmaaker, internist-nefroloog, UMC, Utrecht. (lid kwaliteitscommissie NfN) - Dr P.L. Rensma, internist-nefroloog, St Elisabeth ziekenhuis, Tilburg - Dr N.C. van der Weerd, internist-nefroloog, AMC, Amsterdam - Prof.dr J.F.M.Wetzels internist-nefroloog, UMC-St Radboud, Nijmegen Werkwijze van de werkgroep De herziening van de richtlijn is gestart omdat de inhoud van de richtlijn was verouderd en de formele termijn van de richtlijn verliep. Op het moment van starten van de werkgroep bestond er een voornemen bij de NfN en NIV om financiering voor een multidisciplinaire richtlijn met het NHG (en anderen) te organiseren, die ook zou moeten resulteren in een nieuwe Landelijke Transmurale Afspraak met het NHG. Inmiddels zijn er vergevorderde plannen dat die richtlijn er gaat komen, waarbij het concept eind 2016 te verwachten is. Deze initiatieven zijn voor de kwaliteitscommissie aanleiding geweest om de doelgroep van de NfN richtlijn CNS vooral te bepalen tot de 2e lijn. De werkgroep heeft er wel voor gekozen in deze nieuwe richtlijn ook aandacht te besteden aan het beleid bij de “vroegere” stadia van CNS, omdat deze patiënten ook in de niet-nefrologische 2e lijn worden gezien en gecontroleerd. De structuur van de vorige richtlijn is daarbij aangepast om nog meer dan in de vorige versie een handzame leidraad voor de praktijk te vormen. De aanbevelingen uit de recente mondiaal geldende KDIGO richtlijnen zijn door de werkgroep als basis genomen en waar mogelijk verwerkt in de huidige richtlijn. De door -2-

KDIGO gebruikte GRADE systematiek is daarbij ook in de huidige richtlijn gehanteerd. Voor stellingen met graad 1 bewijs wordt gesproken over aanbevelingen, en voor stellingen met graad 2 bewijs over suggesties (KDIGO CKD 2013). De kwaliteit van het ondersteunend bewijs is daarbij aangegeven met A, B, C of D. Een stelling is niet gegradeerd als deze is gebaseerd op algemeen gebruik of wanneer er geen specifiek bewijs beschikbaar is (KDIGO CKD 2013). De implicaties van dit systeem voor patiënt en arts zijn aangegeven in Tabel 1. Indien specifieke KDIGO richtlijnen niet voorhanden waren zijn nationale richtlijnen gebruikt (bijvoorbeeld de CBO Consensus “Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen”), dan wel heeft de werkgroep zich een oordeel gevormd (bijvoorbeeld bij het onderwerp slaap apnoe syndroom). Bij de stellingen die voortkomen uit dergelijke paragrafen is dezelfde systematiek gebruikt voor het beoordelen van de bewijskracht als gebruikelijk voor de KDIGO richtlijnen.

Tabel 1. De implicaties van de GRADE systematiek voor patiënt en arts (KDIGO CKD 2013). Patiënt

Arts

Graad 1 De meeste patiënten willen dat de “aanbeveling” maatregel wordt toegepast Graad 2 “suggestie”

Het merendeel van de patiënten wil dat de maatregel wordt toegepast, maar sommigen niet

De meeste patiënten moeten de aanbevolen maatregel toegepast krijgen Verschillende keuzen zijn mogelijk. Arts en patiënt beslissen samen of de aanbevolen maatregel wordt toegepast

De afzonderlijke tekstgedeelten van de richtlijn zijn door individuele werkgroepleden of door 2 werkgroepleden in samenwerking voorbereid. De hoofdstukken zijn plenair besproken in vergaderingen van de werkgroep. Waar nodig heeft de werkgroep kritische noten toegevoegd. De secretaris heeft vervolgens de teksten geredigeerd. De conceptrichtlijn is tot slot door de kwaliteitscommissie aan de leden van de NfN aangeboden voor commentaar. Onafhankelijkheid werkgroepleden De leden van de werkgroep hebben geen financieel of zakelijk belang bij de aanbevelingen die in de richtlijn worden gedaan. Betekenis van de richtlijn Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen, waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, wordt aanbevolen dit beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt te doen. Herziening Uiterlijk 5 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken deze richtlijn te herzien, zal de richtlijn vóór de termijn van 5 jaar vervallen en zal een herzieningsprocedure worden gestart.

-3-

INHOUDSOPGAVE

INTRODUCTIE

SAMENVATTING VAN DE RICHTLIJN

1. DEFINITIE EN PREVALENTIE VAN CHRONISCHE NIERSCHADE (CNS)

2. OPSPOREN EN VASTSTELLEN VAN CNS EN DE OORZAAK ERVAN 2.1. Opsporen van CNS 2.2. Nierfunctie 2.3. Albuminurie 2.4. Overige diagnostiek

3. GEVOLGEN VAN CNS 3.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico 3.1.1. Progressief verlies van nierfunctie 3.1.2. Progressieve vaatschade 3.2. CNS met matig tot sterk verhoogd risico 3.2.1. Idem als bij CNS met mild tot matig verhoogd risico (zie 3.1.1 en 3.1.2) 3.2.2. Overige stoornissen geassocieerd met CNS 4. LABORATORIUMDIAGNOSTIEK OM DE GEVOLGEN VAN CNS TE VERVOLGEN 4.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico 4.1.1. Progressie van nierfalen 4.2. CNS met matig tot sterk verhoogd risico 4.2.1 Idem als bij CNS met mild tot matig verhoogd risico (zie 4.1.1) 4.2.2. Metabole complicaties van nierfalen 5. BELEID BIJ CNS 5.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico, aandacht voor 5.1.1. Leefstijl 5.1.2. Bloeddruk 5.1.3. Diabetes 5.1.4. Lipiden 5.1.5. Thrombocyten aggregatie remmers 5.2. CNS met matig tot sterk verhoogd risico, aandacht voor 5.2.1. Idem als bij CNS met mild tot matig verhoogd risico (zie 5.1.1 t/m 5.1.5) 5.2.2. Albuminuria of proteinurie 5.2.3. Eiwitinname 5.2.4. Calcium, fosfaat en parathormoon 5.2.5. Urinezuur 5.2.6. Kalium 5.2.7. Metabole acidose 5.2.8. Voorkomen additionele nierschade 5.2.9. Bloedarmoede 5.2.10. Slaap-apnoe syndroom -4-

6. VERWIJZING NAAR NEFROLOOG OF SPECIALIST MET SPECIFIEKE CNS KENNIS 6.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico 6.2. CNS met sterk verhoogd risico

Bijlagen Bijlage 1: Formules Bijlage 2: Referenties

-5-

INTRODUCTIE In het verleden waren nierfunctiestoornissen vooral het gevolg van klassieke nierziekten, zoals glomerulonefritis, vasculitis, interstitiële nefritis – al dan niet in relatie tot een urologisch lijden – en type 1 diabetes mellitus. Momenteel is het aantal mensen dat eindstadium nierfalen bereikt als gevolg van die ziekten in absolute zin aan het afnemen, terwijl het aantal mensen dat eindstadium nierfalen bereikt als gevolg van type 2 diabetes, hypertensie of atherosclerotisch vaatlijden toeneemt (Stengel 2003, Gansevoort (KI) 2004, van Dijk 2005, Foley 2007). Bij veel patiënten blijkt de achteruitgang van de nierfunctie door te gaan ook al is de oorspronkelijke oorzaak van de nierschade verdwenen, zodat bij hen risico op het ontstaan van eindstadium nierfalen bestaat, met name als er sprake is van verhoogde albuminurie. Daarnaast is de laatste jaren steeds duidelijker geworden dat zowel een gestoorde nierfunctie als ook een toegenomen albuminurie belangrijke risico markers zijn voor het ontstaan van hart- en vaatziekten. Bij patiënten met CNS dient dan ook al vanaf een vroege fase controle en behandeling plaats te vinden om achteruitgang van de nierfunctie te vertragen en om cardiovasculaire complicaties te voorkomen. Als de nierfunctie duidelijk afgenomen is treden vaak verstoringen van het milieu interieur op. De bijkomende late gevolgen en complicaties van CNS vormen een complex geheel en vereisen specifiek deskundigheid. Tijdige verwijzing van patiënten met CNS naar een nefroloog dan wel een specialist met specifieke kennis van deze problematiek is dan ook noodzakelijk. Juist een vroegtijdige optimalisering van de behandeling van dergelijke patiënten kan tot vermindering van morbiditeit en mortaliteit leiden, wat ook na starten van de dialysebehandeling aantoonbaar blijft bestaan (Innes 1992, Jungers 1993, Sesso 1996, Ifudu 1996, Ellis 1998, Arora 1999, Churchill 1997, Levin 20000, Cass 2002, Roderick 2002, Stoves 2001, Kessler 2003, Frimat 2004). Om het werkveld te ondersteunen bij de behandeling van patiënten met CNS is door de Nederlandse Federatie voor Nefrologie de richtlijn “Diagnostiek en behandeling van patiënten met CNS” geschreven. Deze richtlijn begint met een opsomming van stellingen, die in de daaropvolgende hoofdstukken en paragrafen van een rationale worden voorzien. Het eerste hoofdstuk geeft een beschrijving van de definitie van nierschade, gevolgd door een indeling van CNS en een beschrijving van de prevalentie ervan in Nederland. Terwijl in de vorige richtlijn de indeling grotendeels was gebaseerd op de mate van verlies van nierfunctie, wordt nu bij de indeling van CNS ook een belangrijke rol toegekend aan de mate van albuminurie. Op basis van epidemiologische studies is er in navolging van de recente internationale richtlijnen voor gekozen de ernst van CNS te relateren aan de prognose wat betreft het ontwikkelen van eindstadium nierfalen en wat betreft cardiovasculaire eindpunten. Dat leidt tot een indeling in 3 categorieën, gebaseerd op mate van nierfunctie en albuminurie, met een respectievelijk mild, matig of sterk verhoogd risico op deze eindpunten. Ongeveer 90% van de mensen met CNS heeft nierschade met een mild tot matig verhoogd risico en staat over het algemeen onder controle van de huisarts, dan wel van een diabetoloog, internist, vasculair geneeskundige, cardioloog ofwel nefroloog. Ongeveer 10% heeft een sterk verhoogd risico, en wordt hoofdzakelijk gecontroleerd door de nefroloog in samenwerking met de huisarts. In de daaropvolgende hoofdstukken komen aan bod: het vaststellen van CNS en de gevolgen ervan. Veel aandacht wordt geschonken aan de behandeling van mensen met CNS en de verwijsindicaties. In die hoofdstukken wordt onderscheid gemaakt in het beleid bij CNS met mild tot matig verhoogd risico en het beleid bij CNS met matig tot sterk verhoogd risico. Tot slot, om het lezen van de huidige richtlijn te vergemakkelijken wordt per hoofdstuk c.q. paragraaf een korte, puntsgewijze beschrijving van de belangrijkste veranderingen ten opzichte van de vorige richtlijn gegeven.

-6-

SAMENVATTING VAN DE RICHTLIJN

1.

DEFINITIE EN PREVALENTIE VAN CHRONISCHE NIERSCHADE (CNS)

1.1:

Er is sprake van CNS in geval van een verminderde nierfunctie en/of tekenen van structurele renale afwijkingen, die gedurende minimaal 3 maanden aanwezig zijn (niet gegradeerd). CNS wordt geclassificeerd op basis van oorzaak, nierfunctie en albuminurie categorieën (graad 1B). Er wordt onderscheid gemaakt in 6 categorieën van nierfunctie en 3 categorieën van albuminurie (niet gegradeerd). Groepeer GFR en albuminurie categorieën met vergelijkbaar relatief risico op CNS geassocieerde gezondheidsrisico’s in globale risico categorieën (niet gegradeerd).

1.2: 1.3: 1.4:

2.

OPSPOREN EN VASTSTELLEN VAN CNS EN DE OORZAAK ERVAN

2.1.

Opsporen van CNS

2.1.1: Bij patiënten met risicofactoren voor CNS, zoals patiënten bekend met hypertensie of diabetes mellitus, of een voorgeschiedenis op hart- en vaatziekten, is het gewenst eenmaal per jaar eGFR en albuminurie te meten (niet gegradeerd). 2.1.2: Bij patiënten met een bekende nierziekte (bijv. cystenieren) of een systeemziekte waarbij glomerulaire afwijkingen kunnen voorkomen (bijv. SLE) en bij patiënten met urologische problematiek (recidiverende pyelonefritis, spina bifida, reflux), bij wie de eGFR en albuminurie nog normaal zijn, is het gewenst tenminste eenmaal per jaar de bloeddruk, eGFR, albuminurie/proteïnurie en erythrocyturie te onderzoeken (niet gegradeerd). 2.2.

Nierfunctie

2.2.1: Het is aanbevolen voor het schatten van de nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid) de CKD-EPI formule te gebruiken. (graad 1B) 2.2.2: Zorgverleners moeten de klinische omstandigheden begrijpen waarin de schatting van nierfunctie minder nauwkeurig is (graad 1B) 2.2.3: In specifieke omstandigheden, bijvoorbeeld als het een beslissing tot een bepaalde behandeling moet onderbouwen, wordt gesuggereerd de GFR te schatten middels een andere methode, zoals met exogene markers (zoals iothalamaat of iohexol), cystatine C of 24 uurs creatinine en/of ureum klaring (graad 2B) 2.3.

Albuminurie

2.3.1: Voor een eerste test op de aanwezigheid van albumine in de urine zijn de volgende mogelijkheden beschikbaar (in volgorde van voorkeur). In alle gevallen verdient meting in een ochtendurine de voorkeur (graad 2B): 1) urine albumine-creatinine ratio (ACR); 2) urine totaal proteine-creatinine ratio (PCR); 3) reagens teststrook op albumine met automatische aflezing; 4) reagens teststrook op albumine met handmatige aflezing. 2.3.2: Zorgverleners moeten de omstandigheden begrijpen die de interpretatie van een albuminurie meting beïnvloeden, en moeten een bevestigende meting aanvragen zoals hieronder aangegeven (niet gegradeerd): → bevestig een positieve teststrook meting met een kwantitatieve meting en druk die uit als de ratio ten opzichte van creatinine (ACR of PCR) -7-

→ bevestig een ACR>3 mg/mmol in een random urinemonster in een ochtend urine monster → als een meer accurate meting van albumine of totaal eiwit in de urine gewenst is, meet dan de albumine of totaal eiwit uitscheiding in een 24uurs urine. 2.4.

Overige diagnostiek

2.4.1:

Evalueer de klinische context, inclusief de persoonlijke en de familie anamnese, de gebruikte medicatie, het lichamelijk onderzoek en laboratorium onderzoek om de oorzaak van de CNS op te sporen (niet gegradeerd)

3.

GEVOLGEN VAN CNS

3.1.

CNS met mild tot matig verhoogd risico

3.1.1:

Alhoewel patiënten met CNS meestal pas klachten hebben bij nierschade met sterk verhoogd risico (code rood), hebben ze ook bij nierschade met mild (code geel) tot matig (code oranje) verhoogd risico al een toegenomen kans op het ontwikkelen van cardiovasculaire eindpunten en op progressief verlies van nierfunctie (niet gegradeerd). De levensverwachting van mensen met CNS neemt af met toenemende ernst van de nierschade (niet gegradeerd)

3.1.2: 3.2.

CNS met matig tot sterk verhoogd risico

3.2.1:

Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico (code rood) treden klachten en complicaties op van meerdere orgaansystemen (niet gegradeerd).

4.

LABORATORIUMDIAGNOSTIEK OM GEVOLGEN VAN CNS TE VERVOLGEN

4.1.

CNS met mild tot matig verhoogd risico

4.1.1.

Progressie van nierfalen

4.1.1:

Meet GFR en albuminurie éénmaal per jaar of vaker bij mensen met CNS. De frequentie is afhankelijk van de mate van nierschade (zie diagram) (niet gegradeerd) Men moet zich realiseren dat kleine fluctuaties in GFR geregeld voorkomen en niet noodzakelijkerwijs op progressie duiden (niet gegradeerd) Progressie van CNS is gedefinieerd als een geconfirmeerde afname van GFR categorie (van 5 naar 4, van 4 naar 3b, van 3b naar 3a, van 3a naar 2 of van 2 naar 1, plus een afname in GFR van 25% of meer (niet gegradeerd) Snelle progressie van CNS is gedefinieerd als een geconfirmeerde daling in GFR van meer dan 5 ml/min/1.73m2 per jaar (niet gegradeerd)

4.1.2: 4.1.3.

4.1.4: 4.2.

CNS met matig tot sterk verhoogd risico

4.2.1.

Metabole complicaties van nierfalen

4.2.1:

Meet het serum kalium-, calcium-, fosfaat-, PTH- en bicarbonaatgehalte, en Hb bij mensen met CNS met matig (code oranje) tot sterk (code rood) verhoogd risico. Meet in geval van een verhoogd PTH ook vitamine D, en in geval van een verlaagd Hb ook ferritine en transferrine saturatie. De frequentie van deze metingen is afhankelijk van de mate van nierschade (niet gegradeerd) -8-

5.

BELEID BIJ CNS

5.1.

CNS met mild tot matig verhoogd risico

5.1.1.

Leefstijl (stop roken, voorkom overgewicht, en beperk zoutinname)

5.1.1.1:

Mensen met CNS moeten worden gestimuleerd om 1. een gezond lichaamsgewicht na te streven (BMI 20-25), 2. lichamelijke inspanning te leveren in overeenstemming met cardiovasculaire gezondheid (streven naar 5 keer per week 30 minuut), 3. roken te stoppen (graad 1D). De zoutinname moet bij mensen met CNS worden verlaagd tot <90mmol natrium per dag (<2 g) (overeenkomend met 5 gram NaCl), tenzij anderszins gecontraïndiceerd (graad 1C).

5.1.1.2:

5.1.2.

Bloeddruk

5.1.2.1.

Streefniveau bloeddruk

5.1.2.1.1: Bij patiënten met CNS (zowel bij diabeten als niet-diabeten) en een normale albuminurie (<3 mg/mmol of <30 mg/24 uur) van wie de ‘office’ bloeddruk consistent >140 mmHg systolisch of >90 mmHg diastolisch is, moeten bloeddrukverlagende middelen worden voorgeschreven om een bloeddruk te bereiken die consistent ≤140 mmHg systolisch en ≤90 mmHg diastolisch is (graad 1B). 5.1.2.1.2: Bij patiënten met CNS (zowel bij diabeten als niet-diabeten) en een matig verhoogde of sterk verhoogde albuminurie (≥3 mg/mmol of ≥30 mg/24 uur) van wie de ‘office’ bloeddruk consistent >130 mmHg systolisch of >80 mmHg diastolisch is, is het gewenst bloeddrukverlagende middelen voor te schrijven teneinde een bloeddruk te bereiken die consistent ≤130 mmHg systolisch en ≤80 mmHg diastolisch is (graad 2D). 5.1.2.1.3: Informeer naar houdingsafhankelijke duizeligheid en controleer CNS patiënten die voor hypertensie worden behandeld op houdingsafhankelijke hypotensie (niet gegradeerd). 5.1.2.1.4: Het kan gewenst zijn streefwaarden voor de bloeddruk en antihypertensieve middelen te individualiseren afhankelijk van leeftijd, co-existente cardiovasculaire aandoeningen en andere comorbiditeiten, risico van progressie van CNS, het wel of niet bestaan van retinopathie in geval van diabetes mellitus, en tolerantie voor de behandeling (niet gegradeerd). 5.1.2.2.

Keuze van het bloeddruk verlagende middel

5.1.2.2.1: Mensen met CNS (zowel diabeten als niet diabeten) moeten een ARB of ACE remmer gebruiken in geval van een sterk verhoogde albuminurie (>30 mg/mmol of >300 mg/24 uur) (graad 1B) en bij voorkeur ook in geval van een matig verhoogde albuminurie (3-30 mg/mmol of 30-300 mg/24 uur) (graad 2D). 5.1.2.2.2: Maak bij oudere patiënten met CNS de behandelschema’s voor hypertensie op maat door zorgvuldig rekening te houden met leeftijd, co-morbiditeit en andere behandelingen, door geleidelijke opbouw van de behandeling en aandacht voor nadelige effecten van de bloeddrukbehandeling, inclusief elektrolytstoornissen, acute verslechtering van nierfunctie, orthostatische hypotensie en bijwerkingen van medicatie (niet gegradeerd).

-9-

5.1.3.

Diabetes regulatie

5.1.3.1:

Een hemoglobine A1c (HbA1c) spiegel van ~53 mmol/mol (~7.0%) moet worden nagestreefd om progressie van de microvasculaire complicaties van diabetes, zoals diabetische nierschade, te voorkomen dan wel af te remmen (graad 1A). Een HbA1c spiegel van <53 mmol/mol (<7.0%) moet niet worden nagestreefd bij patiënten met risico op hypoglycemie (graad 1B). Een HbA1c spiegel boven 53 mmol/mol (7.0%) is gewenst bij mensen met comorbiditeit of beperkte levensverwachting en risico op hypoglycemie (graad 2C).

5.1.3.2: 5.1.3.3:

5.1.4.

Lipiden

5.1.4.1.

Streefniveau lipiden

5.1.4.1.1: Bij volwassenen met CNS wordt aangeraden eenmalig een lipidenprofiel (totaal cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglyceriden) te bepalen (graad 1C). 5.1.4.1.2: Bij de meerderheid van de volwassenen met CNS is herhaald meten van het lipidenprofiel niet noodzakelijk. (niet gegradeerd) 5.1.4.2.

De keuze van het lipiden verlagende middel

5.1.4.2.1: Bij volwassenen ≥50 jaar met een eGFR<60 ml/min/1.73 m2 wordt behandeling met een statine of combinatie statine/ezetimibe geadviseerd (graad 1A). 5.1.4.2.2: Bij volwassenen ≥50 jaar met CNS en een eGFR≥60 ml/min/1.73m2 wordt behandeling met een statine geadviseerd (graad 1B) 5.1.4.2.3: Bij volwassenen tussen de 18–49 jaar oud met CNS wordt behandeling met een statine gesuggereerd indien sprake is van een of meer onderstaande condities (graad 2A): bekend coronairlijden (myocardinfarct of eerdere coronaire revascularisatie) diabetes mellitus eerder ischemisch CVA geschat 10 jaars risico op coronaire hartdood of niet fataal myocard infarct >10% 5.1.5.

Thrombocyten aggregratie remmers

5.1.5.1: Patiënten met CNS dienen na een cardiovasculair eindpunt acetylsalicylzuur te krijgen als secundaire preventie (graad 1B) 5.1.5.2: Er is onvoldoende bewijs om patiënten met CNS acetylsalicylzuur dan wel de nieuwe plaatjesaggregatie remmers voor te schrijven als primaire preventie (niet gegradeerd).

5.2.

CNS met matig tot sterk verhoogd risico

5.2.1

Idem als bij vroege CNS

5.2.2.

Proteïnurie verlaging

5.2.2.1: Bij patiënten met sterk verhoogde albuminurie (ACR >30 mg/mmol (of >300 mg/24 uur) moet worden gestreefd naar een bloeddruk ≤130/80 mmHg, waarbij eerste keus bloeddrukverlagende geneesmiddelen om deze bloeddruk te bereiken ACE remmers dan wel ARB's zijn (graad 1B). 5.2.2.2: Tijdens behandeling moet getracht worden albuminurie waarden <30 mg/mmol (ofwel <300 mg/24 uur, dan wel proteïnurie waarden <0.5 g/24 uur) te bereiken, - 10 -

onafhankelijk van de bloeddruk. Dit kan bereikt worden door dosering van ACE remmer dan wel ARB op te hogen, of deze middelen te combineren met een 3 tot 5 gram zoutbeperkt dieet en/of een (thiazide) diureticum. Daarbij moet haalbaarheid individueel bepaald worden (graad 2D). 5.2.2.3: Er is onvoldoende bewijs voor combinatie behandeling ACE remmer met een ARB, dan wel combinatie behandeling ACE remmer/ARB met een aldosteron antagonist om progressie van CNS te verminderen (niet gegradeerd). 5.2.3

Eiwitbeperking

5.2.3.1: Er wordt gesuggereerd eiwitinname te beperken tot <0.8 g/kg ideaal lichaamsgewicht per dag bij mensen met een GFR <30 ml/min/1.73 m2 (graad 2B). 5.2.3.2: Er wordt gesuggereerd een hoge eiwitinname te vermijden (>1.3 g/ kg ideaal lichaamsgewicht per dag) bij mensen met risico op progressie van CNS (graad 2C). 5.2.3.3: Het wordt aanbevolen dat mensen met CNS met sterk verhoogd risico gespecialiseerd dieetadvies krijgen en dieetinformatie in de context van een educatie programma, afgestemd op de ernst van CNS en de noodzaak om te interveniëren op inname van eiwit, maar ook zout, fosfaat en kalium (graad 1B). 5.2.4.

Calcium, fosfaat en parathormoon

5.2.4.1: Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico wordt gesuggereerd het serum fosfaat binnen normaalwaarden volgens de lokale laboratorium referentiewaarden te houden (graad 2C). 5.2.4.2: Het is onbekend wat de optimale waarde voor het PTH gehalte is bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico. Bij patiënten bij wie het PTH verhoogd is, wordt gesuggereerd te onderzoeken of er sprake is van hyperfosfatemie, hypocalciemie, en/of vitamine D deficiëntie (graad 2C). 5.2.4.3: Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico wordt gesuggereerd niet routinematig vitamine D supplementen of analogen voor te schrijven om PTH te onderdrukken, in afwezigheid van vermoeden op of aangetoonde vitamine D deficiëntie (graad 2B). 5.2.5.

Urinezuur

5.2.5.1: Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van urinezuur verlagende medicatie aan te bevelen dan wel af te wijzen bij mensen met symptomatische of asymptomatische hyperuricemie om de progressie van nierfunctieverlies af te remmen (niet gegradeerd). 5.2.6.

Kalium

5.2.6.1: Er wordt gesuggereerd het serum kalium gehalte niet >5,6 mmol/l te laten stijgen om het optreden van hartritmestoornissen te voorkomen. Zowel verhoogd kalium (>5,6 mmol/l) als verlaagd/laagnormaal kalium (<4,0 mmol/l) zijn geassocieerd met sterfte en cardiovasculaire eindpunten (graad 2B). 5.2.6.2: Om het serum kaliumgehalte te verlagen wordt geadviseerd: dieet (kalium beperking 2000-3000 mg [50-75 mmol] per dag), aanpassen kaliumverhogende medicatie, correctie van metabole acidose en eventueel in laatste instantie kaliumbinders (bij voorkeur niet natriumhoudende binders) (graad 1C).

- 11 -

5.2.7.

Metabole acidose

5.2.7.1: Gesuggereerd wordt bij mensen met CNS en een serum bicarbonaat <22 mmol/L behandeling te starten met oraal bicarbonaat om de serum bicarbonaatspiegel binnen de normale range te houden (graad 2B). 5.2.8.

Voorkomen additionele nierschade

5.2.8.1: GFR moet in beschouwing worden genomen bij het voorschrijven van geneesmiddelen. 5.2.8.2: Het wordt aanbevolen potentieel nefrotoxische geneesmiddelen en renaal uitgescheiden geneesmiddelen tijdelijk te staken bij mensen met een GFR <60 ml/min/1.73 m2 in geval van bijkomende ziekten die het risico op acuut nierfalen vergroten. Dit betreft o.a.: ACE remmers/ARBs, aldosteron antagonisten, diuretica, NSAIDs, metformine, lithium, en digoxine (graad 1C). 5.2.8.3: Het wordt aanbevolen bij iedereen met een GFR<45, en bij mensen met een GFR 45-60 ml/min/1.73 m2 met ofwel diabetes dan wel 2 of meer risicofactoren, die een electief onderzoek ondergaan met gebruik van intravasculaire toediening van jodium houdende contrastmiddelen te begeleiden volgens de CBO richtlijn “Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen”, waaronder: → Vermijden van hoog osmolaire middelen (graad 1B); → Gebruik de laagst mogelijke contrastdosis (niet gegradeerd); → Stop nefrotoxische middelen voor en na de ingreep (graad 1C); → Voldoende hydratie voor en na het onderzoek met fysiologisch zout dan wel natriumbicarbonaat (graad 1A); → Meting van de GFR 48–96 uur na de ingreep (graad 1C). 5.2.8.4: Het wordt aanbevolen om gadolinium-houdende contrast vloeistoffen niet te gebruiken bij mensen met een GFR <15 ml/min/1.73 m2 tenzij er geen alternatief onderzoek beschikbaar is (graad 1B) 5.2.8.5: Het wordt gesuggereerd bij mensen met een GFR 15-30 ml/min/1.73 m2 bij wie onderzoek met gadolinium houdende contrast vloeistoffen vereist is, bij voorkeur een macrocyclisch chelaat preparaat te gebruiken (graad 2B). 5.2.9.

Bloedarmoede

5.2.9.1: Wanneer ijzer suppletie wordt voorgeschreven dienen de potentiële voordelen, te weten het vermijden van bloedtransfusies, behandeling met ESA en verminderen van anemie gerelateerde symptomen, te worden afgewogen tegen potentiële bijwerkingen en risico’s, zoals bijvoorbeeld maag-, darmklachten, anafylactische reacties en onbekende lange termijn effecten (niet gegradeerd). 5.2.9.2: Voor patiënten met een anemie zonder ijzer suppletie en met/zonder ESA wordt een proefperiode met oraal of i.v. ijzer gesuggereerd als een stijging in Hb gehalte zonder starten of ophogen van de ESA is gewenst, de transferrine saturatie ≤30% en de ferritine spiegel <500 mg/l is (graad 2C). 5.2.9.3: Er wordt gesuggereerd behandeling met ESA in principe niet te starten bij een Hb gehalte ≥6,2 mmol/l (graad 2D). 5.2.9.4: Bij het starten van ESA therapie dient een balans te worden gevonden tussen de potentiële voordelen (vermijden van bloedtransfusies en anemie gerelateerde symptomen) en risico’s (bv. beroerte en hypertensie) (graad 1B). 5.2.9.5: ESA moet gebruikt worden met grote voorzichtigheid (of bij voorkeur vermeden) bij patiënten met een actieve maligniteit (in ieder geval indien er kans is op curatie) (graad 1B), bij een voorgeschiedenis van CVA (graad 1B) en bij een voorgeschiedenis met een maligniteit (graad 2C).

- 12 -

5.2.9.6:

5.2.9.7:

5.2.10.

Er is sprake van “ESA hyporesponsiveness” als na behandeling met een stabiele ESA dosis de dosis meer dan verdubbeld moet worden om het stabiele Hb gehalte te behouden (niet gegradeerd). Bij patiënten met “ESA hyporesponsiveness” wordt gesuggereerd de dosis niet meer dan te verdubbelen t.o.v. de dosis bij een adequate op gewicht gebaseerde startdosis of een voorafgaande stabiele onderhoudsdosis (graad 2D). Slaap-apnoe syndroom

5.2.10.1: Slaap-apnoe syndroom (SAS) komt veel voor bij patiënten met CNS (graad 1A). 5.2.10.2: Gezien het gunstige effect dat behandeling van SAS kan hebben op kwaliteit van leven van patiënten met CNS wordt gesuggereerd laagdrempelig een gerichte anamnese en onderzoek naar SAS in te zetten (niet gegradeerd).

6.

VERWIJZING NAAR NEFROLOOG / SPECIALIST MET SPECIFIEKE CNS KENNIS

6.1.

CNS met mild tot matig verhoogd risico

6.1.1:

Voor patiënten met CNS wordt verwijzing naar een nefroloog of specialist met specifieke kennis van CNS geadviseerd in de volgende gevallen (graad 1B): Acute nierschade of een abrupte aanhoudende daling in GFR; GFR <30 ml/min/1,73 m2; Een geconfirmeerde significante albuminurie (ACR ≥30 mg/mmol, of AER ≥300 mg/24 uur); Progressie van CNS: geconfirmeerde verandering van GFR stadium gepaard gaand met meer dan 25% daling t.o.v. de uitgangswaarde van GFR of daling van GFR met meer dan 5 ml/min/1,73 m2/jaar; Dysmorfe erytrocyten in het urinesediment (>20 pgv); CNS in combinatie met hypertensie, die niet voldoende reageert op behandeling met 4 of meer middelen; Persisterende serum kalium afwijkingen; Terugkerende of uitgebreide nefrolithiasis; Erfelijke nierziekte

6.2.

CNS met sterk verhoogd risico

6.2.1:

Tijdige verwijzing van patiënten met progressieve nierinsufficiëntie, waarbij noodzaak tot start nierfunctie vervangende behandeling binnen een tot twee jaar te verwachten is, wordt aanbevolen om deze patiënten multidisciplinair voor te kunnen bereiden op nierfunctievervangende behandeling middels een gestructureerd programma (graad 1B). Behandeling anders dan met dialyse of niertransplantatie moet een mogelijkheid zijn voor diegene die ervoor kiest om nierfunctie vervangende behandeling af te wijzen (niet gegradeerd). Indien een patiënt of het medisch team niet kiest voor nierfunctie vervangende behandeling moet deze patiënt, indien door hem/haar gewenst, multidisciplinair ondersteund worden middels een programma met aandacht voor medische, psychologische en sociaal culturele aspecten (niet gegradeerd).

6.2.2.

6.2.3.

- 13 -

1. DEFINITIE EN PREVALENTIE VAN CHRONISCHE NIERSCHADE (CNS) 1.1: Er is sprake van CNS in geval van een verminderde nierfunctie en/of tekenen van structurele renale afwijkingen, die gedurende minimaal 3 maanden aanwezig zijn (niet gegradeerd). 1.2: CNS wordt geclassificeerd op basis van oorzaak, nierfunctie en albuminurie categorieën (graad 1B). 1.3: Er wordt onderscheid gemaakt in 6 categorieën van nierfunctie en 3 categorieën van albuminurie (niet gegradeerd). 1.4: Groepeer GFR en albuminurie categorieën met vergelijkbaar relatief risico op CNS geassocieerde gezondheidsrisico’s in globale risico categorieën (niet gegradeerd). Een aandoening van de nieren kan zich op verschillende manieren uiten. Er kan sprake zijn van afwijkingen die wijzen op structurele renale schade, zoals afwijkingen in het urinesediment (met aanwezigheid van erytrocyten, leukocyten en/of celcilinders), elektrolytstoornissen ten gevolge van tubulaire ziekten, afwijkingen bij beeldvormend onderzoek, of een verhoogde uitscheiding van eiwit met de urine. Later manifesteert een nieraandoening zich vaak door een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR: ‘glomerular filtration rate’), wat zich uit door een gestegen serum creatininegehalte en/of een afgenomen (creatinine)klaring. Al deze uitingen kunnen afzonderlijk of in combinatie met elkaar voorkomen. Door een mondiaal kwaliteitsinitiatief (KDIGO; Kidney Disease Improving Global Outcomes) is een richtlijn gemaakt voor classificatie van CNS. (KDIGO 2013) Aangezien verminderde GFR en toegenomen albuminurie de meest voorkomende renale afwijkingen zijn en beide in meta-analyses onafhankelijk sterk geassocieerd bleken met het risico op optreden van mortaliteit, cardiovasculaire eindpunten, progressieve nierfunctie achteruitgang, acute nierinsufficiëntie en het optreden van terminaal nierfalen, (Matsushita 2010, Gansevoort 2011, Astor 2011, van der Velde 2011) is deze classificatie gebaseerd op de hoogte van de albuminurie (3 categorieën, zie verder) en de glomerulaire filtratie snelheid (6 categorieën, zie verder). (KDIGO 2013) De vorige richtlijn maakte onderscheid in 5 GFR categorieën, terwijl de huidige richtlijn 6 categorieën onderscheidt. De oude GFR categorie 3 (GFR 30-59 ml/min/1.73m2) werd algemeen als te “breed” ervaren. Patiënten kunnen in deze categorie een grote daling in de GFR vertonen en toch niet van categorie veranderen. Dit komt niet overeen met de bevindingen in de bovengenoemde meta-analyses, welke een duidelijke en graduele toename in risico in deze GFR categorie 3 tonen. Bovendien hoeven medicamenten meestal niet aangepast te worden in dosering bij een hogere, maar wel bij een lagere nierfunctie in GFR categorie 3. Om aan deze bezwaren tegemoet te komen is besloten de oude GFR categorie 3 op te splitsen. Om geen te grote breuk te veroorzaken met de oude nomenclatuur is er daarbij gekozen deze twee GFR categorieën 3a (GFR 45-59 ml/min/1.73m2) en 3b (GFR 30-44 ml/min/1.73m2) te noemen, zodat de andere GFR categorieën niet van getal hoeven te veranderen. In de betreffende richtlijn wordt voor alle stadia gesproken over ‘chronic kidney disease’ (CKD) ook al is er geen sprake van een nierziekte, maar wel nierschade zich bijvoorbeeld uitend door eiwitverlies met de urine, en ook al is de GFR niet gedaald (KDIGO CKD 2013). Voorgesteld wordt om in analogie met de Engelstalige literatuur ook één uniforme naamgeving te gebruiken en in Nederland te spreken over chronische nierschade (CNS) voor alle stadia, ook al is de GFR niet verlaagd. Van CNS wordt overigens pas gesproken indien er gedurende drie maanden of langer sprake is van persisterende afwijkingen, aangezien per patiënt zowel albuminurie als nierfunctie kunnen variëren in de tijd. Naast dat nierfunctie en eiwitverlies een sterke prognostische waarde hebben, geldt dit ook voor de specifieke renale diagnose. Met name voor intramurale zorg geldt dan ook dat per patiënt de - 14 -

aanwezigheid van CNS uitgedrukt moet worden als renale diagnose met GFR en albuminurie stadium, bijvoorbeeld diabetische nefropathie CNS stadium G3aA3 of hypertensieve nefropathie CNS stadium G4A2, waarbij de G staat voor GFR categorie en de A voor albuminurie categorie.(KDIGO 2013) Naast deze classificatie is er door KDIGO ook een globale indeling gemaakt in 3 stadia van CNS, welke gerelateerd is aan prognose wat betreft renale en cardiovasculaire uitkomsten. Deze stadia worden door de mate van GFR en albuminurie bepaald, en zijn in kleur in Figuur 1 weergegeven. Geel representeert patiënten met CNS met een mild verhoogd risico. Deze patiënten worden over het algemeen gecontroleerd door een huisarts. Oranje zijn patiënten met CNS met een matig verhoogd risico, welke ofwel door een huisarts (al dan niet met consultatie) dan wel door een specialist worden gezien. In rood weergegeven zijn de patiënten met ernstig verhoogd risico, welke over het algemeen door een specialist worden gezien. De werkgroep onderschrijft het belang van deze indeling in globale risicostadia omdat uiteindelijk het doel is om patiënten in te delen op basis van prognose. Een beslissing over (vaak preventieve) behandeling moet uitgaan van het overall risico op toekomstige morbiditeit en mortaliteit. In deze richtlijn wordt dan ook onderscheid gemaakt in het diagnostisch (hoofdstuk 3 en 4), het therapeutisch (hoofdstuk 5) en het verwijsbeleid (hoofdstuk 6) bij patiënten met CNS met een mild tot matig verhoogd risico en bij patiënten met CNS met een matig tot sterk verhoogd risico. Figuur 1: Stadiëring van CNS. De kleurcodering is gebaseerd op relatief risico op overlijden, cardiovasculaire eindpunten en het optreden van acute nierinsufficiëntie en eind-stadium nierfalen. De percentages in de legenda bij de kleurcoderingen geven de prevalentie in de algemene bevolking weer (zoals gevonden in het PREVEND onderzoek)

Stadiering van CNS obv GFR en Albuminurie versus prognose

Albuminurie categorieën Beschrijving en range

Normaal tot mild verhoogd

Matig verhoogd

Ernstig verhoogd

De KDIGO classificatie Normaal of hoog Mild afgenomen

GFR categorieën

Mild tot matig afgenomen

Beschrijving en range

Matig tot ernstig afgenomen

(mL/min/1.73m2)

Ernstig afgenomen Nierfalen

Geen CNS (88%)

Matig verhoogd risico (2,0%)

Mild verhoogd risico (9,2%)

Sterk verhoogd risico (<1%)

Vanuit de Groningse PREVEND onderzoek (de Zeeuw 2005) weten we wat de prevalentie van chronische nierschade in de algemene populatie in Nederland is. Deze is weergegeven - 15 -

in de legenda van Figuur 1 welke de kleurcoderingen uitlegt. Deze prevalentie cijfers zijn ongeveer vergelijkbaar met die in andere Europese landen en de Verenigde Staten (Coresh 2003, Levey 2011) Het blijkt uit deze figuur dat slechts een beperkt deel van de patiënten met CNS nierschade heeft met een sterk verhoogd risico (de patiënten zie merendeels onder controle zijn van de nefroloog, en dat het merendeel (ongeveer 90%) van de mensen met CNS nierschade heeft met een mild tot matig verhoogd risico. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  De huidige definitie van CNS is, meer dan de oude definitie, ook gebaseerd op afwijkende albuminurie waarden. Onafhankelijk van de GFR categorie worden 3 albuminurie categorieën onderscheiden.  De oude GFR categorie 3 (30-59 ml/min/1.73m2) is opgesplitst in GFR categorieën 3a (GFR 45-59 ml/min/1.73m2) en 3b (GFR 30-44 ml/min/1.73m2).  Bij het benoemen van de ernst van CNS dient naast het benoemen van de GFR categorie (G), nu ook de albuminurie categorie (A) en de diagnose te worden toegevoegd (bijvoorbeeld: diabetische nefropathie G2A3).  Naast deze classificatie is er een globale indeling gemaakt in 3 stadia van CNS, welke gerelateerd is aan prognose wat betreft renale en cardiovasculaire uitkomsten.

- 16 -

2. OPSPOREN EN VASTSTELLEN VAN CNS EN DE OORZAAK ERVAN In dit hoofdstuk wordt in paragraaf 1 besproken bij welke risicogroepen men met name bedacht moeten zijn op de aanwezigheid van CNS. In paragrafen 2 en 3 komt aan bod hoe CNS vaststellen, en in paragraaf 4 wordt tenslotte besproken welke stappen vereist zijn om de oorzaak van CNS op te sporen. 2.1. Opsporen CNS 2.1.1: Bij patiënten met risicofactoren voor CNS zoals patiënten bekend met hypertensie, diabetes mellitus, of een familiegeschiedenis op hart- en vaatziekten is het gewenst eenmaal per jaar eGFR en albuminurie te meten (niet gegradeerd). 2.1.2: Bij patiënten met een bekende nierziekte (bijv. cystenieren) of een systeemziekte waarbij glomerulaire afwijkingen kunnen voorkomen (bijv. SLE) en bij patiënten met urologische problematiek (recidiverende pyelonefritis, spina bifida, reflux), bij wie de eGFR en albuminurie nog normaal zijn, is het gewenst tenminste eenmaal per jaar de bloeddruk, eGFR, albuminurie/proteïnurie en erythrocyturie te onderzoeken (niet gegradeerd). CNS met mild tot matig verhoogd risico leidt meestal niet tot klachten (zie ook paragraaf 3.1) en wordt dus meestal niet opgespoord, tenzij er bewust op wordt gescreend. Omdat er ook bij mensen met beginnende CNS vaak wel noodzaak voor behandeling bestaat (zie hoofdstuk 5.1) is het gewenst eventuele CNS tijdig op te sporen. Die diagnostiek is met name gewenst bij mensen met risicofactoren op CNS. Dit geldt met name voor mensen met diabetes mellitus, mensen met hypertensie en mensen met een positieve cardiovasculaire familiegeschiedenis. Het advies om deze mensen jaarlijks te screenen op CNS is ook opgenomen in de NHG Standaard CardioVasculair RisicoManagement (NHG CVRM 2012) en de NHG Standaard Diabetes Mellitus (Rutten 2013). Het is ook gewenst andere patiënten met een verhoogd risico op het ontstaan van CNS te screenen op aanwezigheid van CNS, zoals patiënten met systeemziekten zoals SLE, patiënten met urologische problematiek zoals recidiverende pyelonefritis, of een status na anti-reflux operaties of nefrectomie, en patiënten met een positieve familieanamnese voor bepaalde nefrologische ziekten (zoals cystenieren) te screenen op CNS. Of naast deze reeds geaccepteerd hoogrisico groepen nog andere hoogrisicogroepen gedefinieerd moeten worden waarin screening op CNS moet plaatsvinden, bijvoorbeeld ouderen, mensen met obesitas of laag sociaal economische situatie, is momenteel onderwerp van discussie. Het risico op het ontstaan van eindstadium nierfalen is vooral erg hoog als er naast een verminderde GFR ook sprake is van verhoogde albuminurie (Iseki 2004, Ishani 2006). Verder laten data van recente studies (Brantsma 2008, Tonelli 2006, Foster 2007) zien dat het risico op een cardiovasculaire complicatie veel sterker verhoogd is bij CNS patiënten met verhoogde albuminurie vergeleken met patiënten zonder verhoogde albuminurie. Derhalve wordt voor deze patiënten, ook als de GFR nog normaal is, geadviseerd om minimaal 1x per jaar de bloeddruk te meten en te controleren of er sprake is van nierschade door de GFR te schatten én de urine kwantitatief te controleren op albumine en kwalitatief op sedimentafwijkingen met teststroken. Indien er sprake blijkt van persisterende afwijkingen is aanvullend onderzoek geïndiceerd. De werkgroep wil benadrukken dat, alhoewel landelijke richtlijnen adviseren screening op CNS jaarlijks te verrichten in deze hoogrisicogroepen, dit in de klinische praktijk nog niet altijd gebeurt (Gansevoort, NTVG 2015). Het is één van de taken van de nefroloog om in zijn/haar eigen regio screening op CNS te stimuleren, bijvoorbeeld door het organiseren van nascholingsbijeenkomsten of het maken van transmurale afspraken.

- 17 -

Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  Deze paragraaf is in essentie niet veranderd t.o.v. de vorige richtlijn, maar wel is de rol van de nefroloog meer benadrukt. 2.2. Nierfunctie 2.2.1: Het is aanbevolen voor het schatten van de nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid) de CKD-EPI formule te gebruiken. (graad 1B) 2.2.2: Medici moeten de klinische omstandigheden begrijpen waarin de schatting van nierfunctie minder nauwkeurig is (graad 1B) 2.2.3: In specifieke omstandigheden, bijvoorbeeld als het een beslissing tot een bepaalde behandeling moet onderbouwen, wordt gesuggereerd de GFR te schatten middels een andere methode, zoals met exogene markers (zoals iothalamaat of iohexol), cystatine C of 24 uurs creatinine en/of ureum klaring (graad 2B) In de dagelijkse praktijk wordt met “de nierfunctie” de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) bedoeld, als maat voor de hoeveelheid functionerend nierweefsel. De GFR is de hoeveelheid plasmawater die per tijdseenheid het glomerulaire filter passeert, ofwel de hoeveelheid ultrafiltraat (= voorurine) die per tijdseenheid wordt gevormd. De gouden standaard voor het meten van de GFR is het berekenen van de klaring van een stof die ongehinderd het glomerulaire filter passeert en niet in de niertubulus wordt teruggeresorbeerd of uitgescheiden. Voorbeelden van deze stoffen zijn inuline, iothalamaat en DTPA. GFRmetingen met deze stoffen zijn tijdrovend en kostbaar, en daardoor niet geschikt voor de dagelijkse patiëntenzorg. Alleen wanneer nierfunctie exact bekend dient te zijn, zoals bijvoorbeeld in de beoordeling of iemand een nier kan doneren, zal GFR berekend worden met dergelijke stoffen. In de dagelijkse praktijk wordt voor de schatting van de GFR gebruik gemaakt van het serum creatinine gehalte. Dit is eenvoudig en goedkoop te bepalen. Creatinine is een afbraakproduct uit het spiermetabolisme. Het passeert ongehinderd de glomerulaire filter en wordt niet gereabsorbeerd in de niertubuli, maar wordt wel gedeeltelijk actief uitgescheiden door de proximale niertubuli. De productie van creatinine is vrij constant en vooral afhankelijk van de spiermassa, die per patiënt varieert. Daarom is de productie afhankelijk van geslacht, leeftijd en lichaamsbouw. Bovendien is het verband tussen de GFR en het serum creatininegehalte niet lineair maar reciprook. Bepaling van het serum creatininegehalte geeft vaak een uitslag die door veel artsen “gevoelsmatig” nog als normaal wordt beschouwd, terwijl de GFR reeds fors afwijkend kan zijn. Aan het serum creatininegehalte alleen is de mate van nierfunctieverlies dus niet altijd goed vast te stellen. Dit zal vooral het geval zijn bij oudere patiënten, vrouwen en patiënten met een afwijkende lichaamsbouw. Meten van de creatinineklaring met behulp van 24-uurs verzamelde urine geeft een betere inschatting van de nierfunctie. Deze meting vergt tijd voor een goede uitleg en een goede motivatie van de patiënt. Omdat er tubulaire secretie van creatinine is, zal de klaring gemeten met creatinine de werkelijke GFR bij personen met een normale nierfunctie bovendien met ±15% overschatten. Praktische problemen bij het meten van de creatinineklaring met de gedurende 24 uur verzamelde urine zijn het feit dat het door patiënten als belastend wordt ervaren en dat verzamelfouten aanleiding geven tot foutief (fors) afwijkende uitslagen. Een voordeel van het verzamelen van 24-uurs urine is dat naast het bepalen van de creatinine klaring proteïnurie kan worden gemeten en dat geschat kan worden wat de zout- en eiwitinname van patiënten is. Vermeld dient nog te worden dat ook ureum gebruikt kan worden als glomerulaire filtratie marker om een 24 uurs klaring te berekenen als schatting van de GFR. Deze geeft echter een onderschatting van de GFR omdat ureum tubulair teruggeresorbeerd wordt. Door het gemiddelde te berekenen van de - 18 -

24 uurs creatinine klaring (overschatting) en de 24 uurs ureum klaring (onderschatting) kan een redelijk nauwkeurige schatting van de GFR bereikt worden, met name bij patiënten met ernstig gestoorde nierfunctie. Recente richtlijnen adviseren gebruik te maken van formules om de nierfunctie te schatten. Van oudsher was hiervoor de formule van Cockcroft en Gault, al ontwikkeld in 1976 (Cockcroft 1976), de meest gebruikte methode. Deze formule geeft een schatting van de creatinineklaring in ml/min en gaat uit van een normale lichaamsbouw (waarmee bedoeld wordt een normale verhouding tussen spiermassa en gewicht). Bij patiënten met een verlaagde spiermassa bijvoorbeeld overschat de Cockcroft en Gault formule de creatinineklaring. Gebruik van medicamenten die de tubulaire secretie van creatinine remmen, zal leiden tot onderschatting van de creatinineklaring. De belangrijkste beperking van deze formule is echter dat ze ontwikkeld is om de creatinineklaring te schatten en daarmee dus de echte nierfunctie (GFR) met ±15% overschat. Als nevenresultaat van de Amerikaanse ‘Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) trial’, een studie naar de effecten van eiwitbeperkt dieet en mate van bloeddrukbehandeling op het beloop van CNS, is een formule ontwikkeld om de GFR te schatten: de MDRD formule (zie Appendix). Gebaseerd op leeftijd, geslacht, en het serum creatininegehalte geeft deze formule geeft een schatting van de GFR (Levey 2006), met als eenheid ml/min/1,73 m2, welke tamelijk nauwkeurig is in het bereik van 15-60 ml/min/1,73m2. Boven de 60 ml/min/1,73 m2 is deze formule minder nauwkeurig. Waarden boven deze grens worden dan ook vaak niet als uitslag door klinisch chemisch laboratoria vermeld. In 2009 is daarom door dezelfde auteurs een ge-update formule ontwikkeld, waarbij met name ook aandacht is geschonken aan validatie bij hogere GFR waarden (Appendix). (Levey 2009) Deze formule heeft bovendien als voordeel dat hij ontwikkeld is voor een gekalibreerd creatininegehalte, zodat deze GFR uitslagen goed vergelijkbaar zijn tussen laboratoria. De CKD-EPI formule is iets nauwkeuriger dan de MDRD formule om de GFR te schatten (Levey 2009) en is sterker geassocieerd met renale en cardiovasculaire uitkomsten dan de MDRD formule (Matsushita 2012). Internationale richtlijnen adviseren daarom oom het gebruikt van de CKD-EPI formule om de GFR te schatten, en dit advies wordt ondersteund door de werkgroep. Anno 2015 hebben veel van Nederlandse laboratoria voor klinische chemie de eerder gebruikte MDRD formule vervangen door de CKD-EPI formule. Het is belangrijk te beseffen dat alle formules die GFR schatten met behulp van het serum creatinine gehalte beperkingen kennen. De formules zijn niet geschikt voor personen met een leeftijd <18 jaar (Froissart 2005) en mogen alleen gebruikt worden in geval van een min of meer stabiele nierfunctie, dus niet in geval van een acute nierinsufficiëntie. De formules zijn bovendien niet geschikt indien medicamenten worden gebruikt die de creatinine uitscheiding remmen. Bij de toepassing moet tot slot rekening worden gehouden met het feit dat deze formules alleen gelden voor personen met een min of meer normale spiermassa voor hun lengte, gewicht, geslacht en leeftijd. De formules overschatten de GFR bij patiënten met spieratrofie, amputaties etc. Bij bodybuilders daarentegen zal eerder sprake zijn van onderschatting. In dergelijke situaties dient een betere schatting van de GFR plaats te vinden bijvoorbeeld door berekening van een m.b.v. 24-uurs urine bepaalde creatinineklaring, of met behulp van het serum cystatine C gehalte. Cystatine C is een eiwit dat door alle kernhoudende cellen wordt geproduceerd (i.t.t. creatinine dat alleen door spiercellen wordt geproduceerd). Dit eiwit wordt ongehinderd glomerulair gefiltreerd en vervolgens tubulair teruggeresorbeerd en aldaar volledig afgebroken. (Filler 2005) In tegenstelling tot creatinine vindt er geen tubulaire secernatie van cystatine C plaats. Gezien deze eigenschappen is het een veelbelovende stof om de nierfunctie te schatten. Voor deze stof is dan ook een formule ontwikkeld, welke naast het serum cystatin C gehalte gebruik maakt van alleen geslacht. (Inker NEJM 2012) De bepaling van cystatine C is echter relatief duur en wordt nog niet door alle laboratoria voor klinische chemie aangeboden. De exacte plaatsbepaling van serum cystatine als nierfunctie marker is bovendien nog niet volledig uitgekristalliseerd. Voor het vervolgen van het beloop van de nierfunctie kan gebruik worden gemaakt van het serum creatininegehalte. Door het reciprook verband tussen het serum creatinine gehalte - 19 -

en GFR worden echter vaak veranderingen in nierfunctie in de hoge range onderschat en in de lage range overschat. Daarom kan beter gebruik worden gemaakt van het volgen van veranderingen in de geschatte GFR volgens de MDRD dan wel CKD-EPI formule, of van het 1000/serum creatinine. Dit heeft als bijkomend voordeel dat als deze waarden worden uitgezet tegen de tijd bij het merendeel van de nierpatiënten een rechte lijn ontstaat. Afwijkingen van deze lijn kunnen wijzen op intercurrente problemen. Ook hier geldt dat natuurlijk dit alleen kan worden gebruikt als er geen veranderingen zijn opgetreden in lichaamssamenstelling en er geen interferentie is met de tubulaire secretie van creatinine. Belangrijk is te beseffen dat er binnen een persoon variatie in het serum creatinine en cystatine C gehalte gemeten kan worden. Deze variatie kan enerzijds variatie in daadwerkelijke nierfunctie weerspiegelen, maar bijvoorbeeld voor creatinine ook variatie in spieractiviteit of vleesinname, en voor cystatine C variatie in celmetabolisme zoals in geval van hyperthyreoidie (Fricker 2003) en steroïdengebruik (Risch 2001) (welke beide leiden tot verhoging in serum cystatine C gehalte). Bovendien wordt binnen laboratoria variatie in de meting van filtratie markers waargenomen, ondanks gestandaardiseerde kwaliteitscontrole. (Vart 2014). Veranderingen in nierfunctie moeten dan ook over het algemeen geconfirmeerd worden voordat deze tot actie leiden. De dosering van sommige geneesmiddelen moet aangepast worden aan nierfunctie. De nierfunctie dient hiervoor als absolute nierfunctie (uitgedrukt per ml/min)uitgedrukt te worden, en niet per standaard lichaamsoppervlak (dus niet per 1.73 m2).(Jones 2011) In geval van patiënten welke een beduidend groter dan wel kleiner lichaamsoppervlak hebben dan normaal, dient de nierfunctie die met de CKD-EPI formule is geschat gecorrigeerd te worden met het actuele lichaamsoppervlak van een patiënt, om doseringsfouten te voorkomen. Hiervoor kunnen de lichaamsoppervlak formules van bijvoorbeeld Dubois of Mosteller worden gebruikt. (Appendix) Tot slot dient opgemerkt te worden dat bij klaarblijkelijk gezonde personen de nierfunctie (=GFR) bij een leeftijd vanaf ± 30 jaar begint af te nemen. Bij een belangrijk percentage van deze klaarblijkelijk gezonde mannen en vrouwen boven de leeftijd van 70 jaar kan een GFR < 60 ml/min/1,73m2 worden gevonden. In het verleden werd wel aangenomen dat dit een “fysiologische”, normale afname van de nierfunctie weerspiegelde. Biopsie studies bij gezonde nierdonoren hebben echter aangetoond dat bij deze patiënten nefrosclerose wordt gevonden, waarvan de ernst geassocieerd is met de mate van nierfunctie. (Rule 2010) Inmiddels is ook aangetoond dat het relatieve risico op cardiovasculaire mortaliteit bij ouderen weliswaar minder sterk toeneemt bij lagere nierfunctie dan bij jongeren, maar dat het absolute risico in de oudere leeftijdsgroep juist sterker toeneemt. (Hallan 2012) Een dergelijke leeftijdsafhankelijk divergerend effect op relatief en absoluut risico wordt ook waargenomen bijvoorbeeld in geval van hypertensie, hypercholesterolemie en diabetes. In deze gebieden heeft dit ook niet geleid tot leeftijdsafhankelijke definities en classificaties. (Hallan 2014) Deze overwegingen zijn reden geweest voor de KDIGO organisatie om de definitie en classificatie van CNS onafhankelijk van leeftijd te maken. De werkgroep benadrukt dat vanzelfsprekend bij de keuze tot al dan niet verwijzen voor nadere diagnostiek of al dan niet starten van medicamenteuze behandeling de leeftijdsverwachting meegenomen moet worden. Dit is echter niet specifiek voor ouderen, maar geldt ook voor jongeren met co-morbiditeit. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  Afname in nierfunctie op oudere leeftijd wordt niet meer “fysiologisch” genoemd, maar een afspiegeling van pathofysiologische processen welke optreden tijdens veroudering. Een verminderde nierfunctie is ook bij ouderen geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire en renale complicaties. De relatieve risico verhoging ten gevolge van een gestoorde nierfunctie is weliswaar bij ouderen minder sterk, de absolute risico verhoging is daarentegen sterker.  De GFR wordt geschat bij voorkeur met de CKD-EPI formule in plaats van de MDRD formule. - 20 -

2.3. Albuminurie 2.3.1: Voor een eerste test op de aanwezigheid van albumine in de urine zijn de volgende mogelijkheden beschikbaar (in volgorde van voorkeur). In alle gevallen verdient meting in een ochtendurine de voorkeur (graad 2B): 1) urine albumine-creatinine ratio (ACR); 2) urine totaal proteine-creatinine ratio (PCR); 3) reagens teststrook op eiwit met automatische aflezing; 4) reagens teststrook op eiwit met handmatige aflezing. 2.3.2: Medici moeten de omstandigheden begrijpen die de interpretatie van een albuminurie meting beïnvloeden, en moeten een bevestigende meting aanvragen zoals hieronder aangegeven (niet gegradeerd): → bevestig een positieve teststrook meting met een kwantitatieve meting en druk die uit als de ratio ten opzichte van creatinine (ACR of PCR) → bevestig een ACR>3 mg/mmol in een random urinemonster in een ochtend urine monster → als een meer accurate meting van albumine of totaal eiwit in de urine gewenst is, meet dan de albumine of totaal eiwit uitscheiding in een 24uurs urine. Naast een achteruitgang van de GFR kan CNS tot uiting komen door eiwitverlies met de urine. Voor het bepalen van eiwitverlies met de urine dient bij voorkeur gebruik gemaakt te worden van een albumine-creatinine ratio (ACR), bij voorkeur in een ochtendurine. Eventueel kan worden begonnen met een reagens teststrook, bij voorkeur met automatische aflezing. Een positieve meting dient te worden bevestigd met een tweede meting. Is begonnen met een teststrook dan dient daarna een kwantitatieve meting te volgen. Is begonnen met een kwantitatieve meting in een urinemonster at random over de dag, dan dient een tweede meting te worden verricht in een ochtendurine. Indien er sprake blijkt van een verlaagde GFR en/of een afwijkende ACR is aanvullend onderzoek geïndiceerd. Bij patiënten met diabetes mellitus, hypertensie en andere hoog risico groepen voor het ontstaan van CNS moet minimaal jaarlijks urine kwantitatief worden onderzocht op albuminurie. Omdat verzameling van 24-uurs urine een relatief belastend onderzoek kan zijn, wordt geadviseerd de albumine/creatinine ratio in ochtend urine te bepalen (zie Tabel 2 voor definities van normaalwaarden). Door veranderingen in hydratiestatus zal de urine albumine concentratie fors kunnen fluctueren in personen en kunnen verschillen tussen personen. Door de urine albumine concentratie als ratio van de urine creatinine concentratie uit te drukken wordt in een individu een waarde verkregen welke onafhankelijk is van hydratiestatus. Het bepalen van een albumine/creatinine ratio geldt met name voor de huisartsenpraktijk en screening op CNS. De werkgroep wil benadrukken dat bij het vervolgen van bekende CNS in de nefrologische setting het verzamelen van 24 uurs urine zijn waarde kan hebben, met name omdat in deze 24 uurs urine ook de natrium- en eiwitinname van een individu kan worden geschat. Bij afwijkende waarden kunnen dan waardevolle dieetadviezen worden verstrekt. De albumine/creatinine ratio wordt bij voorkeur bepaald in een ochtendurine, omdat deze minder variatie toont dan een albumine/creatinine ratio in een urine sample dat op een willekeurig tijdstip is verzameld, en beter correleert met een 24 uurs urine albumine uitscheiding. (Witte 2009) Wat betreft de classificatie van CNS wordt er onderscheid gemaakt tussen matig verhoogde dan wel ernstig verhoogde albuminurie (ook wel micro- respectievelijk macroalbuminurie genoemd) (Tabel 2). Van micro-albuminurie wordt gesproken als er meer dan 30 mg maar niet meer dan 300 mg albumine per dag in de urine zit (ofwel 20-200 mg/L ofwel 3.0-30 mg/mmol creatinine). Daarboven spreken we van macroalbuminurie (Tabel 2). Overigens adviseert de KDIGO richtlijn de termen micro- en macro-albuminurie niet meer te - 21 -

gebruiken, maar de voorkeur te geven aan de meer inhoudelijk beschrijvende termen matig verhoogde, respectievelijk ernstig verhoogde albuminurie. Reden van dit advies is dat de termen micro- en macro-albuminurie suggereren dat het om kleine of grote eiwitten gaat, terwijl beide begrippen slechts een kwantitatief verschil aanduidt. De werkgroep onderschrijft dit streven, maar erkent echter dat de termen micro- en macro-albuminurie dusdanig in de geneeskundige praktijk zijn ingeburgerd, dat zij niet tegen het gebruik van deze termen is. KDIGO heeft er ook voor gekozen om de voorheen gebruikte geslachtsafhankelijke normaalwaarden te verlaten, omdat deze complexe definitie tot verwarring leidt, en de verschillen niet dusdanig zijn dat daardoor veel personen ten onrechte zouden worden gediagnosticeerd als hebbende CNS. Tabel 2: Indeling urine albuminewaarden

Normaal tot mild verhoogd (= “normo-albuminurie”) Matig verhoogd (= “micro-albuminurie”) Ernstig verhoogd (= “macro-albuminurie”)

24 uurs urine

Spot urine

Spot urine

Albumine

Albumine

Albumine/Creatinine Ratio

(mg/24 uur)

(mg/L)

(mg/mmol)

<30

<20

<3.0

30 tot <300

20 tot <200

3.0 tot <30

>300

>200

>30

De uitslag van urineteststrook, albumine/creatinine ratio en/of albuminurie kan foutpositief zijn in geval van menstruatie, koorts, een urineweginfectie, ontregelde diabetes mellitus, zware lichamelijke inspanning en na epileptische insulten. Bij een verhoogde albumine-uitscheiding in de urine zullen deze oorzaken dan ook eerst moeten worden uitgesloten. Daarnaast varieert de albumine-uitscheiding in de urine gedurende de dag en van dag tot dag. Een eenmalige vaststelling van albuminurie is daarom onvoldoende betrouwbaar. Bij een positieve testuitslag op een kwalitatieve teststrook dient altijd een laboratoriumbepaling van de albumine/creatinine ratio te volgen. Bij een uitslag van de albumine/creatinine ratio die wijst op verhoogde albuminurie moet dit worden bevestigd door een tweede bepaling binnen 3 maanden. Indien er ook hierbij sprake is van verhoogde albuminurie is er sprake van ‘persisterende verhoogde albuminurie´. Bij ernstig verhoogde albuminurie (= macroalbuminurie) is er sprake van een albuminurie ≥300 mg/dag, welke overeenkomt met een totale eiwituitscheiding ≥500 mg/dag (zie Tabel 2). Dan mag er ook gesproken worden van proteïnurie. Indien er sprake is van ernstig verhoogde albuminurie/proteïnurie is altijd nadere analyse nodig. Indien proteïnurie meer dan 300 mg/mmol creatinine dan wel meer dan 3000 mg/24 uur bedraagt wordt gesproken van proteïnurie in de nefrotische range. Zoals bovenvermeld wordt voor screening de voorkeur gegeven aan het bepalen van urine albumine (uit te drukken als ACR). Dit is een meer accurate test dan het bepalen van het urine totaal eiwit (“proteïnurie”, eventueel uit te drukken als eiwit/creatinine ratio, ofwel PCR). De werkgroep benadrukt echter dat indien een patiënt bekend is met een albuminurie ≥300 mg/dag dat dan voor follow-up volstaan kan worden met het bepalen van urine totaal eiwit in plaats van albuminurie in verband met de lagere kosten. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  Het onderscheid tussen microalbuminurie en macroalbuminurie is vervangen door de woorden matig verhoogde of sterk verhoogde albumine uitscheiding. - 22 -

 De geslacht-specifieke afkappunten om te spreken van een matig of sterk verhoogde albumine uitscheiding zijn verlaten. 2.4. Overige diagnostiek 2.4.1: Evalueer de klinische context, inclusief de persoonlijke en de familie anamnese, de gebruikte medicatie, het lichamelijk onderzoek en laboratorium onderzoek om de oorzaak van de CNS op te sporen (niet gegradeerd) De aanwezigheid va CNS is gebaseerd op een afwijkende eGFR en/of een afwijkende albuminurie. Op zich zeggen die 2 parameters nog niets over de oorzaak van de CNS. Omdat de prognose van CNS mede afhankelijk is van de oorzaak ervan, is nadere diagnostiek naar oorzaak gewenst. Dat onderzoek begint met een anamnese, inclusief een familie-anamnese, en vragen over eventueel gebruikte medicatie. Daarop volgt onderzoek gericht op de meest voorkomende oorzaken, zoals diabetes mellitus, hypertensie, aangeboren nierafwijkingen zoals cystenieren, auto-immmunziekten en urologische problematiek. Bij het aanvullend laboratoriumonderzoek heeft onderzoek op erythrocyturie een belangrijke plaats. Kwalitatieve urineteststroken kunnen een indicatie geven of er sprake is van erythrocyturie. In deze gevallen dient het bestaan van hematurie te worden bevestigd door microscopisch onderzoek van het urinesediment (Cohen 2003). Het sediment dient daarbij “vers” te zijn, dat wil zeggen bij voorkeur niet ouder dan twee uur. Middels microscopie kan dan onderscheid worden gemaakt tussen glomerulaire en niet-glomerulaire erythrocyturie. Bij herhaling bestaande hematurie kan op urologische en/of nefrologische problemen wijzen. Als er in geval van hematurie sprake is van monomorfe erytrocyturie dienen patiënten verwezen te worden naar de uroloog. Bij dysmorfe erytrocyturie en/of aanwezigheid van erytrocyten cilinders, zeker in combinatie met eiwitverlies in de urine en/of hypertensie, is verwijzing naar de nefroloog dan wel een specialist met specifieke kennis van CNS geïndiceerd. Glomerulaire hematurie is een onafhankelijke risicofactor voor het optreden van eindstadium nierinsufficiëntie (Peters 2008). Echter, een daling van de GFR wordt in het algemeen alleen gezien bij patiënten met hematurie en reeds bestaande nierschade of bij patiënten die tijdens follow-up proteïnurie ontwikkelen (Cohen 2003, Peters 2008). Bij patiënten bij wie glomerulaire hematurie wordt gevonden, moet daarom nader onderzoek naar bijkomende risicofactoren voor nierschade (hoge bloeddruk, verhoogde albuminurie, verminderde nierfunctie) plaatsvinden. Als er sprake is van geïsoleerde glomerulaire hematurie, dan kan volstaan worden met jaarlijkse controle van bloeddruk, serum creatinine en albuminurie.31 Indien de nierfunctie over de jaren stabiel blijft en geen verhoogde albuminurie ontstaat, kan bijvoorbeeld na 10 jaar de controlefrequentie worden verlaagd. Patiënten met hematurie en verhoogde albuminurie of verminderde nierfunctie dienen verwezen te worden voor aanvullend onderzoek. Overige sedimentafwijkingen vallen buiten het bestek van deze richtlijn. Overige tekenen van structurele renale schade waarop de diagnose CNS kan worden gesteld betreffen onder andere aanwezigheid van leukocyturie (hetgeen kan duiden op een tubulo-interstitiële nefritis, met name in geval van leukocytencilinders), afwijkingen bij afbeeldend onderzoek (zoals de aanwezigheid van cystenieren), afwijkende serum elektrolyten welke kunnen duiden op renale tubulaire schade, afwijkingen gevonden bij histologisch onderzoek, of een status na niertransplantatie. Een gedetailleerde bespreking van deze afwijkingen valt buiten het bereik van deze richtlijn, maar kan elders in de literatuur worden gevonden. (KDIGO 2013) Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  Deze paragraaf is in essentie niet veranderd t.o.v. de vorige richtlijn

- 23 -

3. GEVOLGEN VAN CNS In dit hoofdstuk worden de gevolgen van CNS besproken. Dit betreft zowel klinische verschijnselen als laboratoriumafwijkingen (Tabel 3). Omdat de gevolgen en risico’s afhankelijk zijn van de ernst van de nierschade wordt in dit hoofdstuk onderscheid gemaakt tussen de gevolgen die al optreden bij mensen met CNS met mild (code geel) tot matig (code oranje) verhoogd risico en de gevolgen die meestal pas manifest worden bij CNS met sterk verhoogd risico (de code rood patiënten). In het verleden kregen de gevolgen en complicaties van CNS zoals we die zien bij een GFR <30-45 ml/min/1.73m2 de meeste nadruk. Omdat dergelijke ernstige CNS (zie paragraaf 3.2) slechts optreedt bij ongeveer 10% van de mensen met CNS, en dus bij slechts 1% van de bevolking (zie Figuur 1) wordt een huisarts zelden primair geconfronteerd met deze symptomatologie en complicaties van CNS. Aangezien recent veel epidemiologische informatie beschikbaar is gekomen over de gevolgen en risico’s van de overige 90% van de mensen met CNS, wordt de symptomatologie van die “vroegere” vorm separaat besproken (paragraaf 3.1). Tabel 3. De gevolgen en risico’s van CNS 1. Chronische nierschade met mild tot matig verhoogd risico a. progressief verlies van nierfunctie - achteruitgang van nierfunctie - eindstadium nierfalen - acuut nierfalen b. progressieve vaatschade - cardiovasculaire eindpunten - cerebrovasculaire eindpunten - veneuze trombose en longembolie 2. Chronische nierschade met sterk verhoogd risico a. idem als bij chronische nierschade met mild tot matig verhoogd risico b. metabole stoornissen - hypocalciemie, hyperfosfatemie, hyperparathyreoidie en actief vitamine D deficiëntie - hyperkaliemie - metabole acidose - verhoogd urinezuur c. hematologische stoornissen - anemie - trombocytopathie d. gastro-enterologische stoornissen - afgenomen eetlust en vermagering - misselijkheid e. sexuele dysfunctie - libidoverlies en impotentie f. neurologische stoornissen - polyneuropathie - verminderde cognitie

- 24 -

De consequenties van de verschillen in de ernst van CNS worden geïllustreerd in Figuur 2. De data zijn afkomstig uit een Canadese studie bij bijna 1 miljoen mensen (Turin 2014). Deze figuur toont het verschil in levensverwachting van mensen met CNS met een mild, een matig, en een sterk verhoogd risico. Voor een 60-jarige man met CNS en een mild (gele curve) tot matig (oranje curve) verhoogd risico geldt bijvoorbeeld dat zijn levensverwachting is afgenomen met 3,6 tot 7,5 jaar, terwijl de levensverwachting is afgenomen met 10,3 jaar voor een 60 jarige man met CNS en een sterk verhoogd risico (rode curve). Deze effecten moeten gezien worden in relatie tot een afname in levensverwachting met 15,7 jaar voor een 60 jarige man in hemodialyse (EDTA/ERA registry. Annual report 2012). Mannen indexleeftijd (jaren) 40

45

50

55

60

65

70

75

80

0 -0,8 -1,8

-1,1

Verlies aan levensverwachting (jaren)

-1,7

-2,6

-2,5 -3,6

-5

-5,5

-5,7 -7,2

-6,9

-7,5

-10

-4,2

-5,8

-7,9

-9,5 -10,3

-10,6 -11,9

-12,4

-15

-2,6 -4,0

-4,6

-13,8 -15,2 -17,7

-20

-19,7

Mild risico Matig risico Hoog risico

-25

Vrouwen indexleeftijd (jaren) 40

45

50

55

60

65

70

75

80

0 -1,1 -2,1

Verlies aan levensverwachting (jaren)

-1,5 -3,4

-5

-4,2 -5,3 -7,3

-10

-6,5

-3,5

-6,7

-8,2

-8,5

-8,6 -10,9

-12,4

-13,1

-13,3 -14,7

-3,1 -5,6

-10,5

-15

-2,9 -4,7

-15,2

-20

-19,7 -22,6

-25

Mild risico -25,1

Matig risico Hoog risico

-30

Figuur 2. De afname in levensverwachting per leeftijdscategorie bij mannen (boven) en vrouwen (onder) met CNS met mild (geel), matig (oranje) en sterk (rood) verhoogd risico ten opzichte van personen zonder CNS (Turin 2014). - 25 -

3.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico 3.1.1: Alhoewel patiënten met CNS meestal pas klachten hebben bij nierschade met sterk verhoogd risico (code rood), hebben ze ook bij nierschade met mild (code geel) tot matig (code oranje) verhoogd risico al een toegenomen kans op het ontwikkelen van cardiovasculaire eindpunten en op progressief verlies van nierfunctie (niet gegradeerd). 3.1.2: De levensverwachting van mensen met CNS neemt af naarmate de ernst van de nierschade (niet gegradeerd) Zoals in hoofdstuk 1 is besproken, is uit meerdere meta-analyses duidelijk geworden dat de mate van toename in albuminurie en de mate van afname in eGFR gerelateerd is aan een stijgend risico op zowel cardiovasculaire eindpunten als renale eindpunten. De cardiovasculaire eindpunten die daarin zijn bestudeerd betreffen met name cardiovasculaire en cerebrovasculaire eindpunten (Matsushita 2010, van der Velde 2011), maar ook het krijgen van veneuze trombose en longembolie (Mahmoodi 2012). De renale eindpunten betreffen het ontwikkelen van eindstadium nierfalen en progressieve nierfunctieachteruitgang, maar ook acuut nierfalen (Astor 2011, Gansevoort 2011). Dit betekent dat het belangrijk is mensen vanaf deze relatief vroege fase onder controle te houden en een beleid in te stellen dat ertoe bijdraagt het risico op cardiovasculaire en renale eindpunten te verminderen (zie hoofdstuk 5.1). 3.2. CNS met matig tot sterk verhoogd risico 3.2.1: Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico (code rood) treden klachten en complicaties op van meerdere orgaansystemen (niet gegradeerd). De gevolgen van CNS met sterk verhoogd risico (code rood) zijn veel omvangrijker dan bij de patiënten met CNS met mild (code geel) tot matig (code oranje) verhoogd risico. Niet alleen zijn de gevolgen wat betreft progressief verlies van nierfunctie en progressieve vaatschade in deze fase nog meer uitgesproken, ook treden nu meer complicaties op, die voornamelijk het gevolg zijn van het verlies aan nierfunctie (zie Tabel 4). Zo zijn er verschillende metabole complicaties, zoals een gestoord fosfaatuitscheiding en een gestoord vitamine D metabolisme, waardoor secundaire hyperparathyreoidie kan optreden en uiteindelijk renale osteodystrofie. Ook kan in deze fase een gestoorde aanmaak van erythropoietine optreden, waardoor zich renale anemie ontwikkelt. Vaak is er ook sprake van een gestoorde thrombocytenfunctie. Gastro-intestinale klachten kunnen optreden. Met name een afgenomen eetlust is vaak in het spel die bijdraagt tot een geleidelijke vermagering van de patiënt. Daarnaast kunnen er sexuele stoornissen en neurologische stoornissen optreden. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  In deze richtlijn is duidelijk onderscheid aangebracht in de gevolgen van CNS in de vroege fase (met licht tot matig verhoogd risico) vergeleken met de gevolgen in de late fase (met matig tot sterk verhoogd risico).  Door dat accent worden een aantal behandeldoelen geïdentificeerd die al vroeg in het beloop van CNS aandacht verdienen, terwijl andere behandeldoelen pas laat in het beloop van CNS aan bod komen.

- 26 -

Tabel 4: Prevalentie van CNS complicaties per GFR categorie. Data verkregen uit observationele cohorten met CNS patiënten (Levin 2007, Inker 2011). GFR categorie

G1

G2

G3a

G3b

G4/5

GFR (ml/min/1.73m2)

>90

90-60

60-45

45-30

<30

N

13.915

9407

1733

636

157

4%

4.7%

12.3%

22.7%

51.5%

14.1%

9.1%

10.7%

11.2%

8.4%

9.4%

18.1%

31.5%

7.2%

7.4%

9.2%

9.3%

23.0%

1.0%

1.3%

2.8%

9.0%

7.5%

1

Anemie

25(OH) deficiëntie

3

4

Acidose

Hyperfosfatemie

5

Hypoalbuminemie6 Hyperparathyreoidie7

27.2%

5.5% 9.4% 23.0% 44.0% 72.5% Gedefinieerd als hemoglobine <7.4 mmol/l voor vrouwen en <8.4 voor mannen 2 Gedefinieerd als systolische bloeddruk140 mmHg, diastolische bloeddruk 90mmol/l of gebruik van antihypertensieve medicatie 3 Gedefinieerd als <37 nmol/l 4 Gedefinieerd als <21 mmol/l 5 Gedefinieerd als 1.5 mmol/l 6 Gedefinieerd als <35 g/l 7 Gedefinieerd als 7.4 pmol/l 1

- 27 -

4. LABORATORIUMDIAGNOSTIEK OM DE GEVOLGEN VAN CNS TE VERVOLGEN 4.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico 4.1.1. Progressie van nierfalen 4.1.1: Meet GFR en albuminurie éénmaal per jaar of vaker bij mensen met CNS. De frequentie is afhankelijk van de mate van nierschade (zie diagram) (niet gegradeerd) 4.1.2: Men moet zich realiseren dat kleine fluctuaties in GFR geregeld voorkomen en niet noodzakelijkerwijs op progressie duiden (niet gegradeerd) 4.1.3: Progressie van CNS is gedefinieerd als een afname van GFR categorie (van 5 naar 4, van 4 naar 3b, van 3b naar 3a, van 3a naar 2 of van 2 naar 1, plus een afname in GFR van 25% of meer (niet gegradeerd) 4.1.4: Snelle progressie van CNS is gedefinieerd als een persisterende daling in GFR van meer dan 5 ml/min/1.73m2 per jaar (niet gegradeerd) Om de mate van progressie van nierfalen in kaart te brengen moeten albuminurie en eGFR geregeld worden vervolgd. In Figuur 3 is aangegeven hoe vaak per jaar in het algemeen de ACR en eGFR moeten worden gemeten bij iemand met CNS met mild (geel), matig (oranje) of sterk (rood) verhoogd risico. De frequentie van metingen neemt toe met toename van de schade omdat de progressie van nierfunctieverlies bij ernstiger schade sneller kan verlopen.

Stadiering van CNS obv GFR en Albuminurie versus prognose

Albuminurie categorieën Beschrijving en range

Normaal tot mild verhoogd

Matig verhoogd

Ernstig verhoogd

De KDIGO classificatie Normaal of hoog

1

2

Mild afgenomen

1

2

GFR categorieën

Mild tot matig afgenomen

1

2

3

Beschrijving en range

Matig tot ernstig afgenomen

2

3

3

Ernstig afgenomen

3

3

4+

Nierfalen

4+

4+

4+

(mL/min/1.73m2)

Geen CNS

Matig verhoogd risico

Mild verhoogd risico

Sterk verhoogd risico

Figuur 3. Het diagram van de verschillende risico stadia van CNS kan gebruikt worden om de frequentie van follow-up te bepalen. Het getal geeft het in het algemeen gewenste aantal controles per jaar weer.

- 28 -

Het is belangrijk om de mate van progressie in kaart te brengen, omdat de interventies die besproken worden in paragraaf 5.1 er op gericht zijn progressie af te remmen. Dan moet dus duidelijk zijn wat normale progressie is en wanneer we spreken van te sterke progressie. Daarbij dient men zich te realiseren dat er een bepaalde variatie bestaat in de laboratoriummeting van het serum creatinine en dat ook de omstandigheden waaronder het bloedmonster is afgenomen (meer of minder gehydreerd) invloed heeft op de uitkomst. Het vaststellen van progressie vereist daarom in feite meerdere metingen van de GFR en bij voorkeur ook over een langere tijdsperiode. In de algemene bevolking is vanaf het 30e levensjaar de achteruitgang in GFR ongeveer 0.5 tot hooguit 1.0 ml/min/1.73m2 (Slack 1976, 1984, Rowe 1976, Lindeman 1984, Halbesma 2006, Imai 2008, Matsushita 2009). In een analyse van het Alberta Kidney Disease Network (AKDN) (Hemmelgarn 2009) van bijna 600.000 mensen met minimaal 2 serum creatinine metingen in een periode van >6 maand werd progressie gedefinieerd als een verandering in GFR categorie plus een 25% achteruitgang van GFR. De individuen met een zodanig gedefinieerde achteruitgang in GFR hadden een 1.89 (95% CI 1.83-1.95) -voudig verhoogd risico om te overlijden en een 5.11 (4.56-5.71) -voudig verhoogd risico op noodzaak voor dialyse of transplantatie (Turin 2012a, Turin 2012b). In een daaropvolgende studie van het Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium (CKD-PC) werd aangetoond dat een 25% achteruitgang in eGFR over een periode van 2 jaar gepaard ging met een 4.0-voudig (95% CI 3.3-4.8) verhoogd risico op noodzaak voor dialyse of transplantatie en met een 1.5-voudig (1.4-1.6) verhoogd risico om te overlijden (Coresh 2014). Het risico van een 25% daling van de eGFR was vergelijkbaar aan het risico van het hebben van een GFR achteruitgang van > -5 ml/min/1.73m2 per jaar. Een dergelijke achteruitgang ging gepaard met een 3.3 (95% CI 2.9-3.8) en een 1.5 (95% CI 1.0-2.3) -voudig verhoogd risico op respectievelijk de noodzaak voor dialyse of transplantatie en op overlijden. Op grond van deze gegevens wordt voorgesteld een abnormale progressie te definiëren als een 25% afname van de eGFR plus categorie achteruitgang, of als een slope van meer dan -5 ml/min/1.73m2 per jaar. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  In de vorige richtlijn werd geen aandacht geschonken aan de definitie van progressief nierfunctieverlies. 4.2. CNS met matig tot sterk verhoogd risico 4.2.1. Overige complicaties van CNS 4.2.1: Meet serum kalium-, urinezuur-, calcium-, fosfaat- en bicarbonaatgehalte, en Hb bij mensen met CNS met matig (code oranje) tot sterk (code rood) verhoogd risico. De frequentie is afhankelijk van de mate van nierschade (niet gegradeerd) Bij CNS met matig (code oranje) tot sterk (code rood) verhoogd risico kunnen kalium en urinezuurgehalte verhoogd zijn. Dat is niet alleen het gevolg van de nierschade op zich, maar vaak ook secundair aan het gebruik van geneesmiddelen, zoals Angiotensine Converterend Enzyme (ACE) remmers en Angiotensine Receptor Blokkers (ARB's) en bepaalde groepen diuretica. Kaliumgehalte. ACE remmers en ARB's remmen de vorming van aldosteron en kunnen daardoor de uitscheiding van kalium verlagen met een hyperkaliemie tot gevolg. Die hyperkaliemie kan nog worden versterkt als de patiënt ook NSAID's of aldosteron remmers krijgt voorgeschreven. Het risico op hyperkaliemie op deze medicatie neemt toe naarmate de nierfunctie ernstiger gestoord is. De interpretatie van die laboratoriumwaarden wordt besproken in hoofdstuk 5, paragraaf 2.6.

- 29 -

Urinezuurgehalte. De meest gebruikte diuretica leiden tot een stijging van het urinezuur gehalte. Dit komt omdat de door diuretica veroorzaakte (relatieve) hypovolemie leidt tot een toename van de urinezuur terugresorptie in de proximale tubulus. De interpretatie van die laboratoriumwaarden wordt besproken in hoofdstuk 5, paragraaf 2.5. Calcium- en Fosfaatgehalte, en op indicatie vitamine D en Parathormoon. Deze twee elektrolyten moeten worden gemeten om een indruk te krijgen over (risico op) renale osteodystrofie, en de noodzaak daarvoor een behandeling in te stellen. Wanneer er sprake is van een te hoog fosfaatgehalte, of van een afwijkend calciumgehalte, is het gewenst ook (1 of 2 keer per jaar) de vitamine D- en parathormoon spiegel te meten. De interpretatie van die laboratoriumwaarden wordt besproken in hoofdstuk 5, paragraaf 2.4. Bicarbonaatgehalte. Bij gevorderde nierschade kan door het onvermogen van de nier om H+ uit te scheiden een metabole acidose ontstaan. Om de ernst van de acidose in beeld te brengen, en te beslissen over eventuele therapie daarvoor wordt het bicarbonaatgehalte gemeten. De interpretatie van die laboratoriumwaarden wordt besproken in hoofdstuk 5, paragraaf 2.7. Bij CNS met sterk verhoogd risico, dus de code rood patiënten, kan anemie optreden. Daarom wordt bij deze patiënten bij elke controle ook een Hb gehalte bepaald. Wanneer het Hb te laag is, wordt als eerste ook gekeken naar het MCV en ijzergehalte, om andere oorzaken dan een gebrekkige bloedaanmaak door een tekort aan erythropoietine uit te sluiten. De interpretatie van het Hb-gehalte en de indicatie voor een eventuele behandeling worden besproken in hoofdstuk 5, paragraaf 2.9. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  In deze richtlijn wordt onderscheid aangebracht in laboratoriumparameters die al in de vroege fase moeten worden vervolgd en laboratoriumparameters, die alleen aandacht vereisen in de fase met matig tot sterk verhoogd risico.

- 30 -

5. BELEID BIJ PATIËNTEN MET CNS 5.1 CNS met mild tot matig verhoogd risico In hoofdstuk 3 werd aangegeven dat de gevolgen van CNS met een mild tot matig verhoogd risico (codes geel en oranje) met name progressief verlies van nierfunctie en progressieve vaatschade betreffen. Het is daarbij aannemelijk dat bij het grootste deel van de betrokken patiënten de progressieve vaatschade ook verantwoordelijk is voor het progressief verlies van nierfunctie. Het is daarom niet verwonderlijk dat de interventies die helpen progressieve vaatschade af te remmen voor een belangrijk deel ook bijdragen aan het afremmen van progressief nierfunctieverlies. Dat maakt optimale cardioprotectieve maatregelen bij de patiënt met CNS belangrijk. Dergelijk beleid doorbreekt de vicieuze cirkel (meer vaatschade geeft meer nierschade, welke weer leidt tot meer vaatschade etc), en helpt zo cardiovasulaire eindpunten en het aantal mensen dat uiteindelijk afhankelijk wordt van nierfunctie vervangende behandeling te doen dalen. Epidemiologische data wijzen erop dat achteruitgang in nierfunctie effectief voorkomen kan worden op populatienivo. Uitgedrukt per miljoen inwoners in een bepaalde leeftijdscategorie blijkt het aantal mensen dat per jaar start met nierfunctie vervangende behandeling sinds 2008 niet meer te stijgen, en de laatste jaren zelfs af te nemen. Dat geldt voor alle leeftijdscategorieën (Gansevoort 2014). Toch neemt het totale aantal patiënten dat per jaar afhankelijk wordt van dergelijke behandeling in Nederland niet af. Dit wordt veroorzaakt doordat de Nederlandse bevolking verouderd, en de incidentie van eindstadium nierfalen met name in de oudere leeftijdsgroepen hoog is (Gansevoort 2014). Om het aantal mensen dat jaarlijks afhankelijk wordt van nierfunctie vervangende behandeling te doen dalen is het daarom belangrijk maximaal op preventieve maatregelen in te zetten. Cardioprotectieve behandeling van een patiënt met CNS is niet essentieel anders dan van een patiënt zonder CNS. Er zijn echter wel kwalitatieve en kwantitatieve verschillen in de interventies die nagestreefd moeten worden ter voorkoming van cardiovasculaire eindpunten (en progressieve nierfunctie achteruitgang). Zo hebben ACE remmers of ARBs een centrale rol als antihypertensivum bij CNS, omdat deze middelen meer dan de andere antihypertensiva albuminurie doen dalen en nierfunctie achteruitgang kunnen voorkomen. Streefnivo’s voor bloeddruk- en diabetesbehandeling zijn bij patiënten met CNS over het algemeen lager dan bij patiënten zonder CNS. Ook is het belang van een zoutbeperking om bloeddruk (en albuminurie) te verlagen sterker bij mensen met CNS. Anderzijds is het effect van lipiden verlaging ter voorkoming van cardiovasculaire eindpunten bij mensen met (ernstig) gestoorde nierfunctie minder prominent dan bij mensen met goede nierfunctie. In Tabel 5 zijn de doelen aangegeven, waarop de interventies gericht moeten zijn.

Tabel 5. Interventie doelen bij patiënten met CNS met mild tot matig verhoogd risico. 1

Leefstijl (overgewicht, lichaamsbeweging, stop roken, zoutbeperking

2

Bloeddruk

3

Diabetes regulatie

4

Lipiden

5

Thrombocyten aggregratie remming

Tot slot kan nog opgemerkt worden dat aanwezigheid van CNS niet alleen leidt tot een verhoogd cardiovasculair risico, maar dat informatie over eGFR en albuminurie van toegevoegde waarde is om voor een individu het risico op cardiovasculaire eindpunten te voorspellen. Een recente meta-analyse van 14 cohortstudies met in totaal meer dan 120.000 - 31 -

individuen door het CKD Prognose Consortium toonde aan dat het toevoegen van eGFR, albumine/creatinine ratio (ACR) of hun combinatie een significante en relevante verbetering gaf op het voorspellen van niet alleen cardiovasculaire sterfte, maar ook het optreden van coronaire hartziekte, een CVA en hartfalen (Figuur 4) (ref Matsushita Lancet Diabetes and Endocrinolgy 2015). Figuur 4. Verbetering in voorspellend vermogen (beoordeeld als verbetering in C statistics) voor het optreden van cardiovasculaire eindpunten na toevoeging van eGFR, ACR of hun combinatie, aan de traditionele risicofactoren om cardiovasculaire eindpunten te voorspellen (ref Matsushita, Lancet Diabetes and Endocrinology 2015).

5.1.1. Leefstijl 5.1.1.1: Mensen met CNS moeten worden gestimuleerd om 1. een gezond lichaamsgewicht na te streven (BMI 20-25), 2. lichamelijke inspanning te leveren in overeenstemming met cardiovasculaire gezondheid (streven naar 5 keer per week 30 minuut), 3. roken te stoppen (graad 1D). - 32 -

5.1.1.2: De zoutinname moet bij mensen met CNS worden verlaagd tot <90mmol natrium per dag (<2 g) (overeenkomend met 5 gram NaCl), tenzij anderszins gecontraindiceerd (graad 1C). Overgewicht: Overgewicht heeft een ongunstig effect op het ontwikkelen van CNS, waarbij hyperfiltratie belangrijk bijdraagt. Dit wordt gemedieerd door onder meer hypertensie, glucose-intolerantie en dyslipidemie. Ook ongunstige veranderingen t.g.v. adipositas in ontstekingsmediatoren als IL-6, leptine en verlaagde activiteit van het beschermende adiponectine spelen een rol. In een multipele regressieanalyse bleef overgewicht onafhankelijk van andere risicofactoren geassocieerd met een vergrote kans op het ontwikkelen van eindstadium nierfalen (Speckman 2006). Bevolkingsstudies uit Europa (Obermayer 2008) en de VS (Gelber 2005) tonen ook een onafhankelijke relatie tussen overgewicht en incident CNS en overgewicht werkt versnellend op nierfunctieverlies t.g.v. velerlei nierziekten (Othman 2009), In een meta-analyse van longitudinale studies nam het relatieve risico op ‘nierziekte’ (CNS, ESRD, nierstenen en niercarcinoom) geleidelijk toe tot 1.83 in de patiënten met het meeste overgewicht (Wang, Kidney Int 2008). In een studie van 320.000 mensen was er een dosis-effect relatie tussen BMI en kans op ESRD. In een followup van 21 jaar bleek het relatieve risico 7.07 in de zwaarste personen (BMI > 40 kg/m2) in vergelijking met mensen met normaal gewicht (Hsu, Ann Intern Med 2006). Tozawa et al. (2002) toonden aan dat overgewicht een onafhankelijke risicofactor was voor het ontwikkelen van proteïnurie. De laatste jaren is een aantal studies verschenen over het effect van aanzienlijk gewichtsverlies (door bariatrische chirurgie of medicamenteus) op renale parameters. De follow-up is echter tot nu toe vrij kort (max. 1 jaar) en de eindpunten zijn erg wisselend. Probleem hierbij is ook de betrouwbaarheid van nierfunctiebepaling voor en na groot gewichtsverlies. Studies waarin is aangetoond dat reductie van overgewicht ook tot vertraging van harde eindpunten als ESRD of verdubbelen van serum creatinine leidt, ontbreken. Wel is aangetoond dat in een groep obese patiënten met diabetische en nietdiabetische nefropathie gewichtsreductie door dieet gepaard ging met een afname van ruim 30% van proteïnurie (Morales 2003). In de groep waarbij het gewicht afnam, bleef de nierfunctie, gemeten aan serum creatinine gehalte en geschatte GFR stabiel, maar de nierfunctie verslechterde significant in de groep waarbij het gewicht niet veranderde 121. Ook is aangetoond dat 12 maanden na gastroplastiek gewichtsreductie leidde tot afname van albuminurie en hyperfiltratie (Chagnac 2003). Een recente systematische review toont dat bariatrische chirurgie de volgende renale effecten kan hebben: afname hyperfiltratie, vermindering (micro-) albuminurie en stabiel blijven of verbeteren van eGFR. (Bolignano, NDT 2013) Derhalve dient patiënten met CNS en overgewicht te worden geadviseerd gewichtsreductie na te streven om te trachten de achteruitgang van de nierfunctie tegen te gaan. Bij BMI > 35 kg/m2 kan bariatrische chirurgie worden overwogen. Vanwege het algemene gegeven dat overgewicht het cardiovasculaire risico vergroot, wordt geadviseerd bij overgewicht of adipositas en CNS gewichtsreductie na te streven conform de adviezen voor secundaire preventie (Kwalit.instit.CBO richtlijn CVRM 2011, Kwalit. instit CBO richtlijn obesitas 2007) Lichamelijke inspanning: Naast het verkrijgen of behouden van een gezond gewicht is het verrichten van lichamelijke inspanning gewenst. CNS patiënten hebben een afgenomen inspanningstolerantie (Johansen 2005, Johansen 2000, Padilla 2008). Die afgenomen inspanningstolerantie is geassocieerd met een toegenomen mortaliteit en een slechte levenskwaliteit (Beddhu 2009, Churchill 1987, DeOreo 1997). Regelmatige lichamelijke inspanning leidt tot een verbetering van de inspannings-tolerantie, een afname in de morbiditeit en een betere levenskwaliteit (Booth 2000, Dickinson 2006, Stewart 2002). Bij mensen met eindstadium nierfalen leidt lichamelijke inspanning tot een verbetering van de arteriële stijfheid, de bloeddruk en de cardio- en pulmonale functie (Daul 2004, Deligiannis 2004, Liu 2002, Mustata 2004, Ouzoni 2009, Storer 2005). Ook bij mensen met een GFR - 33 -

van 15-60 ml/min/1.73m2 zijn dergelijke effecten beschreven (Szromba 2002, Kosmadakis 2012, Mustata 2011). Roken: Als eerste werd bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en nefropathie aangetoond dat bij patiënten die rookten de nierfunctie sneller achteruit ging dan bij niet-rokers (Biesenbach 1997, Chuahirun 2004, Orth 2005, Phisitkul 2008). In tweede instantie werd dit ook aangetoond bij patiënten met type 1 diabetes mellitus (Orth 2005), patiënten met essentiële hypertensie (Regalado 2000) en patiënten met primaire nierziektes (Schiffl 2002, Orth 1998). Vervolgens werd aangetoond dat stoppen met roken tot een minder snelle achteruitgang van de nierfunctie leidt (Chuahirun 2004, Phisitkul 2008, Schiffl 2002). Verder is in een aantal recente cohortstudies naar voren gekomen dat roken het risico op het ontwikkelen van CNS (Ejerblad 2004, Shankar 2006, Yoon 2009) en proteïnurie (Yoon 2009, Tozawa 2002) vergroot. Ook bleek hieruit dat stoppen met roken het risico weer kan verlagen (Hallan & Orth, Kidney Int 2011). Op grond van deze gegevens moet, ook met het doel de progressie van de nierschade tegen te gaan, patiënten met CNS dringend worden geadviseerd het roken te staken. Er is opvallend weinig bekend over de relatie tussen roken en cardiovasculaire complicaties bij patiënten met nierschade. Wel is bij patiënten die starten met dialyse roken geassocieerd met het ontstaan van hartfalen, perifere vaatziekte en mortaliteit (Foley 2003). Ter reductie van het cardiovasculaire risico dienen patiënten met CNS dringend te worden geadviseerd het roken te staken (Kwalit instit CBO richtl CVRM 2011 en Kwalit instit CBO richtl Tabaksverslaving 2009). Zoutinname: Een beperkte zoutinname wordt aanbevolen als bloeddrukverlagende maatregel. In de normale populatie is een hogere zoutinname bovendien geassocieerd met het vaker voorkomen van albuminurie (Verhave 2004, Krikken 2007) en een grotere kans op hartfalen (He 2002), vooral als er ook overgewicht is, en met een hogere mortaliteit (Tuomiletho 2001). Bij patiënten met essentiële hypertensie is aangetoond dat natriumbeperking in het dieet bloeddrukverlagend werkt 66-68 en reductie van cardiovasculaire complicaties geeft (Sacks 2001, Melander 2007, Cook 2007). Op grond van deze gegevens én het gegeven dat schade aan het nierparenchym aanleiding geeft tot natriumretentie, hoort als niet-farmacologische behandeling van hypertensie bij nierschade een verlaging in de zoutinname naar < 90 mmol/2000 mg natrium per 24 uur; dit komt overeen met 5 gram natriumchloride. Bij veel patiënten met een chronische nierziekte bestaat bovendien de neiging tot oedeemvorming ten gevolge van natriumretentie. Indien dit optreedt, moet de Na+-intake worden beperkt, moet de vochtintake worden gematigd en moeten zonodig diuretica worden voorgeschreven. Veel studies laten een gunstig effect zien van natriumbeperking op beloop van proteïnurie en hypertensie bij patiënten met CNS. De laatste jaren zijn er echter epidemiologische aanwijzingen gekomen dat de relatie tussen Na-intake en cardiovasculaire mortaliteit mogelijk J-vormig is, met weer toenemende incidentie bij zeer lage Na-intake (O’Donnell 2014). Ook in een observationele studie bij type 1 diabeten werd een J-vormig verband tussen 24-uurs Na-excretie en mortaliteit gezien, terwijl de kans op ESRD zelfs eenduidig toenam bij lagere Na-intake (Thomas 2011). Bij type 2 diabeten zagen Ekinci et al (2011) een paradoxale toename van de mortaliteit bij afnemende Na-excretie. Anderzijds toonden McQuarrie et al. (2014) wel een directe relatie tussen 24-uurs natriumexcretie en mortaliteit in 423 patiënten met CNS (gemiddelde eGFR 48 ml/min, follow-up 8.5 jaar). Prospectieve studies zullen hierover meer duidelijkheid moeten geven. Vooralsnog is een matige natriumbeperking (2000 mg/dag of 86 mmol NaCl (= 5 gr zout/dag)) te adviseren bij oedeemvorming. Goede begeleiding van een diëtiste en regelmatige controle van 24-uurs Na-excretie zijn hierbij van belang. Uiteraard is natriumbeperking ook een deel van de behandeling bij CNS patiënten met hypertensie en/of proteïnurie, zie de desbetreffende paragrafen. Overmatige zoutbeperking en ondervulling, bijvoorbeeld door combinatie met diuretica, moeten vermeden worden. Voor een recent review over natriumbeperking bij CNS zie (Humalda en Navis, 2014). - 34 -

Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  De verschillende leefstijlfactoren zijn in de huidige richtlijn samen genomen in plaats van separaat besproken, zoals in de vorige richtlijn.  Het belang van zoutbeperking, dat in de vorige richtlijn met name werd besproken bij oedeemvorming, heeft nu een meer centrale plaats. Het belang ervan wordt benadrukt bij de bloeddrukbehandeling in het algemeen (zie paragraaf 5.1.2), bij het versterken van het effect van ACE remmers of ARB's en bij het voorkomen van progressie van nierschade (zie paragraaf 5.2.2) .

5.1.2. Bloeddruk 5.1.2.1. Het bloeddruk streefniveau 5.1.2.1.1: Bij patiënten met CNS (zowel bij diabeten als niet-diabeten) en een normale of hooguit mild verhoogde albuminurie (<3 mg/mmol of <30 mg/24 uur) van wie de ‘office’ bloeddruk consistent >140 mmHg systolisch of >90 mmHg diastolisch is, moeten bloeddrukverlagende middelen worden voorgeschreven om een bloeddruk te bereiken die consistent ≤140 mmHg systolisch en ≤90 mmHg diastolisch is (graad 1B). 5.1.2.1.2: Bij patiënten met CNS (zowel bij diabeten als niet-diabeten) en een matig verhoogde of sterk verhoogde albuminurie (≥3 mg/mmol of ≥30 mg/24 uur) van wie de ‘office’ bloeddruk consistent >130 mmHg systolisch of >80 mmHg diastolisch is, is het gewenst bloeddrukverlagende middelen voor te schrijven teneinde een bloeddruk te bereiken die consistent ≤130 mmHg systolisch en ≤80 mmHg diastolisch is (graad 2D). 5.1.2.1.3: Informeer naar houdingsafhankelijke duizeligheid en controleer CNS patiënten die voor hypertensie worden behandeld op houdingsafhankelijke hypotensie (niet gegradeerd) 5.1.2.1.4: Het kan gewenst zijn streefwaarden voor de bloeddruk en antihypertensieve middelen te individualiseren afhankelijk van leeftijd, co-existente cardiovasculaire aandoeningen en andere comorbiditeiten, risico van progressie van CNS, het wel of niet bestaan van retinopathie in geval van diabetes mellitus, en tolerantie voor de behandeling (niet gegradeerd) Voor patiënten met CNS zonder albuminurie (ACR<3mg/mol) is de streefbloeddruk 140/90 mmHg. Voor patiënten met matig verhoogde ACR (3-30 mg/mmol) of ernstig verhoogde albuminurie (>30 mg/mol) wordt een streef bloeddrukwaarde van 130/80 mmHg geadviseerd voor zowel de grens waarboven therapie moet starten als ook het behandeldoel (Tabel 6). Tabel 6. Het streefniveau van de bloeddruk en het middel van keuze bij CNS patiënten in relatie tot albuminurie (KDIGO CKD-BP Guideline).

Streefniveau Middel van keuze

ACR <3mg/mmol

ACR 3-30 mg/mmol

ACR >30 mg/mmol

140/90

130/80 gesuggereerd

130/80 aanbevolen

geen voorkeur

ACEi/ARB gesuggereerd

ACEi/ARB aanbevolen

- 35 -

Er wordt bij een verhoogde albuminurie een strengere bloeddruknorm gehanteerd, omdat in de MDRD studie een interactie is gevonden tussen het niveau van proteïnurie en de uitkomsten ten aanzien van nierfunctie (Peterson 1995). Er zijn overigens geen studies die verschillende normen onderzoeken waarbij gekeken wordt naar cardiovasculaire uitkomstmaten. In de UKPDS werd gevonden dat streven naar een bloeddruk < 150/85 mmHg betere uitkomsten gaf dan streven naar een bloeddruk < 180/105 mmHg (UKPDS (BMJ) 1998). In de HOT studie werd gevonden dat streven naar een diastolische bloeddruk ≤ 80 mmHg beter was dan naar hogere diastolische bloeddrukwaarden, maar gegevens over albuminurie ontbraken in deze studie (Hansson 1998). In de ABCD studie werd gerandomiseerd tussen een diastolische bloeddruk < 75 vs. een diastolische bloeddruk van 80-89 mmHg. Er was minder sterfte in de laagste bloeddrukgroep en geen verschil tussen renale en cardiovasculaire uitkomsten (Schrier 2007). Omdat in deze studie wel patiënten met normotensie en CNS geïncludeerd waren maar geen patiënten met hypertensie en CNS, kunnen de gegevens niet betrouwbaar geëxtrapoleerd worden naar de gehele CNSpopulatie. In de ACCORD studie (n=4730, 40% met albuminurie) werd gerandomiseerd tussen een systolische bloeddruk < 140 vs. < 120 mmHg (Cushman 2010); er werd geen verschil gevonden in de primaire uitkomstmaat (cardiovasculaire sterfte, niet-fataal hartinfarct, niet-fataal CVA), maar in de lage bloeddrukgroep kregen minder patiënten een CVA, maar meer patiënten nierfunctie-verslechtering. Observationele studies tonen een verband tussen lagere bloeddruk en een lager risico op cardiovasculaire uitkomsten; geen van deze studies geeft echter bewijs van causaliteit. Voorts zijn veel posthoc analyses van RCT’s verschenen (IDNT:Berl 2005, UKPDS:Adler 2000, INVEST:Pepine 2003, ADVANCE:Patel 2007), waaruit o.a. naar voren kwam dat patiënten die een betere bloeddruk bereikten (130/85 in plaats van 140/90 mmHg), beter af waren dan patiënten die een hoge bloeddruk hielden. Ook dit geeft geen bewijs van causaliteit. Het is makkelijk voorstelbaar dat degenen die een lagere bloeddruk bereiken minder ver voortgeschreden vaatwandsclerose hebben en/of een betere therapietrouw vertonen. In de Steno-2 studie werd een groep intensief behandelde diabetespatiënten met albuminurie, waarbij een bloeddrukdoel van 140/85 en later 130/80 mmHg werd nagestreefd, vergeleken met een conventionele arm van patiënten bij wie <160/95 en later 135/85 mmHg werd nagestreefd (Gaede 2008). Intensieve behandeling hield ook in dat er o.a. dieet- en inspanningsadvies werd gegeven, lipidenverlagende medicatie, en intensieve glycemische controle. De intensieve behandeling was geassocieerd met een verminderd risico op cardiovasculaire ziekten, nefropathie, retinopathie en autonome neuropathie. Het is aannemelijk dat lagere bloeddrukdoelen hebben bijgedragen aan de gunstige resultaten bij de intensief behandelde patiënten, vandaar het doel van < 130/80 mmHg. Er is echter sterker bewijs nodig in deze subpopulatie, zodat de gradering slechts op 2D uitkwam. Er is uitgebreid bewijs uit de klinische praktijk dat veel patiënten de bloeddrukdoelen uit richtlijnen in werkelijkheid niet bereiken; de bereikte waarden hebben vaak een normale verdeling rond het bloeddrukdoel. Het nut van goede bloeddrukbehandeling is zo groot, dat geadviseerd wordt om te starten met behandeling als bij herhaling de streefwaarde van 140/90 mmHg (130/80 mmHg bij verhoogde albuminurie) wordt overschreden (Chobanian 2003, ESH/ESC guidelines 2013) Als men rekening wil houden met schommelingen in de spreekuurbloeddruk, dient het feitelijke doel dus aanzienlijk onder de aangegeven waarde te zijn. De discussie “The lower-the-better vs. the J-shaped curve” is ook bij patiënten met CNS actueel. Belangrijk is zich te realiseren dat het concept “the lower the SBP and DBP achieved, the better the outcome” met name is gebaseerd op observationeel onderzoek in miljoenen gezonde personen, die geen cardiovasculaire ziekte hadden aan het begin van de observatieperiode. Deze groep is dan ook niet representatief voor patiënten die deelnemen aan hypertensie RCT’s en zeker niet voor patiënten met CNS. Bovendien betekent een associatie nog lang geen oorzakelijk verband. De J-shaped curve staat voor het concept dat het reduceren van SBP of DBP tot extreem lage waarden een kleiner voordeel heeft dan het reduceren tot minder lage waarden. Uit studies bij CNS komt naar voren dat het streven naar zeer lage bloeddrukwaarden vaker leidt tot nierfunctieverlies. Vanuit nefrologisch oogpunt is - 36 -

de J-shaped curve dan ook goed te verdedigen, waarbij het de kunst is per individu het dal van de J-curve juist in te schatten. Het meten en behandelen van hoge bloeddruk in de oudere patiëntencategorie wordt bemoeilijkt door het frequent voorkomen van atriumfibrilleren (voorkomen bij 25% van de mensen > 70 jaar, CRIC studie)(Soliman 2010), door het optreden van orthostase en door een toegenomen vaatwandstijfheid, resulterend in een hoge polsdruk. Bij ouderen voorspelt de systolische bloeddruk beter een toekomstige achteruitgang in nierfunctie dan diastolische bloeddruk, polsdruk of mean arterial pressure (SHEP studie) (Young 2002). Het doel van bloeddrukbehandeling bij ouderen is anders dan bij niet-ouderen: er moet vooral gekeken worden naar cardiovasculaire uitkomsten en minder naar renale uitkomsten. Bij zeer oude patiënten moet de balans gezocht worden tussen het behandelen van hoge bloeddruk en de kwaliteit van leven, en daarom wordt expliciet aangeraden de behandeling te individualiseren. In een Cochrane review (Musini 2009) werden 15 RCT’s beoordeeld, verricht bij patiënten > 60 jaar, waarbij actieve behandeling werd vergeleken met placebo. Er was een reductie in totale mortaliteit (RR 0.90) en ook in gecombineerde cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit (RR 0.72). Bij patiënten ≥ 80 jaar was er geen reductie in mortaliteit, maar wel in gecombineerde cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit (RR 0.75). Deze gegevens worden bevestigd in observationeel onderzoek. Er zijn vier RCT’s waarin behandeling naar verschillende bloeddrukdoelen onderdeel uitmaakte van het ontwerp van de studie en waarin ook oudere patiënten waren betrokken. Hierin zijn alleen patiënten geïncludeerd met een GFR > 30-40ml/min/1.73m2. Deze studies lieten geen verschil in primaire uitkomsten zien tussen het lage en het hoge bloeddrukdoel. Samenvattend kan er geen specifiek bloeddrukdoel gegeven worden voor oudere patiënten. Het lijkt redelijk hetzelfde bloeddrukdoel te hanteren als voor jongere patiënten, al moet men zich realiseren dat het bereiken hiervan gepaard kan gaan met ongunstige effecten. In elk geval wordt geadviseerd om bij ouderen, die behandeld worden met antihypertensiva, specifiek te vragen of zij last hebben van houdingsafhankelijke duizeligheid. Tevens dient men de bloeddruk te meten direct na opstaan (binnen 1 minuut) en enkele minuten na opstaan.

5.1.2.2. De keuze van het bloeddruk verlagend 5.1.2.2.1: Het wordt gesuggereerd dat mensen met CNS (zowel diabeten als niet diabeten) en een matig verhoogde albuminurie (3-30 mg/mmol of 30-300 mg/24 uur) een ARB of ACE remmer gebruiken (graad 2D). 5.1.2.2.2: Mensen met CNS (zowel diabeten als niet diabeten) en een sterk verhoogde albuminurie (>30 mg/mmol of >300 mg/24 uur) moeten een ARB of ACE remmer gebruiken (graad 1B). 5.1.2.2.3: Maak bij oudere patiënten met CNS de behandelschema’s voor hypertensie op maat door zorgvuldig rekening te houden met leeftijd, co-morbiditeit en andere behandelingen, door geleidelijke opbouw van de behandeling en aandacht voor nadelige effecten van de bloeddrukbehandeling, inclusief elektrolytstoornissen, acute verslechtering van nierfunctie, orthostatische hypotensie en bijwerkingen van medicatie (niet gegradeerd). Bij patiënten zonder albuminurie wordt geen specifiek advies gegeven over het middel van keuze voor de behandeling van de hypertensie. Voor patiënten met matig (ACR 3-30 mg/mmol) verhoogde albuminurie wordt als antihypertensieve behandeling een ACE remmer of ARB gesuggereerd, en voor mensen met een sterk verhoogde albuminurie (ACR >30 mg/mmol) wordt een ACE remmer of ARB aanbevolen (zie Tabel 6) Voorkeursbehandeling met ACE remmers en ARB’s bij matig tot sterk verhoogde albuminurie is gebaseerd op het feit dat gerandomiseerde studies hebben laten zien dat ACE remmers en ARB’s progressie van CNS tegengaan, en wellicht ook een verbetering geven van - 37 -

cardiovasculaire uitkomstmaten. Wel gaat het in de meeste studies om subanalyses van de CNS-groep uit de algemene populatie, dus niet om studies die primair bij CNS verricht zijn (REFERENTIES NOG INVOEGEN). Betreffende de keuze tussen ACE remmers en ARB’s is er geen bewijs dat één van deze klassen betere uitkomsten geeft en zijn deze middelen waarschijnlijk even effectief in het verbeteren van de uitkomsten bij patiënten met DM en albuminurie. Men kan zich in de keuze dan ook laten leiden door het bewijs dat er voor elke klasse bestaat (meer studies met ACE remmers bij type I DM en meer studies met ARB’s bij type II DM), door bijwerkingen en door kostenoverwegingen. Zoals hierboven al aangegeven, wordt bij patiënten met een matig (ACR 3-30mg/mmol) of sterk (ACR>30mg/mmol) verhoogde albuminurie de voorkeur gegeven aan een ACE remmer of ARB. In de praktijk echter zijn vaak drie of meer antihypertensiva nodig. Hierbij dient opgemerkt te worden dat na starten van een ACE remmer of ARB meestal een lichte daling van de creatinineklaring dan wel stijging van het serum creatinine kan worden waargenomen (Apperloo 1997). Het berust op een fysiologische intrarenale hemodynamische aanpassing. De initiële daling van de nierfunctie gaat daarna gepaard met een minder snelle achteruitgang van de nierfunctie (Apperloo 1997). Omdat bij CNS een verlies van renale autoregulatie optreedt, kan bloeddrukverlaging met elk antihypertensivum maar vooral met blokkers van het RAAS-systeem gepaard gaan met achteruitgang van de GFR. Een sterke stijging van het serum creatininegehalte wordt met name gezien bij patiënten met een significante dubbelzijdige nierarteriestenose. Daarom moet 3-5 dagen na starten van een ACE remmer of ARB de nierfunctie en het serumkaliumgehalte worden gecontroleerd bij patiënten met atherosclerose omdat vooral bij hen een verhoogd risico op verslechtering van de creatinineklaring bestaat. Het is bekend dat een stijging van het serum creatinine < 20% het bestaan van een dubbelzijdige stenose vrijwel uitsluit. Daarentegen moet men bij patiënten, die bekend zijn met atherosclerotisch vaatlijden of zeer hoge bloeddrukken, denken aan het bestaan van een nierarteriestenose als na starten van een ACE remmer of ARB het serum creatininegehalte met meer dan 20% stijgt. Bij patiënten met CNS stadium 3-5 die niet bekend zijn met vaatlijden kan een stijging van 30% van het serum creatininegehalte worden geaccepteerd (Bakris 2000). In geval van bijwerking van ACE remmers (m.n. kriebelhoest) dienen ARBs te worden gebruikt. Bij onvoldoende respons op een ACE remmer of ARB dienen deze middelen als eerste gecombineerd te worden met een thiazidediureticum, omdat aangetoond is dat natriumdepletie de werking van deze middelen versterkt en, andersom, dat gebruik van te veel zout de werking van deze middelen grotendeels antagoneert (Apperloo 1997, Buter 1998, Van der Kleij 1997, Vogt 2008). Bij de meeste patiënten blijkt behandeling met een combinatie van bloeddrukverlagende middelen noodzakelijk te zijn om de streefbloeddruk te bereiken. Het nut van gecombineerde blokkade van het RAAS door ACE remmers samen met ARB’s te geven, is tot nu toe niet bewezen voor belangrijke cardiovasculaire uitkomstmaten noch voor uitkomstmaten van nierfunctie. Wel zijn er nadelige effecten beschreven ten aanzien van CVA, hypotensie, hyperkaliëmie en nierfunctieverslechtering (REFERENTIES NOG INVOEGEN ). Daarom wordt geadviseerd zeer terughoudend te zijn met het combineren van deze middelen. Het nut van ACE remmers en ARB's om het renaal eiwitverlies te verminderen wordt afzonderlijk besproken in paragraaf 5.2.2. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn  Bij patiënten met CNS zonder albuminurie is de behandel- en streefbloeddruk minder streng: 140/90 ipv 130/80 mmHg. Er zijn nu twee gerandomiseerde studies (de AASK studie en de ACCORD studie) die geen voordeel hebben laten zien van een lager bloeddrukdoel, daarom is de bloeddrukgrens verhoogd naar ≤ 140/90 mmHg.  Bij patiënten met CNS en sterk verhoogde albuminurie (> 30 mg/mmol worden ACE remmers en ARB’s aanbevolen. Als bloeddrukbehandeling wordt bij patiënten met een - 38 -

matig verhoogde ACR (3-30 mg/mmol) de voorkeur gegeven aan een ACE remmer of ARB.

5.1.3. Diabetes regulatie 5.1.3.1. Het HbA1c streefniveau 5.1.3.1: Een hemoglobine A1c (HbA1c) spiegel van ~7.0% (~53 mmol/mol) moet worden nagestreefd om progressie van de microvasculaire complicaties van diabetes, zoals diabetische nierschade, te voorkomen dan wel af te remmen (graad 1A). 5.1.3.2: Een HbA1c spiegel van <7.0% (<53 mmol/mol) moet niet worden nagestreefd bij patiënten met risico op hypoglycemie (graad 1B). 5.1.3.3: Een HbA1c spiegel boven 7.0% (53mmol/mol) is gewenst bij mensen met comorbiditeit of beperkte levensverwachting en risico op hypoglycemie (graad 2C).

Tabel 7. De effecten van een betere diabetes regulatie op het nieuw ontwikkelen van een verhoogde albuminurie en op progressie van matig tot sterk verhoogde albuminurie in 3 recente studies. Studie

Target HbA1c

% afname nieuwe ACR van 3-30 mg/mmol

% afname progressie ACR van <30 tot >30 mg/mmol

ADVANCE

6,5 vs 7,3

9

30

ACCORD

6,3 vs 7,6

21

32

VADT

6,9 vs 8,4

32

37

Tabel 7 toont de effecten van een betere HbA1c controle op het opnieuw ontwikkelen van een matig verhoogde albuminurie (ACR 3-30 mg/mmol) en op de progressie van matig tot sterk verhoogde albuminurie (>30 mg/mmol) in de Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE) (Patel 2008), de Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) (Ismail-Beigi 2010) en Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) (Duckworth 2009) studies. Alle 3 studies tooden een gunstig effect op albuminurie progressie. Deze 3 studies toonden echter geen significant gunstig effect van betere glycemische controle op eGFR verandering. In de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en in de Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) vervolg studie ontwikkelden echter significant minder mensen een serum creatinine >177 umol/L in de intensieve vs de conventionele controle groep (1,4% vs 3,6%; p=0.01), en vereisten minder mensen start van nierfunctie vervangende behandeling (Nathan 2009). In de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) in patiënten met type 2 diabetes was intensieve diabetes behandeling geassocieerd met een 67% risico vermindering op het eindpunt verdubbeling van serum creatinine (0,71% in de intensieve groep vs 1,76% in de conventionele controle groep; p=0.027) (UKPDS (Lancet)1998). Gezien deze bevindingen wordt het geadviseerd om bij patiënten met diabetes mellitus en CNS goede diabetes regulatie na te streven, met een HbA1c streefwaarde van ~7.0% (~53 mmol/mol). De werkgroep merkt op dat deze streefwaarde lager is dan de streefwaarden in de algemene richtlijnen voor behandeling van DM2. In de NHG Standaard DM2 wordt bijvoorbeeld bij insuline gebruikende patiënten ouder dan 70 jaar een HbA1c streefwaarde van ~8.0% (~64 mmol/mol) geadviseerd. Daarbij moet wel aangetekend - 39 -

worden dat bij het bepalen van een HbA1c streefwaarde voor een individuele patiënt rekening gehouden dient te worden met het individueel risico op hypoglycemie, comorbiditeit en levensverwachting. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  In de vorige richtlijn was hier geen specifieke paragraaf over opgenomen

5.1.4. Lipiden 5.1.4.1. Het lipiden streefniveau 5.1.4.1.1: Bij volwassenen met CNS wordt aangeraden eenmalig een lipidenprofiel (totaal cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglyceriden) te bepalen (graad 1C). 5.1.4.1.2: Bij de meerderheid van de volwassenen met CNS is herhaald meten van het lipidenprofiel niet noodzakelijk (niet gegradeerd). Dyslipidemia komt veel voor bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Bij nieuwe patiënten wordt het lipidenspectrum geëvalueerd om (secundaire) vormen van dyslipidemie, die hun eigen behandeling kennen, te identificeren (nuchter LDL-C >4,9 mmol/L of TG >11,3 mmol/L). Er wordt geen gebruik meer gemaakt van streefwaarden voor de lipiden. Het standaard vervolgen van het lipidenprofiel wordt afgeraden omdat er onvoldoende bewijs is dat het nastreven van een bepaald LDL doel een gunstig effect heeft op het cardiovasculair risico. Daarbij staat de grote variatie in de meting een betrouwbare follow-up in de weg. Redenen om toch het lipidenprofiel te vervolgen kunnen zijn: 1) de verdenking op een (nieuwe) secundaire hyperlipidemie, 2) compliantie bevordering en 3) voor het maken van een cardiovasculaire risicoschatting bij een patiënt die nog geen statine gebruikt. Bij het maken van een kosten-effectiviteitsafweging ten aanzien van het voorschrijven van statines ter voorkoming van cardiovasculaire events, moeten de volgende factoren worden afgewogen: 1) het risico op een event, 2) mortaliteit van een event en 3) de effectiviteit van de interventie. Een event-risico van meer dan 10% per 10 jaar wordt beschouwd als voldoende hoog om eventuele behandeling met een statine te rechtvaardigen. Bijna alle patiënten met CNS hebben een risico op een cardiovasculair event van meer dan 10% per 10 jaar. Alleen jonge CNS patiënten (<50 jaar) zonder diabetes of cardiovasculair event in de voorgeschiedenis (Figuur 4 links) hebben een lager dan 10% risico. Voor deze laatste patiënten moet een individuele risicoafweging gemaakt worden aan de hand van bekende modellen (zie onder). Hierbij moet opgemerkt worden dat de voorspellende waarde van het LDL-cholesterol voor het krijgen van een cardiovasculair event afneemt met het verminderen van de nierfunctie (Figuur 4 rechts). Tenslotte is het voor de behandelindicatie relevant om zich te realiseren dat de mortaliteit van een cardiovasculair event bij patiënten met CNS hoger is dan in de algemene populatie.

- 40 -

Figuur 5. CV risico bij patiënten met CNS en de rol van LDL-C als risico indicator. Links: Relatie leeftijd, diabetes en cardiovasculaire voorgeschiedenis en de kans op een (nieuw) cardiovasculair event, Rechts: De afname van de voorspellende waarde van het LDL-C bij afname van de nierfunctie, eGFR van 90 (donder groen), 60 (lichtgroen), 45 (oranje), 30 (geel) en 15 (rood) ml/min/1,73m2.

5.1.4.2. Het lipiden verlagende middel van voorkeur 5.1.4.2.1: Bij volwassenen ≥50 jaar met een eGFR<60 ml/min/1.73 m2 wordt behandeling met een statine of combinatie statine/ezetimibe geadviseerd (graad 1A). . 5.1.4.2.2: Bij volwassenen ≥50 jaar met CNS en een eGFR≥60 ml/min/1.73m2 wordt behandeling met een statine geadviseerd (graad 1B) 5.1.4.2.3: Bij volwassenen tussen de 18–49 jaar oud met CNS wordt behandeling met een statine gesuggereerd indien sprake is van een of meer onderstaande condities (graad 2A): - bekend coronairlijden (myocardinfarct of eerdere coronaire revascularisatie) - diabetes mellitus - eerder ischemisch CVA - geschat 10 jaars risico op coronaire hartdood of niet fataal myocard infarct >10% Het effect van statines op het cardiovasculair risico bij patiënten met CNS is beperkt onderzocht ondanks de hoge incidentie en mortaliteit van deze cardiovasculaire events. Een meta-analyse in subgroepen van patiënten met CNS, afkomstig uit grote studies uitgevoerd in de algemene populatie, heeft laten zien dat statines mortaliteit en cardiovasculaire events verminderen bij patiënten met CNS. De SHARP trial heeft bij patiënten met CNS getoond dat de combinatie simvastatine-ezetimibe (20/10mg) het risico op cardiovasculaire events vermindert, zonder toename van ernstige bijwerkingen. Opgemerkt moet worden dat dit effect significant afnam bij patiënten met een lagere BMI en/of een lager totaal cholesterol. Er is geen effect van statinebehandeling op nierfunctie achteruitgang aangetoond. In de studies in de algemene populatie blijkt een hogere dosering statine te correleren met een betere cardiovasculaire uitkomst, maar dit gaat ten koste van meer bijwerkingen. De kans op bijwerkingen is hoger bij patiënten met CNS. Er is geen bewijs voor het pathofysiologisch aantrekkelijke concept dat het nastreven van een bepaald LDL-cholesterol leidt tot afname van het cardiovasculair risico in de algemene populatie. Voorts blijkt de aanwezigheid van albuminurie geen invloed te hebben op het gunstige effect van statines. Hieruit volgt het advies om gebruik te maken van standaarddoseringen van statines waarvan positieve effecten in studies zijn aangetoond bij patiënten met een klaring <60ml/min/1.73m 2 met een acceptabel bijwerkingenprofiel (Tabel 8). Bij patiënten een klaring >60ml/min/1,73m2 kan voor de keuze en dosering van een statine gebruik worden gemaakt van de aanbevelingen voor de algemene populatie.

- 41 -

Tabel 8. De aanbevolen dosis van de verschillende statines bij CNS. Toelichting: normaal betekent: dosis als in algemene bevolking. Data gebaseerd op 1ALERT, 24D, 3AURORA, 4 SHARP, ?: niet bestudeerd. (resp. Holdaas 2003, Wanner 2005, Fellstrom 2009, Baigent 2011, ?) EGFR >60 ml/min/1.73m2

EGFR <60 ml/min/1.73m2

Lovastatine

normaal

?

Fluvastatine

normaal

80 mg1

Atorvastatine

normaal

20 mg2

Rosuvastatine

normaal

10 mg3

Simvastatine

normaal

40 mg

Simvastatine/ezitimibe

normaal

20/104

Pravastatine

normaal

40 mg

Pitavastatine

normaal

2 mg

Bij het starten van een statine wordt geadviseerd om eenmalig transaminasen te bepalen, omdat leverfunctiestoornissen een contra-indicatie voor statinebehandeling zijn. Het vervolgen van transaminasen en creatinine kinase hoeft alleen op indicatie te gebeuren, gezien de lage kans op afwijkingen ten gevolge van statinegebruik. De werkgroep ondersteunt de aanbeveling om patiënten ouder dan 50 jaar met CNS, onafhankelijk van de mate van de eGFR, te behandelen met een standaarddosering statine, omdat deze patiënten een risico op een cardiovasculair eindpunt groter 10% per 10 jaar hebben. Patiënten jonger dan 50 jaar met CNS en een cardiovasculair event in de voorgeschiedenis hebben reeds een hoger dan 10% cardiovasculair risico en dienen daarom behandeld te worden met een statine. Alleen bij patiënten met CNS jonger dan 50 jaar zonder cardiovasculair eindpunt kan afgewacht worden, tenzij risico-evaluatie m.b.v. beschikbare modellen een risico hoger dan 10% toont (Tabel 9). In de werkgroep is uitgebreid gediscussieerd of statines geïndiceerd zijn bij patiënten met CNS en een totaal cholesterol <5,5 mmol/L en/of een BMI<28 kg/m 2. Het is verdedigbaar om deze patiënten niet met een statine te behandelen omdat men verschillend kan denken over de duidelijkheid van het bewijs in deze patiëntencategorie. De studies welke zijn uitgevoerd lieten namelijk geen relatieve risico reductie zien op cardiovasculaire events in deze categorieën (Baigent, 2011). Hier wijkt de werkgroep dus af van het KDIGO advies. Tabel 9. Indicatie voor statine bij patiënten met CNS in relatie tot de leeftijd

Statine

Jonger dan 50 jaar

Ouder dan 50 jaar

Alleen in geval van DM, eerder CV eindpunt, of risico daarop >10%

Ja

Indien totaal cholesterol <5,5 mmol/L en/of een BMI<28 kg/m2 eventueel achterwege laten

- 42 -

Belangrijkste wijzigingen huidige richtlijn t.o.v. Richtlijn CNS 2009:  Vrijwel alle patiënten met chronische nierinsufficiëntie hebben een cardiovasculair risico dat risico reducerende behandeling rechtvaardigt.  De SHARP studie laat zien dat behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie met simvastatine en ezetimibe leidt tot afname van het risico op cardiovasculaire events.  Vanuit de algemene populatie zijn er aanwijzingen dat een lager LDL leidt tot een lager cardiovasculair risico; er is dus geen streef LDL gedefinieerd.  Vanwege de grotere kans op bijwerkingen wordt aangeraden de cholesterolverlagers te doseren conform de doseringen die succesvol zijn gebleken in studies die ook patiënten met een verminderde nierfunctie hebben geïncludeerd.  Behandeling met Gemfibrozil wordt in deze richtlijn niet meer aangeraden.

5.1.5. Thrombocytenaggregratie remmers 5.1.5.1: Patiënten met CNS dienen na een cardiovasculair eindpunt acetylsalicylzuur te krijgen als secundaire preventie (graad 1B) 5.1.5.2: Er is onvoldoende bewijs om patiënten met CNS acetylsalicylzuur dan wel de nieuwe plaatjesaggregatie remmers voor te schrijven als primaire preventie (niet gegradeerd). Over het nut van acetylsalicylzuur zijn bij patiënten met CNS slechts beperkt gegevens beschikbaar. Cardiovasculaire protectie is aangetoond met acetylsalicylzuur en andere plaatjesaggregatie remmers in secundaire preventie trials. Aangezien patiënten met CNS een sterk verhoogd cardiovasculair risico hebben, zou aangenomen kunnen worden dat deze patiëntengroep ook voordeel zou kunnen hebben van dergelijke behandeling. Anderzijds hebben patiënten met verminderde nierfunctie ook een afwijkende thrombocytenfunctie, hetgeen tot een verhoogd risico op bloedingen kan leiden. (Weigert 1998) In een aantal artikelen is aangetoond dat na een myocardinfarct aan patiënten met CNS minder vaak acetylsalicylzuur wordt voorgeschreven dan aan patiënten zonder CNS (Berger 2003, Krause 2004, McCullough 2002, Parikh 2006). Wel is aangetoond dat patiënten met CNS eenzelfde voordeel van deze behandeling hebben als patiënten zonder CNS (Krause 2004, McCullough 2002). Geconcludeerd kan dan ook worden dat patiënten met CNS als secundaire preventie ook met acetylsalicylzuur behandeld moeten en kunnen worden. Een post-hoc studie van de Hypertension Optimal Treatment studie suggereerde dat patiënten met verminderde nierfunctie ook voordeel zouden kunnen hebben van primaire preventie met acetylsalicylzuur. De resultaten van deze analyse bereikten echter geen officiële statistische significantie en er werden wel meer bloedingen waargenomen met deze behandeling (Ruilope 2001). Overige data wat betreft primaire preventie met acetylsalicylzuur zijn niet voorhanden. Een recente meta-analyse toonde aan dat in patiënten met verminderde nierfunctie met stabiele dan wel afwezige cardiovasculaire aandoeningen de nieuwe plaatjesaggregatieremmers zoals glycoproteine IIb/IIIa remmers of clopidogrel een myocardinfarct konden voorkomen, maar onzekere effecten op mortaliteit hadden en een toegenomen risico op bloedingen. (Palmer 2012) Dezelfde meta-analyse suggereerde dat in deze patiëntengroep de nieuwe plaatjesaggregatieremmers na een acuut coronair syndroom beperkt tot geen effect hadden op mortaliteit, maar opnieuw wel een toegenomen risico op bloedingen. (Palmer 2012) Gezien deze bevindingen adviseert de werkgroep om patiënten met CNS zonder cardiovasculaire complicaties niet als primaire preventie te behandelen met acetylsalicylzuur of andere plaatjesaggregatieremmers. Tevens is de werkgroep van mening dat de plaats van de nieuwere plaatjesaggregatieremmers voor secundaire preventie momenteel nog niet voldoende uitgekristalliseerd is.

- 43 -

Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  Deze paragraaf is niet essentieel veranderd ten opzicht van de vorige richtlijn. 5.2. CNS met sterk verhoogd risico Zoals in hoofdstuk 3 aangegeven zijn de gevolgen van CNS in deze fase, dus met sterk verhoogd risico, niet alleen meer uitgesproken, maar ook omvangrijker dan in de voorgaande fasen. Dat betekent dat het beleid dat al is ingezet bij de patiënt met CNS met mild tot matig verhoogd risico nu geïntensiveerd (zie paragrafen 5.2.1 en 5.2.2) en uitgebreid (zie paragrafen 5.2.3 tot en met 5.2.10) moet worden. Doelen waar de behandeling op is gericht zijn aangegeven in Tabel 10.

Tabel 10. Interventie doelen bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico. 1

Idem als bij vroege nierschade, en additioneel

2

Albuminurie of proteïnurie

3

Eiwitinname

4

Calcium, fosfaat en parathormoon

5

Urinezuur

6

Kalium

7

Metabole acidose

8

Voorkomen additionele nierschade

9

Bloedarmoede

10

Slaap apnoe syndroom

5.2.1. Idem als bij vroege CNS In de paragrafen 5.1.1 tot en met 5.1.5 is het beleid besproken dat erop is gericht progressie van nierfunctie achteruitgang en progressieve vaatschade te voorkomen. Nagegaan moet worden of die behandelingen nog geïntensiveerd kunnen worden. Is een normaal lichaamsgewicht bereikt en heeft patiënt het roken gestopt? Lukt het de patiënt voldoende zich aan een zout beperkt dieet te houden? Verzameling van de 24 uurs urine voor een natrium bepaling geeft informatie over het zoutgehalte in het dieet (zie Bijlage 1). Indien nodig moet patiënt naar een diëtist worden verwezen. Is de bloeddruk optimaal gereguleerd of moet de bloeddruk verlagende medicatie nog worden uitgebreid? Is de albuminurie voldoende onder controle, of is het nodig (en mogelijk) de behandeling met ACE remmer of ARB nog uit te breiden en of het zoutarm dieet beter in te stellen?

5.2.2. Albuminurie of proteïnurie 5.2.2.1.: Bij patiënten met sterk verhoogde albuminurie (ACR >30 mg/mmol (of >300 mg/24 uur) moet worden gestreefd naar een bloeddruk ≤130/80 mmHg, waarbij eerste keus bloeddrukverlagende geneesmiddelen om deze bloeddruk te bereiken ACE remmers dan wel ARB's zijn (graad 1B). 5.2.2.2.: Tijdens behandeling moet getracht worden albuminurie waarden <30 - 44 -

mg/mmol (ofwel <300 mg/24 uur, dan wel proteïnurie waarden <0.5 g/24 uur) te bereiken, onafhankelijk van de bloeddruk. Dit kan bereikt worden door dosering van ACE remmer dan wel ARB op te hogen, of deze middelen te combineren met een 3 tot 5 gram zoutbeperkt dieet en/of een (thiazide) diureticum. Daarbij moet haalbaarheid individueel bepaald worden (graad 2D). 5.2.2.3: Er is onvoldoende bewijs voor combinatie behandeling ACE remmer met een ARB, dan wel combinatie behandeling ACE remmer/ARB met een aldosteron antagonist om progressie van CNS te verminderen (niet gegradeerd). Het feit dat ACE remmers en ARB's bij patiënten met CNS ook de albuminurie verlagen is al aan de orde gekomen in paragraaf 5.1.2. In de huidige paragraaf komt het specifieke effect van ACE remmers en ARB's op renaal eiwitverlies uitgebreider aan bod. Het gaat hier om een albuminurie >30mg/mmol (ofwel >300mg/24uur, danwel een proteïnurie van >50 mg/mmol of >0.5 g/24 uur. Een dergelijk fors eiwitverlies is meestal het gevolg van een glomerulonefritis, ernstige diabetische dan wel hypertensieve nefropathie. Proteïnurie is een onafhankelijke risicofactor voor progressie van nierschade (Navis 1996). Aangetoond is dat bij patiënten met proteïnurie >1 gram/24 uur bloeddrukverlaging tot waarden onder de bovengenoemde waarde van ≤130/80 mmHg tot minder snelle achteruitgang van de nierfunctie leidt (Peterson 1995, Klahr 1994, Ruggenenti (KI) 1998). De combinatie van hypertensie en proteïnurie blijkt de belangrijkste prognostische factor voor snelle progressie naar terminale nierinsufficiëntie. Ook is aangetoond dat naarmate door ingestelde behandeling proteïnurie meer daalt de snelheid van achteruitgang van GFR beter wordt tegengegaan (Apperloo 1997, Apperloo 1994) en (Lambers Heerspink 2014). Deze observationele bevinding werden later bevestigd in CNS patiënten met lagere albuminurie waarden. (Lea 2005, Schmieder 2011) Bij eenzelfde mate van bloeddrukdaling hebben ACE remmers en ARBs een sterkere antiproteïnurische werking dan andere antihypertensiva (Ruggenenti 2005, Gansevoort 1995, NDT 10: 1963-74). Ook is aangetoond dat indien bij patiënten de proteïnurie erger is, het gunstige effect op het vertragen van de progressie van de nierschade door behandeling met een ACE remmer groter is dan dat van andere antihypertensiva (Peterson 1995, GISEN group 1997, Jafar 2003) Daarom dienen patiënten met proteïnurie behandeld te worden met een ACE remmer (of een ARB) waarbij enerzijds gestreefd wordt naar een proteïnurie van tenminste <1 gram/dag (Klahr 1994, van der Kleij 1997, Ruggenenti (Lancet) 1998, Giatras 1997) en anderzijds naar een bloeddruk van <130/80 mmHg. Data uit sommige studies suggereren dat bij patiënten met proteïnurie >1 gram/dag een nog lagere bloeddruk beter is (<125/75 mmHg). De werkgroep heeft er echter voor gekozen om zich te conformeren aan de streefwaarde <130/80 mmHg zoals die voor patiënten met CNS en proteïnurie wordt aangehouden in internationale richtlijnen. (KDIGO 2013) Daarbij is de werkgroep wel van mening dat er naar een zo laag mogelijke proteïnurie moet worden gestreefd (<0,5 gram/dag). Dat kan bereikt worden met verschillende behandelingsopties (zie onder). De haalbaarheid hiervan moet individueel bepaald worden. De werkgroep benadrukt dat in beschouwing moet worden genomen dat met name bij patiënten met een initieel hoge proteïnurie soms volstaan kan worden met een sterke percentuele proteïnurie reductie, ook als de residuale proteïnurie dan nog niet onder de 0.5 g/d is, met name als er sprake is van lage bloeddruk en/of bijkomende klachten. Indien behandeling met een ACE remmer dan wel A2 receptor blokker de proteïnurie onvoldoende doet dalen, dient als eerste een 3 tot 5 gram zoutbeperkt dieet te worden toegevoegd. Dit omdat is aangetoond dat een zoutbeperkt dieet het antiproteïnurische effect van remming van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) versterkt, (Vogt 2008) en er aanwijzingen zijn dat het renoprotectieve effect van RAAS remming ook sterker is tijdens een dergelijk dieet. (Heerspink 2012, Vegter 2011). In plaats van, of additioneel aan, een dergelijk dieet kan een thiazidediureticum worden toegevoegd. Dit omdat aangetoond is dat combinatie van een ACE-remmer met een - 45 -

thiazidediureticum het antiproteïnurische effect versterkt (Buter 1998, Vogt 2008) Daarbij kan nog opgemerkt worden dat aangetoond is dat bij een creatinineklaring <40 ml/min thiazidediuretica nog werkzaam zijn, hoewel daar soms hogere doseringen voor nodig zijn en dat er dan met deze middelen kans is op hyponatriemie en hypercalciemie (Fliser 1994, Dussol 2005, Knauf 1995,Agarwal 2012) In een aantal studies is aangetoond dat bij ophogen van de dosis ACE remmer of ARB ontkoppeling van het antihypertensieve en antiproteïnurische effect optreedt. Dit betekent dat bij hogere doseringen van deze middelen de bloeddruk nauwelijks verder wordt verlaagd, maar de proteïnurie nog wel verder afneemt (Gansevoort 1994). Derhalve moeten deze middelen tot de maximaal toegestane dosering worden opgehoogd als de proteïnurie onvoldoende daalt. Proteïnurie zal ook dalen als de eiwitinname wordt gereduceerd (ref Gansevoort 1995). Het is derhalve van belang na te gaan hoeveel eiwit een patiënt eet. Dit kan, behalve middels een dieet anamnese, relatief eenvoudig berekend worden aan de hand van de ureumexcretie (zie hiervoor paragraaf 5.2.3, en Bijlage 1). Indien er sprake is van een te hoge eiwitinname (zie ook het dieetadvies in paragraaf 5.2.3) is het gewenst de eiwitinname te beperken. Het is aangetoond dat eiwitbeperking additief is aan het effect van ACE remming op proteïnurie. Het effect van eiwitbeperking op proteïnurie is echter beperkt (Gansevoort 1993). Er is aangetoond dat combinatie van ACE remmers en ARBs tot verdere verlaging van de proteïnurie kan leiden, terwijl het risico op hyperkaliëmie gering is (MacKinnon 2006). Bovendien bleek in een gerandomiseerde, gecontroleerde studie dat het optitreren van de dosering ACE remmer dan wel A2 blokker om een optimaal proteïnurie verlagend effect te krijgen een beter effect op renale prognose heeft dan een standaard dosering van deze geneesmiddelen. (Hou 2007) Verschillende studies hebben aangetoond dat combinatietherapie van een ARB dan wel renine remmer samen met een ACE remmer weliswaar soms tot de grootste verlaging van proteïnurie leidde, maar dat de achteruitgang van de nierfunctie en het aantal patiënten wat in dialyse moest worden genomen, gelijk of groter was dan in de groepen die met de ARB of de ACE remmer alleen werden behandeld (Mann 2008, Parving 2012, Fried 2013). Omdat in deze studies grote patiëntaantallen werden behandeld, lijkt het raadzaam terughoudend te zijn met dergelijke combinatietherapie. Temeer daar in deze studie tevens werd aangetoond dat er bij combinatietherapie geen voordeel was in cardiovasculaire uitkomst vergeleken met wanneer beide middelen afzonderlijk werden gegeven, en tevens gepaard ging met meer bijwerkingen (Yususf 2008, Parving 2012, Fried 2013) In een aantal studies bij patiënten met diabetische nefropathie maar ook bij nietdiabetische patiënten met CNS is aangetoond dat het toevoegen van een aldosteronantagonist aan een behandelregime met ACE remmers en/of ARBs naast een verdere verlaging van de bloeddruk ook een verdere afname geeft van proteïnurie (Epstein 2006, Ogawa 2006, Rachmani 2004, Sato 2003, Sato 2005, van der Meiracker 2006, Bianchi 2006, Chrysostomou 2006, Kaito 2006). In een placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie werd aangetoond dat toevoegen van spironolacton aan of een ACE remmer of een ARB een daling van >40% van de proteïnurie gaf in vergelijking met behandeling met ACE remmer of ARB alleen (Chrysostomou 2006). Bianchi et al (2006) bereikten in een prospectieve, openlabel studie in een groep patiënten met CNS en proteïnurie >1,5 gr/24 uur dat na toevoegen van spironolacton aan behandeling met een ACE-remmer en/of ARB de proteïnurie <1,0 gr/24 uur werd, hetgeen gepaard ging met minder snelle achteruitgang van de nierfunctie dan behandeling zonder spironolacton. Verder leidde toevoegen van spironolacton aan ACE remming ook tot aanwijzingen voor cardioprotectie bij hypertensieve type 2 diabetische patiënten (Ogawa 2006). Over het algemeen leidt behandeling met een aldosteronantagonist tot een stijging van het serumkaliumgehalte en in een deel van de patiënten moet de behandeling worden gestaakt vanwege hyperkaliëmie ((Epstein 2006, Rachmani 2004, Sato 2005, Bianchi 2006, Kaito 2006). De werkgroep adviseert dan ook terughoudend te zijn met de combinatie van een ACE remmer dan wel ARB met een aldosteronantagonist gezien de bijwerkingen van deze combinatiebehandeling en het beperkte bewijs voor additioneel renoprotectief effect. Een dergelijke combinatie van - 46 -

geneesmiddelen dient alleen voorgeschreven te worden door een nefroloog op specifieke indicatie en onder frequente controles. Patiënten dienen daarbij uitdrukkelijk gewaarschuwd te worden in geval van ondervulling (bijvoorbeeld bij braken en/of diarree) tijdelijk de aldosteron antagonist te staken. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  Het nut van zoutbeperking in het dieet om het antiproteinurisch effect van ACE remmers of ARB's te versterken werd eerder niet benadrukt  Het streefniveau is in deze richtlijn verlaagd van <1,0 gram proteïnurie per dag naar <0,5 gram per dag  Het toevoegen van een aldosteron antagonist aan de ACE remmer of ARB wordt nu niet meer aangeraden

5.2.3. Eiwitbeperkt dieet 5.2.3.1: Er wordt gesuggereerd eiwitinname te beperken tot <0.8 g/kg ideaal lichaamsgewicht per dag bij mensen met een GFR <30 ml/min/1.73 m2 (graad 2B). 5.2.3.2: Er wordt gesuggereerd een hoge eiwitinname te vermijden (>1.3 g/ kg ideaal lichaamsgewicht per dag) bij mensen met risico op progressie van CNS (graad 2C). 5.2.3.3: Het wordt aanbevolen dat mensen met CNS met sterk verhoogd risico gespecialiseerd dieetadvies krijgen en dieetinformatie in de context van een educatie programma, afgestemd op de ernst van CNS en de noodzaak om te interveniëren op inname van eiwit, maar ook zout, fosfaat en kalium (graad 1B). In verschillende gerandomiseerde studies is aangetoond dat eiwitbeperking een beperkt gunstig effect heeft op de progressie van nierschade (Rosman 1989, Klahr 1996, Levey 1999, Ihle 1989), hoewel dit mogelijk niet voor alle nierziektes geldt zoals bijvoorbeeld cystenieren. Wel is een gunstig effect aangetoond bij patiënten met diabetische nefropathie, hoewel het slechts studies met kleine patiëntenaantallen betreft (Zeller 1991). In een tweetal meta-analyses is het gunstige effect van eiwitbeperking bij CNS, inclusief diabetische nefropathie, bevestigd (Pedrini 1996, Kasiske 1998). Hoewel studies ontbreken waarin is onderzocht of bij gebruik van ACE remmers of ARBs een eiwitbeperkt dieet nog een toegevoegde waarde heeft om de progressie van nierschade te vertragen, leidt combinatie van een eiwitbeperkt dieet met een ACE remmer wel tot additionele afname van de proteïnurie (Gansevoort 1995 NDT 10:497-504). De werkgroep beveelt eiwitbeperking daarom aan voor patiënten met een hoog risico op progressief nierfunctieverlies. In de praktijk zijn dit patiënten met proteïnurie. Om m.b.v. eiwitbeperking te trachten progressie te vertragen dient een dieet met een eiwitbeperking van 0,8 g eiwit/kg ideaal lichaamsgewicht te worden voorgeschreven, waarbij vooral nuttigen van rood vlees moet worden beperkt. Omdat het bereikte gunstige effect pas na jaren wordt gezien, is het raadzaam eiwitbeperking alleen te gebruiken bij patiënten met levens- en behandelverwachting >5-10 jaar. Het dieet dient onder begeleiding van een diëtist(e) te worden gehouden, die zorg draagt voor een gebalanceerd dieet met onder andere voldoende calorische inname. Dit om te voorkomen dat patiënten ondervoed raken, wat in verband wordt gebracht met een hogere mortaliteit bij eindstadium nierfalen (Avram 1995, Lowrie 1990, Avram 1994, Avram 1996, Goldwasser 1993). In de praktijk blijkt ondervoeding bij een goede dieetbegeleiding mee te vallen. Of een patiënt zich houdt aan de voorgeschreven eiwitbeperking is gemakkelijk te vervolgen door de ureumuitscheiding in de 24 uurs urine te meten. Aan de hand van de Maroni formule is daaruit de eiwitinname per dag te berekenen (zie Bijlage 1). Omdat in diezelfde 24 uurs urine ook de zoutuitscheiding - 47 -

(en dus de zoutinname) en de proteïnurie is te berekenen, biedt dat de mogelijkheid de patiënt optimaal te motiveren voor het ingestelde beleid. Een bijkomend belangrijk voordeel van eiwitbeperking is een afname van de fosfaatbelasting (Frohling 1984, Combe 1994, Parillo 1988). Dit is belangrijk voor goede controle van de calciumfosfaathuishouding bij ernstige nierschade wat vooral ook van belang is voor het terugdringen van extra-ossale (vaat) calcificaties om zo te trachten cardiovasculaire complicaties te reduceren(zie verder). Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  Deze paragraaf is niet essentieel veranderd

5.2.4. Calcium, fosfaat en parathormoon 5.2.4.1: Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico wordt gesuggereerd het serum fosfaat binnen normaalwaarden volgens de lokale laboratorium referentiewaarden te houden (graad 2C). 5.2.4.2: Het is onbekend wat de optimale waarde voor het PTH gehalte is bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico. Bij patiënten bij wie het PTH verhoogd is, wordt gesuggereerd te onderzoeken of er sprake is van hyperfosfatemie, hypocalciemie, en/of vitamine D deficiëntie (graad 2C). 5.2.4.3: Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico wordt gesuggereerd niet routinematig vitamine D supplementen of analogen voor te schrijven om PTH te onderdrukken, in afwezigheid van vermoeden op of aangetoonde vitamine D deficiëntie (graad 2B). In een recent systematisch review is aangetoond dat bij patiënten met een GFR <60 ml/min/1,73m2 een verhoogd serum fosfaatgehalte is geassocieerd met toegenomen mortaliteit (Palmer 2011). Voor het serum PTH-gehalte en serum calciumgehalte werd geen associatie met verhoogde mortaliteit gevonden. In dit review bleek iedere 0,33 mmol/l stijging van het serum fosfaatgehalte gehalte gepaard te gaan met een 29% stijging van het relatieve risico op overall mortaliteit. In de Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) studie werden vergelijkbare bevindingen gedaan (Adeney 2009). Hier lieten de resultaten per 0,33 mmol/l fosfaatstijging een relevante en significante stijging van het risico op de aanwezigheid van vaat- en hartklepcalcificaties zien, zonder verschillen tussen leeftijd en ras, en zonder invloed van diabetes mellitus. Ook PTH en vitamine D3 spiegels hadden geen effect op de gevonden risico’s op aanwezigheid van vaatcalcificaties. Om het serumfosfaatgehalte binnen de normen te houden, wordt geadviseerd als eerste de fosfaatbelasting in het dieet te analyseren en zonodig te verlagen. Eiwitrijke voeding als vlees, vis, melkproducten, chocolade en noten bevatten tevens veel fosfaat. Ook in plantaardig voedsel kan veel fosfaat zitten, maar omdat daar de biologische beschikbaarheid veel lager van is, is de gastrointestinale opname van plantaardig fosfaat veel lager (Moe 2011). Veel dieetproducten bevatten fosfaatadditieven vanwege smaak- en/of conserveringsmaatregelen. In geval van hyperfosfatemie is begeleiding op fosfaatinname in het dieet door de diëtist dan ook aan te raden. Indien na eventuele dieetaanpassingen het serumfosfaatgehalte te hoog blijft, is behandeling met fosfaatbinders nodig. Van een groot aantal fosfaatbinders is aangetoond dat ze effectiever het fosfaatgehalte verlagen dan placebo. In een recent meta-analyse kon anderzijds niet worden aangetoond dat in patiënten met CNS bepaalde fosfaatbinders een superieur effect op overleving hadden en dat er met name geen verschil op overal mortaliteit en cardiovasculaire eindpunten kon worden aangetoond tussen calcium houdende en nieuwere niet-calcium houdende fosfaat binders (Navaneethan (Cochrane) 2011). Derhalve - 48 -

kan niet geconcludeerd worden dat calciumhoudende fosfaatbinders bij voorkeur niet gebruikt zouden kunnen worden, behalve in geval van hypercalciemie. Een interessante nieuwe ontwikkeling is het gebruik van ijzerhoudende fosfaatbinders, die naast adequate fosfaatbinding ook ijzersuppletie geven en daarmee een positief effect op het hemoglobinegehalte. Tekort aan 25-hydroxyvitamine D komt veel voor bij patiënten met CNS (Levin 2007, Merothra 2008) . Bij progressieve verslechtering van de nierfunctie treedt ook een toenemend tekort aan 25-dihydroxinevitamine D op, geassocieerd met een stijgend PTH. Voor zowel 25-hydroxyvitamine D als 25-dihydroxyvitamine D geldt dat in verschillende cohorten, waaronder patiënten met CNS, is aangetoond dat deficiëntie van deze vitamines gepaard gaat met een verhoogd risico op overal en cardiovasculaire mortaliteit (Merothra 2008, Navaneethan (AJKD) 2011) . Echter tot op heden is alleen aangetoond dat suppletie van vitamine D in patiënten met CNS alleen tot verlaging van PTH-spiegels leidt, maar dat er geen invloed is aangetoond op mortaliteit of startmoment van nierfunctie vervangende therapie (Kandula 2011, Palmer 2009). Dit leidt er toe dat alleen geadviseerd kan worden om vitamine D te suppleren met het doel biochemische verbetering te bereiken en dat voor behandeling met actief vitamine D of bepalen van vitamine D spiegels in de routine praktijk geen noodzaak is. De ontdekking van het fosfaturisch hormoon Fibroblastic Growth Factor 23 (FGF23) heeft tot nieuwe inzichten in de calciumfosfaathuishouding geleid. Ook remt FGF23 in de nier het 1α-hydroxylase waardoor een verminderde omzetting van 1,25-dihydroxycolecalciferol optreedt en deficiëntie van actief vitamine D ontstaat (Quarles (Exp Cel) 2012). Vanaf een eGFR van 70 ml/min/1.73m2 en lager bestaat er een omgekeerde relatie tussen de nierfunctie en het FGF23. In meerdere studies is aangetoond dat er een associatie bestaat tussen FGF23 en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met CNS en dialyse patiënten (Zhang 2015, Krupp 2014, Gutierrez 2011). Veel onderzoek naar de exacte rol van FGF23 is momenteel nog gaande, en het is nog onduidelijk of specifieke interventies FGF23 zou kunnen beïnvloeden. Vooralsnog is er dan ook geen reden tot routinematige bepaling van het FGF23 gehalte. Belangrijkste Veranderingen t.o.v. richtlijn CNS 2009:  Geen onderscheid tussen calciumhoudende fosfaatbinders en nieuwere fosfaatbinders  Geen routinematige suppletie van actief vitamine D  Meer aandacht voor fosfaatbelasting van het dieet

5.2.5. Urinezuur 5.2.5.1: Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van urinezuur verlagende medicatie aan te bevelen dan wel af te wijzen bij mensen met symptomatische of asymptomatische hyperuricemie om progressie van nierfunctieverlies af te remmen (niet gegradeerd). Een verhoogde urinezuurspiegel komt vaak voor bij mensen met CNS. Sommige studies impliceren dat een verhoogd serum urinezuur bijdraagt aan de progressie van CNS (Bellomo 2010, Iseki 2004, Mok 2012, Wen 2010, Yamada 2011), en dat verlaging van de urinezuurspiegel progressie zou kunnen afremmen (Goicoechea 2010, Siu 2006). Ook is beschreven dat behandeling van asymptomatische hyperuricemie de nierfunctie zou verbeteren bij mensen met een normale GFR (Kanbay 2011, Kanbay 2007). Tot dusverre betreft het echter relatief kleine studies van korte duur. De werkgroep is daarom van mening dat er nog onvoldoende bewijs is voor het gebruik van urinezuur verlagende medicatie bij asymptomatische personen met het specifieke doel om progressie van CNS te voorkomen. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  In de vorige richtlijn is aan dit onderwerp geen aandacht aan besteed. - 49 -

5.2.6. Kalium 5.2.6.1: Er wordt gesuggereerd het serum kalium gehalte niet >5,6 mmol/l te laten stijgen om het optreden van ritmestoornissen te voorkomen. Zowel verhoogd kalium (>5,6 mmol/l) als verlaagd/laag-normaal kalium (<4,0 mmol/l) zijn geassocieerd met sterfte en cardiovasculaire eindpunten (graad 2B). 5.2.6.2: Om het serum kaliumgehalte te verlagen wordt geadviseerd: dieet (kalium beperking 2000-3000 mg [50-75 mmol] per dag), aanpassen kaliumverhogende medicatie, correctie van metabole acidose en eventueel in laatste instantie kaliumbinders (bij voorkeur niet natriumhoudende binders) (graad 1C). Hyperkaliëmie is een beruchte complicatie bij CNS en kan leiden tot fatale ritmestoornissen. Het sterfterisico is niet gerelateerd aan klachten van de patiënt maar wordt weerspiegeld door veranderingen in de cardiale geleiding hetgeen tot uiting komt in het ECG. ECG veranderingen correleren vaak met de mate van hyperkaliëmie, maar de progressie van milde naar ernstige afwijkingen kunnen onvoorspelbaar verlopen. De snelheid van verandering in het serum kalium speelt hier vaak een grote rol in. Het serumkaliumgehalte blijft doorgaans binnen normale grenzen tot de eGFR <15 ml/min daalt of oligurie optreedt. Hyperkaliëmie treedt eerder op bij metabole acidose, bij patiënten met diabetes mellitus en tubulo-interstitiële aandoeningen, en bij gebruik van bepaalde medicamenten (o.a. kaliumsparende diuretica inclusief aldosteron receptor antagonisten, ACE-remmers, angiotensine receptor blokkers, directe renine remmers, NSAID’s, ß-blokkers, trimethoprim, calcineurineremmers). Patiënten met CNS lijken een (milde) hyperkaliëmie beter te tolereren m.b.t. cardiale (ritme-) problemen dan individuen met een normale nierfunctie, met name als deze chronisch aanwezig is. Verder vormt een relatief laag(-normaal) serum kalium ook een risico. Een subanalyse van de ONTARGET studie liet zien dat bij patiënten met relatief ongestoorde nierfunctie, die enkele of dubbele RAAS blokkade kregen, het optreden van hyperkaliëmie (serum kalium ≥5,5 mmol/l) slechts sporadisch voorkwam. Het risico op sterfte, ontwikkelen van nierfalen en cardiovasculaire events nam toe bij een serum kalium <4 of >5 mmol/l. Het risico toont dus een zogenaamde U-vormige curve. (Heerspink 2014) Uit een observationele mmol/l significant verhoogd was t.o.v. waardes tussen de 4,1 en 5,5 mmol/l, terwijl bij waardes tussen de 5,5 en 5,9 mmol/l het risico slechts minimaal verhoogd was. (Kargaonkar 2010) Een lage kaliuminname met de voeding blijkt in de algemene bevolking een verhoogd (cardiovasculair) risico met zich mee te dragen, zeker in combinatie met een strenge zoutbeperking (Aaron 2013). Een lage kaliuminname lijkt verder ook onafhankelijk geassocieerd te zijn met het risico op beroerte (O’Donnell 2011). Concluderend geeft zowel een verhoogd als verlaagd serum kalium een verhoogd risico bij patiënten met CNS, en lijkt een strikte restrictie m.b.t. kaliuminname ook risico’s met zich mee te brengen. Verder lijkt het risico ook samen te hangen met andere factoren als comorbiditeit en snelheid van ontstaan. De werkgroep adviseert om bij patiënten met CNS het kaliumgehalte niet boven de 5,6 mmol/l te laten komen, en in dat geval te overwegen verdere maatregelen te treffen. Onder deze maatregelen wordt verstaan het beperken van de kalium inname tot 2000 tot 3000 mg of 50-75 mmol per dag door dieetadvies (Fouque 2007), het aanpassen van kalium verhogende medicatie en het bestrijden van metabole acidose. Eventueel kan het gebruik van kationenwisselaars worden overwogen. Met betrekking tot dit laatste zijn natriumpolystyreensulfonaat (Resonium®) en calciumpolystyreensulfonaat (Sorbisterit® en Zerolit®) beschikbaar, waarbij de eerste iets meer dan 60 mmol natrium per 15 gram bevat, hetgeen toch een flinke natriumbelasting vormt. De werkgroep adviseert dan ook bij voorkeur de calcium-houdende variant te gebruiken. Beiden werken na 1 uur en de werking houdt ongeveer 6 uur aan. Bijwerkingen van deze middelen komen frequent voor, met name van - 50 -

gastrointestinale aard (misselijkheid, braken diarree of obstipatie) en de meeste patiënten ervaren een vieze, zanderige smaak. Verder dient te worden opgemerkt dat het bewijs voor de effectiviteit van kationenwisselaars zeer mager is (Harel 2013) en dat toediening rectaal en met name bij bijmenging van sorbitol (wat in Nederland niet het geval is) schadelijk kan zijn. Twee recente placebogecontroleerde fase 2 studies naar nieuwe kationenwisselaars, patiromer en natrium zirconium cyclosilicate, tonen goede resultaten bij patiënten met CNS (Packham 2015, Weir 2015). Bij het schrijven van deze richtlijn zijn deze middelen nog niet geregistreerd en/of verkrijgbaar. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  De behandeling van hyperkaliëmie werd in de vorige richtlijn niet zo expliciet beschreven.

5.2.7. Metabole acidose 5.2.7.1: Gesuggereerd wordt bij mensen met CNS en een serum bicarbonaat <22 mmol/L behandeling te starten met oraal bicarbonaat om de serum bicarbonaatspiegel binnen de normale range te houden (graad 2B). Bij progressie van nierschade kan vanaf een glomerulaire filtratiesnelheid <30 ml/min de nier verminderd organische zuren uitscheiden en kan metabole acidose ontstaan (Kraut 2005). Al langer is bekend dat dit bij patiënten aanleiding kan geven tot botproblemen, toegenomen spieratrofie en ‘protein energy wasting’ (Verove 2002, Ballmer 1995, Mitch 1999). Recent is tevens duidelijk geworden dat metabole acidose ook gepaard gaat met een snellere achteruitgang van nierfunctie bij patiënten met CNS (Ortega 2012, Kanda 2013) en dat patiënten met een grotere aniongap snellere achteruitgang van de nierfunctie hebben (Togawa 2013) . Ook zijn lagere bicarbonaatspiegels bij patiënten met CNS geassocieerd met een hogere overall mortaliteit ( Kovesdy 2009, Raphael 2011). Verder is gebleken dat suppletie met bicarbonaat gepaard gaat met minder snelle achteruitgang van de nierfunctie (De Brito 2009, Mathur 2006, Mahajan 2010, Disthabanchong 2010, Susantitaphong 2012) . Zo toonden de Brito et al. in een gerandomiseerde studie in patiënten met een GFR van 1530ml/min/1.73m2 aan dat na twee jaar patiënten die met bicarbonaat werden behandeld een minder snelle achteruitgang van de nierfunctie hadden dan controle patiënten (de Brito]. In patiënten met hypertensieve nefropathie met een GFR van 60-90 ml/min/1.73m2 leidde behandeling met bicarbonaat na 5 jaar eveneens tot minder snelle achteruitgang van de nierfunctie (Mahajan 2010). Ook van een recente meta-analyse was de uitkomst dat bicarbonaat suppletie in geval van metabole acidose bij CNS tot minder snelle achteruitgang van de nierfunctie leidt (Susantitaphong 2012). Hoewel het totaal aantal behandelde patiënten laag is, ondersteunt de werkgroep de aanbeveling in de KDIGO CKD richtlijn om patiënten met CNS en een metabole acidose met bicarbonaat suppletie te behandelen met het doel om de achteruitgang van de nierfunctie te vertragen. Daarbij geeft dit tevens verbetering de voedingsparameters van deze patiënten en mogelijk afname van mortaliteit. De streefwaarde voor het serum bicarbonaat gehalte is 20-22 mmol/L. Indien het bicarbonaat onder deze waarde daalt, is behandeling met natrium-bicarbonaat geïndiceerd. Te beginnen met een dosis van 3 dd 500 mg, afhankelijk van het serum bicarbonaatgehalte tot een dosis van 3 dd 2 gram. Daarbij dient opgemerkt te worden dat de natriumbelasting (6,25 mmol natrium per 500 mg natriumbicarbonaat) de beperkende factor kan zijn vanwege de kans op toename van oedeemvorming en/of overvulling door natriumretentie. De werkgroep merkt op dat het te betreuren is dat momenteel natriumbicarbonaat niet tot de verzekerde prestaties behoort, en is van mening dat dit wel noodzakelijk is. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  De grenswaarde waaronder bicarbonaat suppletie gewenst is, is verhoogd van 18 mmol/L naar 20-22 mmol/L. - 51 -

5.2.8. Voorkomen additionele nierschade Zoals in hoofdstuk 1 al is benadrukt lopen mensen met CNS ook een verhoogd risico op acuut nierfalen. Om die reden moet bij de begeleiding van deze patiënten extra aandacht worden geschonken aan factoren die aanleiding kunnen zijn tot acuut nierfalen. Deze richtlijn wil met name enige, veel voorkomende aspecten bespreken, zoals het gebruik van medicamenten en het doen van specifieke diagnostische interventies waarbij toediening van exogene stoffen is vereist (röntgencontrast of gadolinium). Met name het gebruik van medicamenten is vaak aanleiding tot additionele nierschade. Dat is enerzijds veroorzaakt, omdat nierpatiënten relatief vaak (en langdurig) medicamenten moeten gebruiken, die op zich ook nefrotoxisch kunnen zijn, en anderzijds omdat er verschillende medicamenten via de nier worden uitgescheiden en dus kunnen accumuleren in geval van slechtere nierfunctie. 5.2.8.1: Wij bevelen aan potentieel nefrotoxische geneesmiddelen en renaal uitgescheiden geneesmiddelen tijdelijk te staken bij mensen met een GFR <60 ml/min/1.73 m2 in geval van bijkomende ziekten die het risico op acuut nierfalen vergroten. Dit betreft o.a.: ACE remmers/ARBs, aldosteron antagonisten, diuretica, NSAIDs, metformine, lithium, en digoxine (graad 1C). 5.2.8.2: Wij bevelen aan bij iedereen met een GFR<45, en bij mensen met een GFR 4560 ml/min/1.73 m2 met ofwel diabetes dan wel 2 of meer risicofactoren, die een electief onderzoek ondergaan met gebruik van intravasculaire toediening van jodium houdende contrastmiddelen te begeleiden volgens de CBO richtlijn “Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen”, waaronder: → Vermijden van hoog osmolaire middelen (graad 1B); → Gebruik de laagst mogelijke contrastdosis (niet gegradeerd); → Stop nefrotoxische middelen voor en na de ingreep (graad 1C); → Voldoende hydratie voor en na het onderzoek met fysiologisch zout dan wel natriumbicarbonaat (graad 1A); → Meting van de GFR 48–96 uur na de ingreep (graad 1C). 5.2.8.3: Wij bevelen aan om gadolinium-houdende contrast vloeistoffen niet te gebruiken bij mensen met een GFR <15 ml/min/1.73 m2 tenzij er geen alternatief onderzoek beschikbaar is (graad 1B) 5.2.8.4: Wij suggereren bij mensen met een GFR 15-30 ml/min/1.73 m2 bij wie onderzoek met gadolinium houdende contrast vloeistoffen vereist is, bij voorkeur een macrocyclisch chelaat preparaat te gebruiken (graad 2B). Aanpassing medicatie: Er zijn een aantal omstandigheden waarbij risico bestaat op een acute verslechtering van een reeds bestaande chronische nierfunctiestoornis. Belangrijk zijn in deze: dehydratie en ondervulling, gebruik van bepaalde medicamenten of toxische stoffen zoals röntgencontrastmiddelen. Wanneer de ernst van de nierfunctiestoornis tijdig wordt onderkend en men zich rekenschap geeft van de aanwezigheid van een potentiële schadelijke factor, kunnen voorzorgsmaatregelen worden genomen dan wel kan door adequate behandeling additionele nierschade worden voorkomen/geminimaliseerd. Bij ondervulling moet het circulerend volume vlot worden gecorrigeerd. Bij CNS kunnen medicamenten of hun metabolieten tot nierfunctieverslechtering aanleiding geven of tot versterkte effecten leiden. Sommige middelen moeten worden vermeden, van andere dient de dosis te worden aangepast aan de mate van nierfunctiestoornis. In geval van ernstige intercurrente ziekte bij een gestoorde nierfunctie kunnen potentieel nefrotoxische middelen onderbroken moeten worden, bv. RAAS blokkers, diuretica, NSAID’s, metformine, lithium en digoxine. - 52 -

Opgemerkt dient te worden dat indien de dosering van geneesmiddelen aangepast moet worden aan nierfunctie, de nierfunctie hiervoor niet uitgedrukt moet worden per standaard lichaamsoppervlak (dus niet per 1.73m2), maar als absolute nierfunctie (uitgedrukt per ml/min) (Jones, 2011). Hoewel in het algemeen gebruik van de MDRD en CKD-EPI eGFR geen grote problemen zal geven, kunnen dan bij sterk afwijkende lichaamsbouw onjuiste doseringsadviezen worden gegeven (Jones, 2011).In geval van patiënten welke een beduidend groter dan wel kleiner lichaamsoppervlak hebben dan normaal, dient de nierfunctie die met de CKD-EPI formule is geschat gecorrigeerd te worden met het actuele lichaamsoppervlak van een patiënt om doseringsfouten te voorkomen. Hiervoor kunnen de lichaamsoppervlak formules van bijvoorbeeld Dubois of Mosteller worden gebruikt. Contrastnefropathie: Omdat het ontstaan van contrastnefropathie op korte maar ook op lange termijn geassocieerd is met een hogere mortaliteit (Harjai 2008), wordt aanbevolen het ontstaan van contrastnefropathie zo mogelijk te voorkomen. Wanneer invasieve diagnostiek met röntgencontrasttoediening nodig is, moeten hoog osmolaire contrastmiddelen worden vermeden en moet een zo laag mogelijke dosering van het contrastmiddel worden gebruikt.(Goldfarb 2009, Richtlijnen ACR 2012 en ESUR 2012). Risico van nierschade door röntgencontrast bestaat vooral indien de geschatte GFR <60 ml/min/1,73 m2 is, bij diabeten met vaatlijden, bij patiënten met M. Kahler, in geval van volumedepletie en bij gebruik van NSAID`s. In de multidisciplinaire richtlijn “Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen” (Kwalit Instit CBO en NVR 2007) wordt geadviseerd om patiënten met een geschatte GFR van <60 ml/min en diabetes mellitus of met een geschatte GFR <60 ml/min en twee cardiovasculaire complicaties als hoog risico patiënten te beschouwen. Ook alle patiënten met een geschatte GFR <45 ml/min moeten als hoog risico patiënt worden beschouwd. Deze hoogrisico patiënten dienen 24 uur voor de ingreep diuretica en NSAID`s te staken. In de richtlijn uit 2007 en het VMS programma dat op de richtlijn is gebaseerd, wordt pre- en posthydratie met NaCl 0,9% geadviseerd (voor een patiënt van 70 kg 1000 ml voor en na de ingreep; of 1 ml/kg/uur gedurende 12 uur vóór tot 12 uur na het onderzoek) (Kwalit Instit CBO en NVR 2007). Bij patiënten bekend met hartfalen dient dit schema gezien de volumebelasting overigens te worden aangepast, zoals beschreven in deze richtlijn. In acute situaties kan gekozen worden voor bicarbonaat suppletie. Of bicarbonaat suppletie net zo goed is als een standaard pre en post hydratie schema met 0.9 % NaCL is momenteel onderwerp van onderzoek. Toedienen van mannitol, furosemide of dopamine heeft geen voordelige werking (Solomon 1994), terwijl acute hemodialyse ter preventie van verdere nierschade zelfs schadelijk kan zijn (Vogt 2001). De bevindingen met N-acetylcysteïne zijn uitgebreid samengevat in de CBO-richtlijn (Kwalit Instit CBO en NVR 2007) waarbij de opstellers van de richtlijn tot de conclusie komen dat er onvoldoende bewijs is voor een preventief effect van N-acetylcysteïne op het ontwikkelen van contrastnefropathie. De eenmalige waarneming dat hemofiltratie voor en na het geven van radiocontrast minder stijging van serum creatinine veroorzaakte en minder acute hemodialyses vergde (Marenzi 2003), is tot op heden niet bevestigd in nieuwe studies. De werkgroep merkt op dat er in Nederland veel discussie is over dit onderwerp, onder andere over de vraag welke patiënten in aanmerking moeten komen voor preventieve maatregelen om contrastnefropathie te voorkomen. Zo is er bijvoorbeeld gesuggereerd om de GFR afkappunten die hoogrisicopatiënten definiëren te verlagen. Een ander onderwerp van discussie is de manier van prehydratie. In de klinische praktijk wordt op grond van recent bewijs ook in niet acute situaties soms bicarbonaat infusie gegeven 1 uur voor de toediening van jodiumhoudend contrast met nadien 4 tot 6 uur.hydratie. Eind 2014 is een revisie van de multidisciplinaire richtlijn “Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen” gestart. Tot die tijd wordt geadviseerd de aanbevelingen uit de huidige CBO richtlijn toe te passen. Gebruik gadolinium: Contrastonderzoek met gadolinium bij dialysepatiënten, maar ook bij patiënten met ernstige nierschade, is geassocieerd met een verhoogd risico op het - 53 -

ontwikkelen van een sclerodermie-achtig beeld, met een hoog overlijdensrisico (Swaminathan 2008, Broome 2008). Dit ziektebeeld wordt nefrogene systemische fibrose genoemd 177 en wordt vooral waargenomen bij de ‘lineaire’ gadoliniumchelaten. Vooral patiënten met een GFR<15 ml/min/1.73m2 en dialysepatiënten zijn ‘at risk’, maar het komt ook voor bij patiënten met een GFR 15-30 ml/min/1.73m2 (Saab 2007). Doordat er momenteel in Nederland geen ‘lineaire’ maar macrocyclische chelaatpreparaten worden gebruikt is het risico van complicaties voor nierpatiënten zeer klein. Het advies van de KDIGO richtlijn is dan ook dat bij een GFR >15 ml/min/1,73 m2 deze middelen zonder problemen gebruikt kunnen worden. Bij een GFR <15 ml/min/1,73 m2 moet het belang van het onderzoek worden afgewogen tegen vóór- en nadelen van een eventueel alternatief. Preventieve dialyse is hierbij overigens niet geïndiceerd. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  De paragraaf over gebruik van gadolineum is herschreven, waarbij er minder terughoudendheid wordt betracht wat betreft het gebruik van gadolineum.

5.2.9. Anemie 5.2.9.1: Wanneer ijzer suppletie wordt voorgeschreven dienen de potentiële voordelen, te weten het vermijden van bloedtransfusies, behandeling met ESA en verminderen van anemie gerelateerde symptomen, te worden afgewogen tegen potentiële risico’s, te weten anafylactische reacties en onbekende lange termijn effecten (niet gegradeerd). 5.2.9.2: Voor patiënten met een anemie zonder ijzer suppletie en met/zonder ESA wordt een proefperiode met oraal of i.v. ijzer gesuggereerd als een stijging in Hb gehalte zonder starten of ophogen van de ESA is gewenst, de transferrine saturatie ≤30% en de ferritine spiegel <500 mg/l is (graad 2C). 5.2.9.3: Bij het starten van ESA therapie dient een balans te worden gevonden tussen de potentiële voordelen (vermijden van bloedtransfusies en anemie gerelateerde symptomen) en risico’s (bv. beroerte en hypertensie) (graad 1B). 5.2.9.4: ESA moet gebruikt worden met grote voorzichtigheid (of bij voorkeur vermeden) bij patiënten met een actieve maligniteit (in ieder geval indien er kans is op curatie) (graad 1B), bij een voorgeschiedenis van CVA (graad 1B) en bij een voorgeschiedenis met een maligniteit (graad 2C). 5.2.9.5: Er wordt gesuggereerd behandeling met ESA in principe niet te starten bij een Hb gehalte ≥6,2 mmol/l (graad 2D). 5.2.9.6: Er is sprake van “ESA hyporesponsiveness” als na behandeling met een stabiele ESA dosis de dosis meer dan verdubbeld moet worden om het stabiele Hb gehalte te behouden (niet gegradeerd). 5.2.9.7: Bij patiënten met “ESA hyporesponsiveness” wordt gesuggereerd de dosis niet meer dan te verdubbelen t.o.v. de dosis bij een adequate op gewicht gebaseerde startdosis of een voorafgaande stabiele onderhoudsdosis (graad 2D). Onderstaande tekst is een synopsis uit de KDIGO “Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease” en “Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease”, beiden uit 2012. De laatste richtlijn is becommentarieerd voor de Nederlandse situatie in de Richtlijn Anemie bij Chronische Nierziekte van de - 54 -

Nederlandse federatie voor Nefrologie welke in 2015 is geaccordeerd. Aanbevelingen uit deze Nederlandse richtlijn zijn hieronder ook opgenomen. Vanaf een eGFR <45 ml/min/1,73 m2 is anemie een frequent voorkomende complicatie bij patiënten met CNS (Inker 2011). Desondanks moeten andere oorzaken van anemie worden uitgesloten. De evaluatie van anemie bij patiënten met CNS moet in ieder geval uit de volgende onderdelen bestaan: compleet bloedbeeld, celindices, leucocyten differentiatie, reticulocytenaantal, ijzerparameters (transferrine saturatie [TSAT] en ferritine) en vitamine B12 en foliumzuur. Het routinematig bepalen van erythropoietine spiegels wordt hierbij overigens niet geadviseerd, omdat dit doorgaans niet bijdraagt aan de diagnose “renale anemie”. Anemie is geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico en risico op hartfalen. (Walker 2006) Vanuit enkele observationele studies en vanuit klinische ervaring is bekend dat hogere Hb waarden door behandeling met “erythropoiesis stimulating agents” (ESA) de kwaliteit van leven bij patiënten met CNS verhoogt.(Gandra 2010, Alexander 2007, Finkelstein 2009) De enkele placebo gecontroleerde gerandomiseerde studie naar dit onderwerp liet slechts een zeer beperkte verbetering zien in algemene kwaliteit van leven. (Lewis 2011). Er kan dus voor worden gekozen om renale anemie bij patiënten met CNS te behandelen met ijzer en zo nodig met aanvullende therapie met ESA voor de aan de anemie gerelateerde symptomen. M.b.t. tot de toediening van ijzerpreparaten dient het voordeel van behandeling afgewogen te worden tegen de eventuele nadelen, zoals (onbekende) lange termijn effecten en anafylactische reacties. Een proefbehandeling met ijzer bij patiënten met CNS en anemie (met of zonder ESA) kan overwogen worden indien een stijging van het Hb gehalte gewenst is, bijvoorbeeld om transfusie te voorkomen of i.v.m. aan anemie gerelateerde symptomen. De stijging is mede afhankelijk van de ijzervoorraad. Deze wordt bepaald door het meten van het serum ferritine en de TSAT, al zijn de specificiteit en sensitiviteit van beide tests beperkt. (Stancu 2010, Van Wyck 2005) In het algemeen wordt het afgeraden om te starten met i.v. ijzer bij een actieve infectie of in een situatie van inflammatie, alhoewel data bij patiënten met CNS zonder dialyse hiervoor ontbreken. Indien er géén sprake is van een inflammatoire toestand kan als initiële therapie vooraf aan de start van een ESA gestart worden met orale ijzersuppletie als eerste behandeling voor renale anemie. Er is bij patiënten met CNS zonder dialyse geen voorkeur voor i.v. of orale ijzer toediening. Routinematig toedienen van ijzer bij ferritine >500 mg/L en of een ijzersaturatie van >30% wordt afgeraden, aangezien er geen studies zijn naar het voordeel van ijzersuppletie bij deze waarden en er mogelijk wel risico’s zijn. In het algemeen geldt dat targets voor Hb of ijzerwaarden niet meer te geven zijn omdat dit niet gesteund wordt door studies. In de TREAT studie, een grote placebo gecontroleerde studie bij patiënten met CNS en DM zonder dialyse, werd aangetoond dat behandeling met ESA waarbij hogere Hb waarden werden nagestreefd (streefwaarde 8,0 mmol/l) niet resulteerden in reductie van het risico op sterfte of een cardiovasculair event, en het risico op een beroerte verhoogd was. (Pfeffer 2009) Een metanalyse van studies bij patiënten met CNS met én zonder dialyse lieten zien dat nastreven van hoge Hb waardes door behandeling met ESA was geassocieerd met verhoogd risico op beroerte, hypertensie en trombose van de vaattoegang, en mogelijk ook een verhoogd risico op sterfte, cardiovasculaire events en het bereiken van eindstadium nierfalen. (Palmer 2010) Voor elke patiënt dient derhalve afzonderlijk de reden en het doel van de behandeling te worden bepaald. Het nastreven van bepaalde Hb waarden wordt niet ondersteund door studies en de behandeling dient te worden afgestemd op bv. de inspanningstolerantie van de patiënt of Hb-afhankelijke angina pectoris. Starten met ESA of onderhoudstherapie met ESA moet dan ook worden afgestemd op de situatie van de individuele patiënt op basis van criteria zoals de voorgeschiedenis (DM, status na CVA, maligniteit), aanwezigheid van ischemische hartziekte, de hoogte van het Hb en de snelheid van verandering in het Hb, de respons op ijzertherapie, de risico’s van een eventuele bloedtransfusie, de kwaliteit van leven, ESA gerelateerde risico’s (bv. hypertensie, CVA), alsook de wens van de patiënt. De - 55 -

voorzichtigheid t.a.v. starten met ESA bij patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis is gebaseerd op een post-hoc analyse van de TREAT studie waarbij bleek dat bij deze patiënten de kans om te overlijden aan een maligniteit hoger was bij hen die behandeld werden met darbepoëtine. (Pfeffer 2009) Om toch enige leidraad te hebben kan over het algemeen worden geadviseerd het Hb gehalte niet routinematig te laten dalen tot ≤6.2 mmol/l. Dit getal is ontleend aan het bereikte Hb gehalte in de controle groep van de TREAT studie (waarbij er pas behandeld werd bij een Hb gehalte <5,6 mmol/l). (Pfeffer 2009) Bij laagrisicopatiënten (jong, zonder veel comorbiditeit) of bij patiënten bij wie een duidelijke verbetering in kwaliteit van leven te verwachten is, kan al worden gestart met ESA therapie bij een hogere Hb waarde, echter niet bij een Hb >7,4 mmol/l. (Locatelli 2013) Het lijkt redelijk om bij behandeling met ESA het Hb gehalte te houden tussen de 6.2 en 7.4 mmol/l, al geven de richtlijnen met opzet geen expliciete behandeltargets. Bij hoogrisicopatiënten, d.w.z. patiënten met diabetes mellitus, cardiovasculair lijden inclusief CVA of een maligniteit, dient men terughoudender te zijn en lagere waardes binnen de voorgestelde range na te streven. Deze “praktische target range” is gebaseerd op de waardes in de controlegroep van studies waarbij partiële versus complete correctie van anemie werd onderzocht. (Locatelli 2013) Het Hb gehalte dient in ieder geval niet routinematig te stijgen tot >8.0 mmol/l. In dat geval moet de ESA dosering worden verlaagd. Dit laatste heeft de voorkeur boven het (tijdelijk) stoppen van het middel i.v.m. het risico op zgn. “Hb cycling”. (Fishbane 2007) Men dient een restrictief beleid te voeren ten aanzien van de aanpassing van de dosering van ESA’s in het geval van “hyporesponsiveness” (ook wel ESA-resistentie genoemd). Hier is sprake van indien er geen Hb stijging is na behandeling van 1 maand met adequate ESA dosering, aangepast aan het gewicht van de patiënt (Tabel 11) . In de TREAT studie had deze groep het hoogste risico op cardiovasculaire events. (Solomon 2010) Of dit verhoogde risico het effect is van het onderliggend lijden waardoor er “hyporesponsiveness” is, of door het toxisch effect van de ESA dosering is niet bekend. (Szczech 2008) Het advies luidt dat een ESA dosis hoger dan verdubbeling van de dosis bij een adequate op gewicht gebaseerde startdosis of een voorafgaand stabiele onderhoudsdosis, dient te worden vermeden. In het geval van ESA resistentie moet onderzoek worden gedaan naar de oorzaak hiervan en moet rekening worden gehouden met de volgende oorzaken:  Makkelijk te corrigeren: absolute ijzerdeficiëntie, vitamine B12 en/of foliumzuur deficiëntie, hypothyreoidie, gebruik van ACEi/ARB, non-compliance. In het geval van anemie en ESA resistentie mogelijk a.g.v. gebruik van ACEi/ARB dienst het voordeel van gebruik van deze middelen te worden afgewogen tegen de ernst van de anemie!  Moeilijker te corrigeren: Infectie/inflammatie, hemolyse, bloeding, hyperparathyreoïdie, maligniteit, malnutritie, slecht functionerend niertransplantaat in situ.  Niet te corrigeren: hemoglobinopathie, beenmergziekte (bv. MDS), “pure red cell aplasia”. Behandeling van renale anemie vindt na optimalisatie van de ijzervoorraad plaats met subcutane toediening van een ESA (Tabel 11). De richtlijn geeft geen voorkeur voor een specifieke vorm van ESA. Voor de behandeling van de renale anemie kan het onderstaand behandelalgoritme gebruikt worden, welke door de kwaliteitscommissie van de NfN is ontwikkeld (Figuur 6).

- 56 -

Tabel 11. Geadviseerde startdoseringen van verschillende ESA’s (bron: Richtlijn Anemie bij Chronische nierziekte, NfN 2014; Farmacotherapeutisch Kompas). Stofnaam

Merknaam

Startdosis (s.c.)

Bij 70 kg

Darbepoetine

Aranesp®

0,75 µg/kg per 2 wk

50 µg/2 wk

Epoetine alfa

Eprex®

150 IE/kg in 3 doses

10000 IE/wk

Epoetine beta

Neorecormon®

60 IE/week

4000 IE/wk

Epoetine theta

Eporatio®

60 IE/week

4000 IE/wk

Epoetine zeta

Retacrit®

150 IE/kg in 3 doses

10000 IE/wk

Methoxypolyethyleen glycol epoetine beta

Mircera®

0,6 µg/kg per 2 wk

50 µg/2 wk

- 57 -

Figuur 6. Voorgesteld behandelalgoritme bij anemie bij CNS zonderrichtlijn dialyseAnemie, (bron: Richtlijn Concept maart 2014 Anemie bij Chronische nierziekte, NfN 2014)

Stroomschema Anemie bij CKD – ND ! Renale anemie met symptomen, en/of Hb ≤ 6,2 mmol/l #

Sluit infectie, inflammatie of Sluit!infectie,!inflammatie! andere oorzaak van tijdelijke of!andere!oorzaak!van! anemie uit tijdelijke!anemie!uit! Ferritine < 200 mg/L en TSAT < 25% Ja

Nee

Oraal ijzer proefbehandeling 3 mndn!

· · · ·

Overweeg ESA

Indien actieve maligniteit of CVA in voorgeschiedenis: wees zeer terughoudend met!ESA!

200500, TSAT >30% →stop of verlaag dosis Bijwerkingen oraal ijzer →overweeg i.v. ijzer Onvoldoende effect →overweeg! i.v.ijzer en/of ESA

· ·

·

Start ESA in adequate dosering. Een adequate startdosis of stabiele onderhoudsdosis zonodig maximaal verhogen tot dubbele dosis. Indien Hb > 8,0 stijgt, ESA dosis minderen of ESA staken

! ! #

Bij jonge laagrisicopatiënten kan op basis van klachten evt eerder worden gestart

!!!met!behandeling,!echter!niet!indien!Hb!>!7,4!mmol/l! ! Belangrijkste wijzigingen huidige richtlijn t.o.v. Richtlijn CNS 2009:  Starten met ESA en/of ijzer niet afhankelijk van vast behandeltarget t.a.v. Hb gehalte, maar individueel behandeldoel afhankelijk van risicoprofiel en klachten van patiënt.  Start met ijzersuppletie indien hoger Hb gewenst is en er geen sprake is van ferritine >500 mg/L en of een ijzersaturatie van >30%.  Bij behandeling met ESA richten op Hb gehalte tussen de 6.2 en 7.4 mmol/l (lagere range dan voorheen). !

- 58 -

23



In geval van “ESA hyporesponsiveness” ESA dosis maximaal één keer verdubbelen t.o.v. een adequate op gewicht gebaseerde startdosis of een voorafgaand stabiele onderhoudsdosis.

5.2.10. Slaap-apnoe syndroom en CNS 5.2.10.1: Slaap-apnoe syndroom (SAS) komt veel voor bij patiënten met CNS (graad 1A). 5.2.10.2: Gezien het gunstige effect dat behandeling van SAS heeft op kwaliteit van leven van patiënten met CNS wordt gesuggereerd laagdrempelig een gerichte anamnese en eventueel onderzoek naar SAS in te zetten (niet gegradeerd). Het is al langer bekend dat bij dialyse patiënten het SAS vaker voorkomt en het is ook ernstiger dan in de gewone bevolking (Kimmel 1989, Stepanski 1995). Zowel centrale ademhalingsdepressie als obstructieve apnoe spelen hierbij een rol (Pressman 1993, Beecroft 2006). SAS heeft een sterk negatieve invloed op de kwaliteit van leven en het heeft ongunstige cardiovasculaire gevolgen (Zocali 2002, Selim 2010). Conventionele hemodialyse en peritoneaal dialyse geven geen verbetering (Wadhwa 1992). Eén studie liet een forse afname van de apnoe index zien na switch naar nachtelijke hemodialyse minimaal zes maal per week (Hanly 2001). Ook bij patiënten met CNS komt SAS veel voor. In enkele cross-sectionele studies worden prevalenties van >30% gevonden (Markou 2006, Sagakuchi 2011). In een andere studie werden 89 patiënten met eGFR gemiddeld 18.9 ml/min vergeleken met 224 controles met normale nierfunctie. Ernstig SAS kwam significant meer voor bij de CNS patiënten, 22.5 vs 11.5% (Roumelioti 2011). Er komen ook meer aanwijzingen dat slaap-apnoe de achtergang van nierfunctie kan versnellen. Ahmed et al (2011) bestudeerden 858 patiënten die verwezen waren voor onderzoek naar SAS en van wie opeenvolgende eGFR metingen bekend waren over een periode van ruim 2 jaar. Multivariaat analyse toonde een significante relatie tussen nachtelijke hypoxemie en snellere eGFR daling. De relatie bleef significant na correctie voor RDI (respiratory disturbance index), leeftijd, BMI, diabetes en hartfalen. Sakaguchi et al. (2013) deelden een groep van 161 patiënten met CNS stadium 3-4 in naar hun ‘oxygen desaturation index’ (ODI): 1. geen, 2. licht en 3. matig tot ernstig. De afname van eGFR was 3 à 4 maal sneller in de groep met matig tot ernstige nachtelijke hypoxemie in vergelijking met geen of lichte hypoxemie. Tot slot zijn er enkele studies bij patiënten met cardiorenaal falen die suggereren dat behandeling d.m.v. nachtelijke ademhalingsondersteuning de eGFR verbetert (Koyama 2011, Owada 2013). Patiënten met CNS hebben vaak slaapproblemen en last van moeheid overdag (Kumar 2010). Er blijkt echter een veel lagere overeenkomst tussen de mate van klachten en het middels slaaponderzoek vastgestelde obstructief SAS (Nicholl Clin Sleep 2012). Ook de gebruikelijke screeningsmethode (vragenlijst + antropomorfe data) voor obstructief SAS blijken in deze populatie een veel minder goede screeningswaarde te hebben dan in de gewone bevolking met vermoeden op obstructief SAS (Nicholl 2013). Het mechanisme achter de relatie tussen SAS en (progressie van) CNS is waarschijnlijk multicausaal. Uiteraard zal comorbiditeit als obesitas, hypertensie en diabetes meespelen. Er zijn ook aanwijzingen dat door de hypoxemie episodes er een toename van (intrarenale) RAAS activiteit is. In twee studies werd het acute effect van CPAP behandeling op intrarenale hemodynamiek gemeten, waarbij afname van filtratie fractie en van plasma aldosteron werd gevonden (Kinebuchi 2004, Nicholl JASN 2012). De eerder aangehaalde studie met frequente nachtelijke hemodialyse suggereert dat uremische toxines kunnen bijdragen aan het ontstaan van SAS. Geconcludeerd kan worden dat SAS een hoge prevalentie heeft bij patiënten met CNS. Er zijn aanwijzingen dat het nierfunctieverlies kan versnellen. SAS is niet de enige oorzaak van slaapproblemen en moeheid overdag. De effecten van behandeling van SAS op - 59 -

het beloop van de nierfunctie en op de kwaliteit van leven zijn niet goed onderzocht. Klinische ervaring van de werkgroep is echter dat in individuele patiënten behandeling van SAS wel tot een sterke verbetering van kwaliteit van leven kan leiden. Uit oogpunt van cardiovasculaire bescherming kan detectie en behandeling zinvol zijn, maar ook dat is in deze populatie niet onderzocht. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  Dit onderwerp werd in de vorige richtlijn nog niet besproken.

- 60 -

6. VERWIJZEN NAAR NEFROLOOG OF SPECIALIST MET SPECIFIEKE CNS KENNIS Verwijzing van een patiënt met CNS kan 2 compleet verschillende doelen dienen: bij de patiënt met CNS met een mild (code geel) tot matig (code oranje) verhoogd risico betreft dat meestal een diagnostisch dilemma, terwijl het bij de patiënt met CNS met sterk verhoogd risico (code rood) meestal gaat om specifieke nefrologische therapeutische begeleiding en/of het voorbereiden op nierfunctievervangende behandeling: dialyse of niertransplantatie. Deze 2 doelgroepen worden daarom apart besproken. 6.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico (code geel en oranje). 6.1.1: Voor patiënten met CNS wordt verwijzing naar een nefroloog of specialist met specifieke kennis van CNS geadviseerd in de volgende gevallen (graad 1B): - Acute nierschade of een abrupte aanhoudende daling in GFR; - GFR <30 ml/min/1,73 m2; - Een geconfirmeerde significante albuminurie (ACR ≥ 30 mg/mmol, of AER ≥ 300 mg/24 uur); - Geconfirmeerde progressie van CNS: veranderen van GFR stadium gepaard gaand met meer dan 25% daling t.o.v. de uitgangswaarde van GFR of daling van GFR met meer dan 5 ml/min/1,73 m2/jaar; - Dysmorfe erytrocyten in het urinesediment (>20 pgv); - CNS in combinatie met hypertensie, die niet voldoende reageert op behandeling met 3 of meer middelen; - Persisterende serum kalium afwijkingen; - Terugkerende of uitgebreide nefrolithiasis; - Erfelijke nierziekte. Bij de meeste gevallen van CNS met mild (code geel) tot matig (code rood) verhoogd risico is het beleid relatief eenvoudig. Alle diagnostische (hoofdstuk 3 en 4) en beleidsmaatregelen (hoofdstuk 5) zijn routine in de huisartspraktijk. Er zijn echter een aantal situaties waarin nader overleg met of verwijzing naar de nefroloog aangewezen is. Dat betreft de situaties als aangegeven in richtlijn 6.1.1. Het is bij de vaststelling van de afgenomen nierfunctie natuurlijk de vraag of dit een chronisch probleem is, of een acuut probleem. Vaak geeft de anamnese en het onderzoek hiervoor aanwijzingen, soms voorgaand laboratorium onderzoek, maar soms is nadere diagnostiek door een specialist gewenst. Verwijzing is meestal ook zinvol wanneer er sprake blijkt van een significante albuminurie (>30 mg/mmol) omdat in die gevallen meestal ook sprake zal zijn van een specifieke nierziekte, die mogelijk specifieke therapie vereisen, en waarvoor een nierbiopt noodzakelijk kan zijn ter diagnosestelling. Hetzelfde geldt in geval van dysmorfe eythrocyturie, zeker als dit gepaard gaat met verhoogde albuminurie en/of een verminderde nierfunctie. Ook bij nierschade en een moeilijk behandelbare hypertensie of bij elektrolytstoornissen is vaak nadere diagnostiek vereist. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  De verwijsindicaties voor patiënten met mild to matig verhoogd risico zijn duidelijker beschreven en uitgebreid. 6.2. CNS met sterk verhoogd risico (code rood) 6.2.1: Tijdige verwijzing van patiënten met progressieve nierinsufficiëntie, waarbij noodzaak tot start nierfunctie vervangende behandeling binnen een jaar te verwachten is, wordt aanbevolen om deze patiënten voor te kunnen bereiden op nierfunctievervangende behandeling (graad 1B). - 61 -

6.2.2. Behandeling anders dan met dialyse of niertransplantatie moet een mogelijkheid zijn voor diegene die ervoor kiest om nierfunctie vervangende behandeling af te wijzen (niet gegradeerd). 6.2.3. Die “conservatieve” begeleiding moet, indien door de betrokken patiënt gewenst, ondersteund worden door een programma met aandacht voor medische, psychologische en sociaal culturele aspecten (niet gegradeerd). Uit een aantal onderzoeken is gebleken dat van patiënten bij wie kort (<90 dagen) na verwijzing naar een dialysecentrum gestart moet worden met nierfunctievervangende therapie, de morbiditeit en sterfte hoger zijn dan van patiënten die in een vroeger stadium worden verwezen (Levin 20000, Cass 2002, Roderick 2002, Stoves 2001, Kessler 2003, Frimat 2004). Late verwijzing is geassocieerd met meerdere problemen zoals meer uremische klachten (Innes 1992, Jungers 1993, Eadington 1996), ernstigere anemie, slechter gereguleerde bloeddruk (Eadington 1996), meer gestoorde calciumfosfaathuishouding en daardoor een hoger PTH en een ernstigere metabole acidose (Eadington 1996). Patiënten die in een laat stadium worden verwezen worden vaker en langer in het ziekenhuis opgenomen (Arora 1999, Cass 2002) en vaker via een tijdelijke toegang tot de bloedbaan gedialyseerd (Avorn (Arch Int Med) 2002, Avorn (J Clin Epid) 2002, Chesser 1999), wat tot meer infectieuze complicaties leidt en tot hogere kosten van de behandeling van laat verwezen patiënten leidt. Ook blijken laat verwezen patiënten vaker werkeloos te worden. Er zijn dus vele factoren die er toe bijdragen dat de mortaliteit van laat verwezen patiënten hoger is dan van tijdig verwezen patiënten (Innes 1992, Jungers 1993, Sesso 1996, Ifudu 1996, Ellis 1998, Arora 1999, Churchill 1997, Levin 20000, Cass 2002, Roderick 2002, Stoves 2001, Kessler 2003, Frimat 2004), ( Kazmi 2004, Goncalves 2004, Khan 2005, Ravani 2004), hetgeen ook geldt voor kinderen (Jander 2006) en ouderen (Schwenger 2006). In Denemarken werd in een cohortstudie van >1700 patiënten aangetoond dat bij degenen die laat (<16 weken voor start dialyse) waren verwezen naar een nefroloog, veel minder patiënten de volgens richtlijnen geadviseerde behandeling kregen en een hoger mortaliteit hadden (Hommel 2012). Vergelijkbare data werden uit Korea gemeld (Kim et al 2013). Verder werd in een recente meta analyse, waarin data van meer dan 63.000 patiënten werden geanalyseerd, aangetoond dat patiënten die korter dan 6 maanden voor start van dialyse waren verwezen naar een specialist op gebied van nierziekten, een hogere mortaliteit hadden en meer ziekenhuisopnames behoefden (Smart et al, 2014). Dit verschil werd niet verklaard door co-morbiditeit of verschillen in serum fosfaat tussen de groepen, maar wel door betere voorbereiding en tijdige realisatie van toegang tot de bloedbaan (hemodialyse) of buikholte (peritoneaaldialyse). Op al deze waarnemingen stoelt het advies om patiënten met een eGFR <30 ml/min voor verdere behandeling te verwijzen naar een nefroloog, tenzij zij niet in aanmerking (willen) komen vanwege een korte levensverwachting (<3-6 maanden) of comorbiditeit (bv. dementie). Indien er geen klachten bestaan, kunnen patiënten met CNS met sterk verhoogd risico (code rood) eens per drie maanden gecontroleerd worden, waarbij naast de eerder genoemde zaken tevens gelet dient te worden op de voedingstoestand van de patiënt. Wanneer ingeschat wordt dat nierfalen binnen een jaar bereikt zal worden, dient tijdige voorlichting voor de juiste vorm van nierfunctievervangende behandeling te starten. Daarbij dient waar mogelijk bij patiënten die voor niertransplantatie in aanmerking komen, gestreefd te worden naar een pre-emptieve transplantatie met een nier van een levende donor. Het begeleiden van predialysepatiënten dient plaats te vinden op een gespecialiseerd predialyse spreekuur, waar alle betrokkenen (nefroloog, nurse practioner, verpleegkundige, maatschappelijk werker, diëtist) vertegenwoordigd zijn. Ook dient, zonodig in samenspraak met bedrijfsarts en/of arbo-arts, er naar gestreefd te worden patiënten zo lang mogelijk aan het werk te houden. Overigens is aangetoond dat vroeg starten met hemodialyse behandeling niet tot betere overleving leidt en zelfs gepaard gaat met verhoogde mortaliteit (Cooper et al 2010; Pan et al 2012). Derhalve wordt tegenwoordig zeker bij patiënten die weinig klachten hebben, pas gestart met dialysebehandeling bij een eGFR van 7,5-10 - 62 -

ml/min/1,73 m2. Steeds vaker wordt er, in overleg tussen patiënt, familie en medisch team voor gekozen om niet over te gaan tot dialyse of niertransplantatie, omdat een dergelijke behandeling als te intensief wordt ervaren. In een dergelijk geval zal de begeleiding met dieet en medicatie doorgaan, zoals in de eerdere periode. Het accent zal nu logischerwijs ook meer palliatieve aspecten krijgen. In de oncologie is aangetoond dat tijdige palliatieve zorg gepaard gaat met een betere kwaliteit van leven, met minder bezoeken aan, en opnames in het ziekenhuis, met minder invasieve zorg in een laatste levensfase en, verrassenderwijs, met soms een langere overleving (Temel 2010). Het is waarschijnlijk dat dit ook zal gelden voor vergelijkbare initiatieven in de nefrologie, waarbij passende palliatieve maatregelen zijn ingebouwd (Chandna 2011, Davison 2010, Davison 2008, De Biase 2008, Ellam 2009, Germain 2011). Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn:  In de huidige richtlijn wordt ook aandacht geschonken aan de mogelijkheid te kiezen voor een minder intensief beleid, d.w.z. om af te zien van de dialyse of niertransplantatie.

- 63 -

Bijlage 1: Formules

Cockcroft-Gault formule om creatinineklaring te schatten: Mannen Creatinineklaring (ml/min) =

(140-leeftijd) x gewicht in kg 0,81 x serum creatinineconcentratie in µmol/l

Vrouwen Creatinineklaring (ml/min) =

(140-leeftijd) x gewicht in kg Serum creatinineconcentratie in µmol/l

4-punts MDRD formule met gekalibreerd creatinine om GFR te schatten: eGFR (ml/min/1,73 m2) =

175 x (plasmacreatinineconcentratie in µmol/l) x 0,0113-1,154 x (leeftijd (in jaren))-0,203 x factor

Waarbij de factor 1 is voor mannen, 0,742 voor vrouwen en 1,212 voor negroïde personen

CKD-EPI formule met gekalibreerd creatinine (µmol/L) om GFR te schatten: Geslacht V V M M

sCreatinine ≤ 61,9 > 61,9 ≤ 79,6 > 79,6

Formule GFR = factor x 144 × (Scr/61,9)-0,329 × (0,993)Leeftijd GFR = factor x 144 × (Scr/61,9)-1,209 × (0,993)Leeftijd GFR = factor x 141 × (Scr/79,6)-0,411 × (0,993)Leeftijd GFR = factor x 141 × (Scr/79,6)-1,209 × (0,993)Leeftijd

Waarbij de factor 1,159 is voor negroïde personen, en leeftijd in jaren wordt uitgedrukt.

Formules voor berekenen lichaamsoppervlak: DuBois en DuBois:

(gewicht (in kg)0,425 x lengte (in cm)0,725) x 0,007184

Mosteller:

√ ((gewicht (in kg) x lengte (in cm))/3600)

Formule voor berekenen van zoutinname: 17 mmol natrium in de 24-uurs urine

≈ 1 gram zout inname per dag ≈ 1 gram NaCl inname per dag ≈ 400 mg natrium inname per dag

Vereenvoudigde Maroni formule voor berekenen van eiwitinname: Eiwitinname (gram/dag) =

(0.18 x 24 uurs urine ureum excretie (in mmol)) + 15 + 24 uurs proteïnurie (in gram) - 64 -

Bijlage 2: Referenties Aaron KJ, Sanders PW. Role of dietary salt and potassium intake in cardiovascular health and disease: a review of the evidence. Mayo Clinic proceedings 2013;88:987-95 Adeney KL, Siscovick DS, Ix JH et al. Association of serum phosphate with vascular and valvular calcification in moderate CKD. J Am Soc Nephrol 2009;20:381-7Adler AI, Stratton IM, Neil HA et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000;321:412-9 Agarwal R, Sinha AD. Thiazide diuretics in advanced chronic kidney disease. J Am Soc Hypertens 2012;6:299-308 Ahmed SB, Ronksley PE, Hemmelgarn BR et al. Nocturnal hypoxia and loss of kidney function. PLoS One 2011;6: e19029 Alexander M, Kewalramani R, Agodoa I, Globe D. Association of anemia correction with health related quality of life in patients not on dialysis. Curr Med Res Opin 2007;23:2997-3008 American College Radiology Guidelines. Manual on Contrast Media Version 8. http://www.acr.org/B/media/ACR/Documents/PDF/Quality Safety/Resources/Contrast%20Manual/Contrast%20Nephrotoxicity.pdf.Accessed October 12, 2012. Apperloo AJ, de Zeeuw D, de Jong PE. Short-term antiproteinuric response to antihypertensive treatment predicts long-term GFR decline in patients with non-diabetic renal disease. Kidney Int Suppl 1994;45:S174-8 Apperloo AJ, de Zeeuw D, de Jong PE. A short-term antihypertensive treatment-induced fall in glomerular filtration rate predicts long-term stability of renal function. Kidney Int 1997;51:793-7 Arora P, Obrador GT, Ruthazer R et al. Prevalence, predictors, and consequences of late nephrology referral at a tertiary care center. J Am Soc Nephrol 1999;10:1281-6 Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT et al. for the Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium: Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease. A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts. Kidney Int 2011;79:1331-40 Avorn J, Bohn RL, Levy E et al. Nephrologist care and mortality in patients with chronic renal insufficiency. Arch Intern Med 2002;162:2002-6 Avorn J, Winkelmayer WC, Bohn RL et al. Delayed nephrologist referral and inadequate vascular access in patients with advanced chronic kidney failure. J Clin Epidemiol 2002;55:711-6 Avram MM, Fein PA, Bonomini L et al. Predictors of survival in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients: a five-year prospective study. Perit Dial Int 1996;16 Suppl 1:S190-4 Avram MM, Goldwasser P, Erroa M, Fein PA. Predictors of survival in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients: the importance of prealbumin and other nutritional and metabolic markers. Am J Kidney Dis 1994;23:91-8 Avram MM, Mittman N, Bonomini L, Chattopadhyay J, Fein P. Markers for survival in dialysis: a sevenyear prospective study. Am J Kidney Dis 1995;26:209-19 Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-92 Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;160:685-93

- 65 -

Ballmer PE, McNurlan MA, Hulter HN et al.: Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogen balance in humans. J Clin Invest 1995;95:39-45 Beddhu S, Baird BC, Zitterkoph J et al. Physical activity and mortality in chronic kidney disease (NHANES III). Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1901-6 Beecroft J, Duffin J, Pierratos A, Chan CT, McFarlane P, Hanly PJ. Enhanced chemo-responsiveness in patients with sleep apnoea and end-stage renal disease. Eur Respir J 2006;28:151-8 Bellomo G, Venanzi S, Verdura C et al. Association of uric acid with change in kidney function in healthy normotensive individuals. Am J Kidney Dis 2010;56:264-72 Berger AK, Duval S, Krumholz HM. Aspirin, beta-blocker, and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in patients with end-stage renal disease and an acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003;42:201-8 Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB et al. Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. J Am Soc Nephrol 2005;16:2170-9 Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2006;70:2116-23 Biesenbach G, Grafinger P, Janko O, Zazgornik J. Influence of cigarette-smoking on the progression of clinical diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients. Clin Nephrol 1997;48:146-50 Bolignano D, Zoccali C. Effects of weight loss on renal function in obese CKD patients: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2013;28 Suppl 4:iv82-iv98 Booth FW, Gordon SE, Carlson CJ et al. Waging war on modern chronic diseases: primary prevention through exercise biology. J Appl Physiol 2000;88:774-87 Brantsma AH, Bakker SJ, de Zeeuw D, de Jong PE, Gansevoort RT. Extended prognostic value of urinary albumin excretion for cardiovascular events. J Am Soc Nephrol 2008;19:1785-91 Broome DR. Nephrogenic systemic fibrosis associated with gadolinium based contrast agents: A summary of the medical literature reporting. Eur J Radiol 2008; 66:230-4 Buter H, Hemmelder MH, Navis G, de Jong PE, de Zeeuw D. The blunting of the antiproteinuric efficacy of ACE inhibition by high sodium intake can be restored by hydrochlorothiazide. Nephrol Dial Transplant 1998;13:1682-5 Cass A, Cunningham J, Arnold PC et al. Delayed referral to a nephrologist: outcomes among patients who survive at least one year on dialysis. Med J Aust 2002;177:135-8 Chagnac A, Weinstein T, Herman M et al. The effects of weight loss on renal function in patients with severe obesity. J Am Soc Nephrol 2003;14:1480-6 Chandna SM, Da Silva-Gane M, Marshall C et al. Survival of elderly patients with stage 5 CKD: comparison of conservative management and renal replacement therapy. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1608-14 Chesser AM, Baker LR. Temporary vascular access for first dialysis is common, undesirable and usually avoidable. Clin Nephrol 1999;51:228-32 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72 Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ. Double-blind, placebo-controlled study on the effect of the aldosterone receptor antagonist spironolactone in patients who have persistent

- 66 -

proteinuria and are on long-term angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy, with or without an angiotensin II receptor blocker. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:256-62 Chuahirun T, Simoni J, Hudson C et al. Cigarette smoking exacerbates and its cessation ameliorates renal injury in type 2 diabetes. Am J Med Sci 2004;327:57-67 Churchill DN. An evidence-based approach to earlier initiation of dialysis. Am J Kidney Dis 1997;30:899-906 Churchill DN, Torrance GW, Taylor DW et al. Measurement of quality of life in end-stage renal disease: the time trade-off approach. Clin Invest Med 1987;10:14-20 Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41 Cohen RA, Brown RS. Clinical practice. Microscopic hematuria. N Engl J Med 2003;348:2330-8 Combe C, Aparicio M. Phosphorus and protein restriction and parathyroid function in chronic renal failure. Kidney Int 1994;46:1381-6 Cook NR, Cutler JA, Obarzanek E et al. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ 2007;334:885 Cooper BA, Branley P, Bulfone L et al. A randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis. N Eng J Med 2010:363:609-19 Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12 Coresh J, Turin TC, Matsushita K et al. Decline in Estimated Glomerular Filtration Rate and Subsequent Risk of End-Stage Renal Disease and Mortality. JAMA 2014;311:2518-31 Cushman WC, Evans GW, Byington RP et al. Effects of intensive bloodpressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-85 Daul AE, Schafers RF, Daul K et al. Exercise during hemodialysis. Clin Nephrol 2004;61 Suppl 1:S2630 Davison SN. End-of-life care preferences and needs: perceptions of patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:195-204 Davison SN, Murtagh FE, Higginson IJ. Methodological considerations for end-of-life research in patients with chronic kidney disease. J Nephrol 2008;21:268-82 De Biase V, Tobaldini O, Boaretti C et al. Prolonged conservative treatment for frail elderly patients with end-stage renal disease: the Verona experience. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1313-7 De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, Yaqoob MM: Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J Am Soc Nephrol 2009;20:2075-84 Deligiannis A. Cardiac adaptations following exercise training in hemodialysis patients. Clin Nephrol 2004;61 Suppl 1:S39-45 DeOreo PB. Hemodialysis patient-assessed functional health status predicts continued survival, hospitalization, and dialysis-attendance compliance. Am J Kidney Dis 1997;30:204-12 Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ et al. Lifestyle interventions to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials. J Hypertens 2006;24:215-33

- 67 -

van Dijk PC, Jager KJ, Stengel B et al. Renal replacement therapy for diabetic end-stage renal disease: data from 10 registries in Europe (1991-2000). Kidney Int 2005;67:1489-99 Disthabanchong S, Treeruttanawanich A: Oral sodium bicarbonate improves thyroid function in predialysis chronic kidney disease. Am J Nephrol 2010;32:549-56 Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129–39 Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S et al. A randomized trial of furosemide vs hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant 2005;20:349-53 Eadington DW. Delayed referral for dialysis. Nephrol Dial Transplant 1996;11:2124-6 EDTA/ERA registry. Annual report 2012. http://www.era-edta-reg.org Ejerblad E, Fored CM, Lindblad P et al. Association between smoking and chronic renal failure in a nationwide population-based case-control study. J Am Soc Nephrol 2004;15:2178-85 Ekinci EI, Clarke S, Thomas MC et al. Dietary salt intake and mortality in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011;34:703-9 Ellam T, El-Kossi M, Prasanth KC et al. Conservatively managed patients with stage 5 chronic kidney disease–outcomes from a single center experience. QJM 2009;102:547-54 Ellis PA, Reddy V, Bari N, Cairns HS. Late referral of end-stage renal failure. QJM 1998;91:727-32 Epstein M, Williams GH, Weinberger M et al. Selective aldosterone blockade with eplerenone reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:940-51 European Society of Hypertension (ESH) and European Society of Cardiology (ESC) Practice Guidelines for the management of arterial hypertension 2013. Blood Press 2014;23:3-16 European Society for Urological Radiology (ESUR). http://www.esur.org/ Contrast-media.51.0.html, Accessed October 9, 2012. Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395-1407 Filler G, Bökenkamp A, Hofmann W et al. Cystatin C as a marker of GFR--history, indications, and future research. Clin Biochem 2005;38:1-8 Finkelstein FO, Story K, Firanek C et al. Health-Related Quality of Life and Hemoglobin Levels in Chronic Kidney Disease Patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:33-8 Fishbane S, Berns JS. Evidence and implications of haemoglobin cycling in anaemia management. Nephrol Dial Transplant 2007;22:2129-32 Fliser D, Schroter M, Neubeck M, Ritz E. Coadministration of thiazides increases the efficacy of loop diuretics even in patients with advanced renal failure. Kidney Int 1994;46:482-8 Foley RN, Collins AJ. End-stage renal disease in the United States: an update from the United States Renal Data System. J Am Soc Nephrol 2007;18:2644-8 Foley RN, Herzog CA, Collins AJ. Smoking and cardiovascular outcomes in dialysis patients: the United States Renal Data System Wave 2 study. Kidney Int 2003;63:1462-7 Foster MC, Hwang SJ, Larson MG et al. Cross-classification of microalbuminuria and reduced glomerular filtration rate: associations between cardiovascular disease risk factors and clinical outcomes. Arch Intern Med 2007;167:1386-92

- 68 -

Fouque D, Vennegoor M, Ter Wee P et al. EBPG Guideline on Nutrition. Nephrol Dial Transplant 2007;22(suppl 2):ii45-ii87 Fricker M, Wiesli P, Brändle M, Schwegler B, Schmid C. Impact of thyroid dysfunction on serum cystatin C. Kidney Int 2003;63:1944-7 Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al; VA NEPHRON-D Investigators. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2013;369:1892-903 Frimat L, Loos-Ayav C, Panescu V et al. Early referral to a nephrologist is associated with better outcomes in type 2 diabetes patients with end-stage renal disease. Diabetes Metab 2004;30:67-74 Frohling PT, Schmicker R, Kokot F et al. Influence of phosphate restriction, keto-acids and vitamin D on the progression of chronic renal failure. Proc Eur Dial Transplant Assoc Eur Ren Assoc 1984;21:561-6 Froissart M, Rossert J, Jacquot C, Paillard M, Houillier P. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005;16:763-73 Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91 Gandra SR, Finkelstein FO, Bennett AV et al. Impact of erythropoiesis-stimulating agents on energy and physical function in nondialysis CKD patients with anemia: a systematic review. Am J Kidney Dis 2010;55:519-34 Gansevoort RT, van der Heij B, Stegeman CA et al. Trends in the incidence of treated end-stage renal failure in The Netherlands: hope for the future? Kidney Int 2004;66 Suppl 92:S7-10 Gansevoort RT, Lambers Heerspink HJ, de Jong PE. De preventie van nierfalen moet nog beter. Ned Tijdschr Geneeskd 2015;159:A8472 Gansevoort RT, Matsushita K, van der Velde M et al. for the Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium: Lower estimated GFR and higher albuminuria are associated with adverse kidney outcomes. A collaborative meta-analysis of general and high-risk population cohorts. Kidney Int 2011;80:93-104 Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemmelder MH, de Zeeuw D, de Jong PE. Antiproteinuric effect of bloodpressure-lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant 1995;10:1963-74 Gansevoort RT, de Zeeuw D, de Jong PE. Additive antiproteinuric effect of ACE inhibition and a lowprotein diet in human renal disease. Nephrol Dial Transplant 1995;10:497-504 Gansevoort RT, de Zeeuw D, Shahinfar S, Redfield A, de Jong PE. Effects of the angiotensin II antagonist losartan in hypertensive patients with renal disease. J Hypertens Suppl 1994;12:S37-S42 Gelber RP, Kurth T, Kausz AT et al. Association between body mass index and CKD in apparently healthy men. Am J Kidney Dis 2005;46:871-80 Germain MJ, Kurella Tamura M, Davison SN. Palliative care in CKD: the earlier the better. Am J Kidney Dis 2011;57:378-80 Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1997;127:337-45

- 69 -

GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia).Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349:1857-63 Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U et al. Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388-93 Goldfarb S, McCullough PA, McDermott J et al. Contrast-induced acute kidney injury: specialtyspecific protocols for interventional radiology, diagnostic computed tomography radiology, and interventional cardiology. Mayo Clin Proc 2009;84:170–9 Goldwasser P, Mittman N, Antignani A et al. Predictors of mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1993;3:1613-22 Goncalves EA, Andreoli MC, Watanabe R et al. Effect of temporary catheter and late referral on hospitalization and mortality during the first year of hemodialysis treatment. Artif Organs 2004;28:1043-9 Gutierrez OM, Wolf M, Taylor EN. Fibroblast growth factor 23, cardiovascular disease risk factors, and phosphorus intake in the health professionals follow-up study. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:2871-8 Halbesma N, Kuiken DS, Brantsma AH et al. Macroalbuminuria is a better risk marker than low estimated GFR to identify individuals at risk for accelerated GFR loss in population screening. J Am Soc Nephrol 2006;17:2582-90 Hallan SI, Gansevoort RT. Should we diagnose CKD using the ‘one-size fits all’ KDIGO 2012 guideline or do we need a more complex age-specific classification system? Nephrol Dial Transplant 2014;29:780-2 Hallan SI, Matsushita K, Sang Y et al. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Age and association of kidney measures with mortality and end-stage renal disease. JAMA. 2012;308:2349-60 Hallan SI, Orth SR. Smoking is a risk factor in the progression to kidney failure. Kidney Int 2011;80:516-23 Hanly PJ, Pierratos A. Improvement of sleep apnea in patients with chronic renal failure who undergo nocturnal hemodialysis. N Engl J Med 2001;344:102-7 Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive bloodpressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755-62 Harel Z, Harel S, Shah PS et al. Gastrointestinal adverse events with sodium polystyrene sulfonate (Kayexalate) use: a systematic review. Am J Med 2013;126:264.e9-24 Harjai KJ, Raizada A, Shenoy C et al. A comparison of contemporary definitions of contrast nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention and a proposal for a novel nephropathy grading system. Am J Cardiol 2008;101:812-9 He J, Ogden LG, Bazzano LA et al. Dietary sodium intake and incidence of congestive heart failure in overweight US men and women: first National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:1619-24 Heerspink HJ, Gao P, de Zeeuw D et al. The effect of ramipril and telmisartan on serum potassium and its association with cardiovascular and renal events: results from the ONTARGET trial. European journal of preventive cardiology2014;21:299-309 Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH et al. Moderation of dietary sodium potentiates the renal and cardiovascular protective effects of angiotensin receptor blockers. Kidney Int 2012;82:330-7

- 70 -

Hemmelgarn BR, Clement F, Manns BJ et al. Overview of the Alberta Kidney Disease Network. BMC Nephrol 2009;10:30 Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2024-31 Hommel K, Madsen M, Kamper AL. The importance of early referral for the treatmen of chronic kidney disease: a Danish nationwide cohort study. BMC Nephrol 2012:13:108 Hou FF, Xie D, Zhang X et al. Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses (ROAD) Study: a randomized controlled study of benazepril and losartan in chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 2007;18:1889-98 Hsu CY, McCulloch CE, Iribarren C et al. Body mass index and risk for end-stage renal disease. Ann Intern Med 2006;144:21-8 Humalda KH, Navis G. Dietary sodium restriction: a neglected therapeutic opportunity in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2014;23:533-40 Ifudu O, Dawood M, Homel P, Friedman EA. Excess morbidity in patients starting uremia therapy without prior care by a nephrologist. Am J Kidney Dis 1996;28:841-5 Ihle BU, Becker GJ, Whitworth JA, Charlwood RA, Kincaid-Smith PS. The effect of protein restriction on the progression of renal insufficiency. N Engl J Med 1989;321:1773-7 Imai E, Horio M, Yamagata K et al. Slower decline of glomerular filtration rate in the Japanese general population: a longitudinal 10-year follow-up study. Hypertens Res 2008;31:433-41 Inker LA, Coresh J, Levey AS, Tonelli M, Muntner P. Estimated GFR, albuminuria, and complications of chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011;22:2322-31 Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H et al. for the CKD-EPI Investigators: Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C. N Engl J Med 2012;367:20-9 Innes A, Rowe PA, Burden RP, Morgan AG. Early deaths on renal replacement therapy: the need for early nephrological referral. Nephrol Dial Transplant 1992;7:467-71 Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T et al. Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort. Am J Kidney Dis 2004;44:642-50 Iseki K, Kinjo K, Iseki C, Takishita S. Relationship between predicted creatinine clearance and proteinuria and the risk of developing ESRD in Okinawa, Japan. Am J Kidney Dis 2004;44:806-14 Ishani A, Grandits GA, Grimm RH et al. Association of single measurements of dipstick proteinuria, estimated glomerular filtration rate, and hematocrit with 25-year incidence of end-stage renal disease in the multiple risk factor intervention trial. J Am Soc Nephrol 2006;17:1444-52 Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA et al. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet 2010;376:419-30 Jafar TH, Stark PC, Schmid CH et al; AIPRD Study Group. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patientlevel meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139:244-52 Jander A, Nowicki M, Tkaczyk M et al. Does a late referral to a nephrologist constitute a problem in children starting renal replacement therapy in Poland?--a nationwide study. Nephrol Dial Transplant 2006;21:957-61

- 71 -

Johansen KL. Exercise and chronic kidney disease: current recommendations. Sports Med 2005;35:485-99 Johansen KL, Chertow GM, Ng AV et al. Physical activity levels in patients on hemodialysis and healthy sedentary controls. Kidney Int 2000;57:2564-70 Jones GRD. Estimating renal function for drug dosing decisions. Clin Biochem Rev 2011;32:81-8 Jungers P, Zingraff J, Albouze G et al. Late referral to maintenance dialysis: detrimental consequences. Nephrol Dial Transplant 1993;8:1089-93 Kaito H, Nozu K, Iijima K et al. The effect of aldosterone blockade in patients with Alport syndrome. Pediatr Nephrol 2006;21:1824-29 Kanbay M, Huddam B, Azak A et al. A randomized study of allopurinol on endothelial function and estimated glomular filtration rate in asymptomatic hyperuricemic subjects with normal renal function. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1887-94 Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y et al. Effect of treatment of hyperuricemia with allopurinol on blood pressure, creatinine clearence, and proteinuria in patients with normal renal functions. Int Urol Nephrol 2007;39:1227-33 Kanda E, Ai M, Yoshida M et al.: High serum bicarbonate level within the normal range prevents the progression of chronic kidney disease in elderly chronic kidney disease patients. BMC Nephrol 2013;14:4 Kandula P, Dobre M, Schold JD et al. Vitamin D supplementation in chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:50-62 Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis 1998;31:954-61 Kazmi WH, Obrador GT, Khan SS, Pereira BJ, Kausz AT. Late nephrology referral and mortality among patients with end-stage renal disease: a propensity score analysis. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1808-14 Kessler M, Frimat L, Panescu V, Briancon S. Impact of nephrology referral on early and midterm outcomes in ESRD: EPidemiologie de l'Insuffisance REnale chronique terminale en Lorraine (EPIREL): results of a 2-year, prospective, community-based study. Am J Kidney Dis 2003;42:474-85 Khan SS, Xue JL, Kazmi WH et al. Does predialysis nephrology care influence patient survival after initiation of dialysis? Kidney Int 2005;67:1038-46 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012:2:1-335 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013;3:1-150 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013;3:259-305 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414 Kim DH, Kim M, Kim H et al. Early referral to a nephrologist improved patient survival: prospective cohort study for end-stage renal disease in Korea. PLoS One 2013:8:1-10

- 72 -

Kimmel PL, Miller G, Mendelson WB. Sleep apnea syndrome in chronic renal disease. Am J Med 1989;86:308-14 Kinebuchi S, Kazama JJ, Satoh M et al. Short-term use of continuous positive airway pressure ameliorates glomerular hyperfiltration in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Clin Sci (Lond) 2004;107:317-22 Klahr S. Is there still a role for a diet very low in protein, with or without supplements, in the management of patients with end-stage renal failure? Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:384-7 Klahr S, Levey AS, Beck GJ et al. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N Engl J Med 1994;330:877-84 van der Kleij FG, Schmidt A, Navis GJ et al. Angiotensin converting enzyme insertion/ deletion polymorphism and short-term renal response to ACE inhibition: role of sodium status. Kidney Int Suppl 1997;63:S23-6 Knauf H, Mutschler E. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furosemide alone and in combination in chronic renal failure. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26:394-400 Korgaonkar S, Tilea A, Gillespie BW et al. Serum potassium and outcomes in CKD: insights from the RRI-CKD cohort study. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:762-9 Kosmadakis GC, John SG, Clapp EL et al. Benefits of regular walking exercise in advanced predialysis chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2012;27:997-1004 Kovesdy CP, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K: Association of serum bicarbonate levels with mortality in patients with non-dialysis-dependent CKD. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1232-7 Koyama T, Watanabe H, Terada S et al. Adaptive servo-ventilation improves renal function in patients with heart failure. Respir Med 2011;105:1946-53 Krause MW, Massing M, Kshirsagar A, Rosamond W, Simpson RJ, Jr. Combination therapy improves survival after acute myocardial infarction in the elderly with chronic kidney disease. Ren Fail 2004;26:715-25 Kraut JA, Kurtz I: Metabolic acidosis of CKD: diagnosis, clinical characteristics, and treatment. Am J Kidney Dis 2005;45:978-93 Krikken JA, Lely AT, Bakker SJ, Navis G. The effect of a shift in sodium intake on renal hemodynamics is determined by body mass index in healthy young men. Kidney Int 2007;71:260-5 Krupp K, Madhivanan P. FGF23 and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: a metaanalysis of prospective cohort studies. Int J Cardiol 2014;176:1341-2 Kumar B, Tilea A, Gillespie BW et al. Significance of self-reported sleep quality (SQ) in chronic kidney disease (CKD): the Renal Research Institute (RRI)-CKD study. Clin Nephrol 2010;73:104-14 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en Nederlands Huisartsen Genootschap. Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement, herziening. 2011 http://www.diliguide.nl/richtlijnen/professionals. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en Partnerschap Overgewicht Nederland. Diagnostiek en behandeling van obesitas bij volwassenen en kinderen. 2008. http://www.diliguide.nl/richtlijnen/professionals Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en Partnerschap Stop met Roken. Richtlijn Behandeling van Tabaksverslaving. Herziening 2009. http://www.diliguide.nl/richtlijnen/professionals

- 73 -

Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO en Nederlandse Vereniging voor Radiologie. Richtlijn Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen. 2007 http://www.diliguide.nl/richtlijnen/professionals Lambers Heerspink HJ, Kröpelin TF, Hoekman J, de Zeeuw D; on behalf of the Reducing Albuminuria as Surrogate Endpoint (REASSURE) Consortium. Drug-Induced Reduction in Albuminuria Is Associated with Subsequent Renoprotection: A Meta-Analysis. J Am Soc Nephrol 2014 [Epub ahead of print] Lea J, Greene T, Hebert L et al. The relationship between magnitude of proteinuria reduction and risk of end-stage renal disease: results of the African American study of kidney disease and hypertension. Arch Intern Med 2005;165:947-53 Levey AS, Coresh J, Greene T et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006;145:247-54 Levey AS, Greene T, Beck GJ et al. Dietary protein restriction and the progression of chronic renal disease: what have all of the results of the MDRD study shown? Modification of Diet in Renal Disease Study group. J Am Soc Nephrol 1999;10:2426-39 Levey AS, de Jong PE, Coresh J et al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int 2011;80:17-28 Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al; CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009;150:604-12 Levin A. Consequences of late referral on patient outcomes. Nephrol Dial Transplant 2000;15 Suppl 3:8-13 Levin A, Bakris GL, Molitch M et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007;71:31-8 Lewis EF, Pfeffer MA, Feng Aet al. Darbepoetin alfa impact on health status in diabetes patients with kidney disease: a randomized trial. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:845-55 Lindeman RD, Tobin JD, Shock NW. Association between blood pressure and the rate of decline in renal function with age. Kidney Int 1984;26:861-8 Liu SH, C. LC, Yeh SH et al. Effect of exercise training on hemodialysis. J Formos Med Assoc 2002;6:129-42 Locatelli F, Barany P, Covic A et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines on anaemia management in chronic kidney disease: a European Renal Best Practice position statement. Nephrol Dial Transplant 2013;28:1346-59 Lowrie EG, Lew NL. Death risk in hemodialysis patients: the predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kidney Dis 1990;15:45882 MacKinnon M, Shurraw S, Akbari A et al. Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the efficacy and safety data. Am J Kidney Dis 2006;48:8-20 Mahajan A, Simoni J, Sheather SJ et al.: Daily oral sodium bicarbonate preserves glomerular filtration rate by slowing its decline in early hypertensive nephropathy. Kidney Int 2010;78:303-9

- 74 -

Mahmoodi BK, Gansevoort RT, Næss IA et al. Association of mild to moderate chronic kidney disease with venous thromboembolism: pooled analysis of five prospective general population cohorts. Circulation 2012;126:1964-71 Mann JF, Schmieder RE, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008;372:547-53 Marenzi G, Marana I, Lauri G et al. The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration. N Engl J Med 2003;349:1333-40 Markou N, Kanakaki M, Myrianthefs P et al. Sleep-disordered breathing in nondialyzed patients with chronic renal failure. Lung 2006;184:43-9 Mathur RP, Dash SC, Gupta N et al.: Effects of correction of metabolic acidosis on blood urea and bone metabolism in patients with mild to moderate chronic kidney disease: a prospective randomized single blind controlled trial. Ren Fail 2006;28:1-5 Matsushita K, Coresh J, Sang Y et al. Estimated glomerular filtration rate and albuminuria for prediction of cardiovascular outcomes: a collaborative meta-analysis. Lancet Diabetes-Endocrinol 2015; in press Matsushita K, Mahmoodi BK, Woodward M et al. for the CKD Prognosis Consortium. Comparison of risk prediction using the CKD-EPI equation and the MDRD study equation for estimated glomerular filtration rate. JAMA 2012;307:1941-51 Matsushita K, Selvin E, Bash LD et al. Change in estimated GFR associates with coronary heart disease and mortality. J Am Soc Nephrol 2009;20:2617-24 Matsushita K, van der Velde M, Astor BC et al. for the Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium: Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet 2010;375:2073-81 McCullough PA, Sandberg KR, Borzak S et al.. Benefits of aspirin and beta-blockade after myocardial infarction in patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2002;144:226-32 McQuarrie EP, Traynor JP, Taylor AH et al. Association between urinary sodium, creatinine, albumin, and long-term survival in chronic kidney disease. Hypertension 2014;64:111-7 Mehrotra R, Kermah D, Budoff M et al. Hypovitaminosis D in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1144-51 van den Meiracker AH, Baggen RG, Pauli S et al. Spironolactone in type 2 diabetic nephropathy: Effects on proteinuria, blood pressure and renal function. J Hypertens 2006;24:2285-92 Melander O, von WF, Frandsen E et al. Moderate salt restriction effectively lowers blood pressure and degree of salt sensitivity is related to baseline concentration of renin and N-terminal atrial natriuretic peptide in plasma. J Hypertens 2007;25:619-27 Mitch WE, Du J, Bailey JL, Price SR: Mechanisms causing muscle proteolysis in uremia: the influence of insulin and cytokines. Miner Electrolyte Metab 1999;25:216-9 Moe SM, Zidehsarai MP, Chambers MA et al. Vegetarian compared with meat dietary protein source and phosphorus homeostasis in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:257-64 Mok Y, Lee SJ, Kim MS et al. Serum uric acid and chronic kidney disease: the Severance cohort study. Nephrol Dial Transplant 2012;27:1831-5 Morales E, Valero MA, Leon M, Hernandez E, Praga M. Beneficial effects of weight loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies. Am J Kidney Dis 2003;41:319-27

- 75 -

Musini VM, Tejani AM, Bassett K et al. Pharmacotherapy for hypertension in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2009: CD000028. Mustata S, Chan C, Lai V et al. Impact of an exercise program on arterial stiffness and insulin resistance in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2004;15:2713-8 Mustata S, Groeneveld S, Davidson W et al. Effects of exercise training on physical impairment, arterial stiffness and health-related quality of life in patients with chronic kidney disease: a pilot study. Int Urol Nephrol 2011;43:1133-41 Nathan DM, Zinman B, Cleary PA et al. Modern-day clinical course of type 1 diabetes mellitus after 30 years’ duration: the diabetes control and complications trial/ epidemiology of diabetes interventions and complications and Pittsburgh epidemiology of diabetes complications experience (1983–2005). Arch Intern Med 2009;169:1307-16 Navaneethan SD, Palmer SC, Vecchio M, et al. Phosphate binders for preventing and treating bone disease in chronic kidney disease patients. Cochrane Database Syst Rev , CD006023. 2011. Navaneethan SD, Schold JD, Arrigain S et al. Low 25-hydroxyvitamin D levels and mortality in nondialysis-dependent CKD. Am J Kidney Dis 2011;58:536-43 Navis G, Faber HJ, de Zeeuw D, de Jong PE. ACE inhibitors and the kidney. A risk-benefit assessment. Drug Saf 1996;15:200-11 NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (eerste herziening). Huisarts Wet 2012;55:14-28 Nicholl DD, Ahmed SB, Loewen AH et al. Clinical presentation of obstructive sleep apnea in patients with chronic kidney disease. J Clin Sleep Med 2012;8:381-7 Nicholl DD, Ahmed SB, Loewen AH et al. Diagnostic value of screening instruments for identifying obstructive sleep apnea in kidney failure. J Clin Sleep Med 2013;9:31-8 Nicholl D, Hanly P, Handley G et al. Obstructive sleep apnea treatment improves renin angiotensin activity in humans. J Am Soc Nephrol 2012;23:605-6A Obermayr RP, Temml C, Knechtelsdorfer M et al. Predictors of new-onset decline in kidney function in a general middle-european population. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1265-73 O'Donnell M, Mente A, Rangarajan S et al. for the PURE Investigators. Urinary Sodium and Potassium Excretion, Mortality, and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2014;371:612-23 O'Donnell MJ, Yusuf S, Mente A et al. Urinary sodium and potassium excretion and risk of cardiovascular events. JAMA 2011;306:2229-38 Ogawa S, Takeuchi K, Mori T, Nako K, Ito S. Spironolactone further reduces urinary albumin excretion and plasma B-type natriuretic peptide levels in hypertensive type II diabetes treated with angiotensinconverting enzyme inhibitor. Clin Exp Pharmacol Physiol 2006;33:477-9 Ortega LM, Arora S: Metabolic acidosis and progression of chronic kidney disease: incidence, pathogenesis, and therapeutic options. Nefrologia 2012;32:724-30 Orth SR, Schroeder T, Ritz E, Ferrari P. Effects of smoking on renal function in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 2005;20:2414-9 Orth SR, Stockmann A, Conradt C et al. Smoking as a risk factor for end-stage renal failure in men with primary renal disease. Kidney Int 1998;54:926-31 Othman M, Kawar B, El Nahas AM. Influence of obesity on progression of non-diabetic chronic kidney disease: a retrospective cohort study. Nephron Clin Pract 2009;113:c16–c23

- 76 -

Ouzouni S, Kouidi E, Sioulis A et al. Effects of intradialytic exercise training on health-related quality of life indices in haemodialysis patients. Clin Rehabil 2009;23:53-63 Owada T, Yoshihisa A, Yamauchi H et al Adaptive servoventilation improves cardiorenal function and prognosis in heart failure patients with chronic kidney disease and sleep-disordered breathing. J Card Fail 2013;19:225-32 Packham DK, Rasmussen HS, Lavin PT et al. Sodium zirconium cyclosilicate in hyperkalemia. New Engl J Med 2015;372:222-31 Padilla J, Krasnoff J, Da Silva M et al. Physical functioning in patients with chronic kidney disease. J Nephrol 2008;21:550-9 Palmer SC, Di Micco L, Razavian M et al. Effects of antiplatelet therapy on mortality and cardiovascular and bleeding outcomes in persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012;156:445-59 Palmer SC, Hayen A, Macaskill P et al. Serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;305:1119-27 Palmer SC, McGregor DO, Craig JC et al. Vitamin D compounds for people with chhronic kidney disease not requiring dialysis. Cochrane Database Syst Rev , CD008175. 2009 Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC et al. Meta-analysis: erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease. Ann Intern Med2010;153:23-33 Pan Y, Xu XD, Guo LL, Cai LL, Jin HM. Association of early versus late inititiation of dialysis with mortality: systematic review and meta-analysis. Nephron Clin Pract 2012:120;c121-31

Parikh NI, Hwang SJ, Larson MG et al. Cardiovascular disease risk factors in chronic kidney disease: overall burden and rates of treatment and control. Arch Int Med 2006;17:1884-91 Parillo M, Riccardi G, Pacioni D et al. Metabolic consequences of feeding a high-carbohydrate, highfiber diet to diabetic patients with chronic kidney failure. Am J Clin Nutr 1988;48:255-9 Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;367:2204-13 Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-40 Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72 Pedrini MT, Levey AS, Lau J, Chalmers TC, Wang PH. The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996;124:627-32 Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International VerapamilTrandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2805-16 Peters HP, Hilbrands LB, Wetzels JF. Glomerular haematuria: not so benign? Neth J Med 2008;66:231-3 Peterson JC, Adler S, Burkart JM et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med 1995;123:754-62

- 77 -

Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CYet al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 2009;361:2019-32 Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors. Kidney Int 2008;73:192-9 Pressman MR, Benz RL, Schleifer CR, Peterson DD. Sleep disordered breathing in ESRD: acute beneficial effects of treatment with nasal continuous positive airway pressure . Kidney Int 1993;43:1134-9 Quarles LD. Role of FGF23 in vitamin D and phosphate metabolism: implications in chronic kidney disease. Exp Cell Res 2012;318:1040-8 Rachmani R, Slavachevsky I, Amit M et al. The effect of spironolactone, cilazapril and their combination on albuminuria in patients with hypertension and diabetic nephropathy is independent of blood pressure reduction: a randomized controlled study. Diabet Med 2004;21:471-5 Raphael KL, Wei G, Baird BC et al.: Higher serum bicarbonate levels within the normal range are associated with better survival and renal outcomes in African Americans. Kidney Int 2011;79:35662Ravani P, Brunori G, Mandolfo S et al. Cardiovascular comorbidity and late referral impact arteriovenous fistula survival: a prospective multicenter study. J Am Soc Nephrol 2004;15:204-9 Regalado M, Yang S, Wesson DE. Cigarette smoking is associated with augmented progression of renal insufficiency in severe essential hypertension. Am J Kidney Dis 2000;35:687-94 Risch L, Herklotz R, Blumberg A, Huber AR. Effects of glucocorticoid immunosuppression on serum cystatin C concentrations in renal transplant patients. Clin Chem 2001;47:2055-9 Roderick P, Jones C, Drey N et al. Late referral for end-stage renal disease: a region-wide survey in the south west of England. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1252-9 Rosman JB, Langer K, Brandl M et al. Protein-restricted diets in chronic renal failure: a four year follow-up shows limited indications. Kidney Int Suppl 1989;27:S96-102 Roumelioti ME, Buysse DJ, Sanders MH et al. Sleep-disordered breathing and excessive daytime sleepiness in chronic kidney disease and hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:986-94 Rowe JW, Andres R, Tobin JD et al. The effect of age on creatinine clearance in men: a crosssectional and longitudinal study. J Gerontol 1976;31:155-63 Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet 1998;352:1252-6 Ruggenenti P, Perna A, Loriga G et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with nondiabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005;365:939-46 Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L, Pisoni R, Remuzzi G. Urinary protein excretion rate is the best independent predictor of ESRF in non-diabetic proteinuric chronic nephropathies. "Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia" (GISEN). Kidney Int 1998;53:1209-16 Ruilope LM, Salvetti A, Jamerson K et al. Renal function and intensive lowering of blood pressure in hypertensive participants of the hypertension optimal treatment (HOT) study. J Am Soc Nephrol 2001;12:218-25 Rule AD, Amer H, Cornell LD et al. The association between age and nephrosclerosis on renal biopsy among healthy adults. Ann Intern Med 2010;152:561-7

- 78 -

Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56:512-25 Saab G, Cheng S. Nephrogenic systemic fibrosis: a nephrologist's perspective. Hemodial Int 2007;11 Suppl 3:S2-6 Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med 2001;344:3-10 Sakaguchi Y, Hatta T, Hayashi T et al. Association of nocturnal hypoxemia with progression of CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:150-7 Sakaguchi Y, Shoji T, Kawabata H et al. High prevalence of obstructive sleep apnea and its association with renal function among nondialysis chronic kidney disease patients in Japan: a crosssectional study. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:995-1000 Sato A, Hayashi K, Naruse M, Saruta T. Effectiveness of aldosterone blockade in patients with diabetic nephropathy. Hypertension 2003;41:64-8 Sato A, Hayashi K, Saruta T. Antiproteinuric effects of mineralocorticoid receptor blockade in patients with chronic renal disease. Am J Hypertens 2005;18:44-9 Schiffl H, Lang SM, Fischer R. Stopping smoking slows accelerated progression of renal failure in primary renal disease. J Nephrol 2002;15:270-4 Schmieder RE, Mann JF, Schumacher H et al. Changes in albuminuria predict mortality and morbidity in patients with vascular disease. J Am Soc Nephr 2011;22:1353-64 Schrier RW, Estacio RO, Mehler PS et al. Appropriate blood pressure control in hypertensive and normotensive type 2 diabetes mellitus: a summary of the ABCD trial. Nat Clin Pract Nephrol 2007;3:428-38 Schwenger V, Morath C, Hofmann A et al. Late referral--a major cause of poor outcome in the very elderly dialysis patient. Nephrol Dial Transplant 2006;21:962-7 Selim B, Won C, Yaggi HK. Cardiovascular consequences of sleep apnea. Clin Chest Med 2010;31:203-20 Sesso R, Belasco AG. Late diagnosis of chronic renal failure and mortality on maintenance dialysis. Nephrol Dial Transplant 1996;11:2417-20 Shankar A, Klein R, Klein BE. The association among smoking, heavy drinking, and chronic kidney disease. Am J Epidemiol 2006;164:263-71 Siu YP, Leung KT, Tong MK et al. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis 2006;47:51-9 Slack TK, Wilson DM. Normal renal function: CIN and CPAH in healthy donors before and after nephrectomy. Mayo Clinic Proc 1976;51:296-300 Smart NA, Dieberg G, Ladhani M, Titus T. Early referral to specialist nephrology services for preventing the progression to end-stage kidney disease. Cochrane Darabase Syst Rev 2014: Jun 18;6:CD007333 Soliman EZ, Prineas RJ, Go AS et al. Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J 2010;159:1102-7

- 79 -

Solomon R, Werner C, Mann D, D'Elia J, Silva P. Effects of saline, mannitol, and furosemide to prevent acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 1994;331:1416-20 Solomon SD, Uno H, Lewis EF et al. Erythropoietic response and outcomes in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363:1146-55 Speckman RA, McClellan WM, Volkova NV et al. Obesity is associated with family history of ESRD in incident dialysis patients. Am J Kidney Dis 2006;48:50-8 Stancu S, Barsan L, Stanciu A, Mircescu G. Can the response to iron therapy be predicted in anemic nondialysis patients with chronic kidney disease? Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:409-16 Stengel B, Billon S, Van Dijk PC et al. Trends in the incidence of renal replacement therapy for endstage renal disease in Europe, 1990-1999. Nephrol Dial Transplant 2003;18:1824-33 Stepanski E, Faber M, Zorick F, Basner R, Roth T. Sleep disorders in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol 1995;6:192-7 Stewart KJ. Exercise training and the cardiovascular consequences of type 2 diabetes and hypertension: plausible mechanisms for improving cardiovascular health. JAMA 2002;288:1622-31 Storer TW, Casaburi R, Sawelson S et al. Endurance exercise training during haemodialysis improves strength, power, fatigability and physical performance in maintenance haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1429-37 Stoves J, Bartlett CN, Newstead CG. Specialist follow up of patients before end stage renal failure and its relationship to survival on dialysis. Postgrad Med J 2001;77:586-8 Susantitaphong P, Sewaralthahab K, Balk EM et al.: Short- and long-term effects of alkali therapy in chronic kidney disease: a systematic review. Am J Nephrol 2012;35:540-7 Swaminathan S, High WA, Ranville J et al. Cardiac and vascular metal deposition with high mortality in nephrogenic systemic fibrosis. Kidney Int 2008; 73:1413-8 Szczech LA, Barnhart HX, Inrig JK et al. Secondary analysis of the CHOIR trial epoetin-alpha dose and achieved hemoglobin outcomes. Kidney Int 2008;74:791-8 Szromba C, Thies MA, Ossman SS. Advancing chronic kidney disease care: new imperatives for recognition and intervention. Nephrol Nurs J 2002;29:547-59 Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients with metastatic non-smallcell lung cancer. N Engl J Med 2010;363:733-42 Thomas MC, Moran J, Forsblom C et al. The association between dietary sodium intake and all-cause mortality in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2011;34:861-6 Tonelli M, Jose P, Curhan G et al. Proteinuria, impaired kidney function, and adverse outcomes in people with coronary disease: analysis of a previously conducted randomised trial. BMJ 2006;332:1426 Togawa A, Uyama S, Takanohashi S et al. Adjusted Anion Gap Is Associated with Glomerular Filtration Rate Decline in Chronic Kidney Disease. Nephron Extra 2013;3:113-7, 2013 Tozawa M, Iseki K, Iseki C et al. Influence of smoking and obesity on the development of proteinuria. Kidney Int 2002;62:956-62 Tuomilehto J, Jousilahti P, Rastenyte D et al. Urinary sodium excretion and cardiovascular mortality in Finland: a prospective study. Lancet 2001;357:848-51

- 80 -

Turin TC, Ahmed SB, Tonelli M et al. Kidney function, albuminuria and life expectancy. Can J Kidney Health and Disease 2014;1:33-44 Turin TC, Coresh J, Tonelli M et al. One-year change in kidney function is associated with an increased mortality risk. Am J Nephrol 2012;36:41-9 Turin TC, Coresh J, Tonelli M et al. Short-term change in kidney function and risk of end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 3835-43 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53 UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-13 Vart P, Bakker SJ, Schöttker B et al. Relevance of correction for drift and day-to-day variation in cystatin C measurement: a post-hoc analysis of the PREVEND cohort, with independent replication in the ESTHER cohort. Clin Chem Lab Med 2014 [Epub ahead of print] van der Velde M, Matsushita K, Coresh J et al. for the Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium: Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with all-cause and cardiovascular mortality. A collaborative meta-analysis of high-risk population cohorts. Kidney Int 2011 Jun;79:1341-52 Vegter S, Perna A, Postma MJ et al. Sodium intake, ACE inhibition, and progression to ESRD. J Am Soc Nephrol 2011;23:165-73 Verhave JC, Hillege HL, Burgerhof JG et al. Sodium intake affects urinary albumin excretion especially in overweight subjects. J Intern Med 2004;256:324-30 Verove C, Maisonneuve N, El AA et al.: Effect of the correction of metabolic acidosis on nutritional status in elderly patients with chronic renal failure. J Ren Nutr 2002;12:224-28 Vogt B, Ferrari P, Schonholzer C et al. Prophylactic hemodialysis after radiocontrast media in patients with renal insufficiency is potentially harmful. Am J Med 2001;111:692-8 Vogt L, Waanders F, Boomsma F, de Zeeuw D, Navis G. Effects of Dietary Sodium and Hydrochlorothiazide on the Antiproteinuric Efficacy of Losartan. J Am Soc Nephrol 2008;19:999-1007 Wadhwa NK, Mendelson WB. A comparison of sleep-disordered respiration in ESRD patients receiving hemodialysis and peritoneal dialysis. Adv Perit Dial 1992; 8:195-8 Walker AM, Schneider G, Yeaw J et al. Anemia as a predictor of cardiovascular events in patients with elevated serum creatinine. J Am Soc Nephrol 2006;17:2293-8 Wang Y, Chen X, Song Y, Caballero B, Cheskin LJ. Association between obesity and kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Kidney Int 2008;73:19-33 Wanner C, Krane V, Marz W et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238-48 Weigert AL, Schafer AI. Uremic bleeding: pathogenesis and therapy. Am J Med Sci 1998;316:94-104 Weir MR, Bakris GL, Bushinsky DA et al. Patiromer in patients with kidney disease and hyperkalemia receiving RAAS inhibitors. New Engl J Med 2015;372:211-21

- 81 -

Wen CP, David Cheng TY, Chan HT et al. Is high serum uric acid a risk marker or a target for treatment? Examination of its independent effect in a large cohort with low cardiovascular risk. Am J Kidney Dis 2010;56:273-88 Witte EC, Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D et al. First morning voids are more reliable than spot urine samples to assess microalbuminuria. J Am Soc Nephrol 2009;20:436-43 van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, Mazey RM, McMurray S. A randomized, controlled trial comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysis-dependent CKD. Kidney Int 2005;68:2846-56 Yamada T, Fukatsu M, Suzuki S et al. Elevated serum uric acid predicts chronic kidney disease. Am J Med Sci 2011;342:461-6 Yoon HJ, Park M, Yoon H et al. The differential effect of cigarette smoking on glomerular filtration rate and proteinuria in an apparently healthy population. Hypertens Res 2009;32:214-9 Young JH, Klag MJ, Muntner P et al. Blood pressure and decline in kidney function: findings from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Am Soc Nephrol 2002;13:2776-82 Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-59 de Zeeuw D, Hillege HL, de Jong PE. The kidney, a cardiovascular risk marker, and a new target for therapy. Kidney Int 2005;68 Suppl 98:S25-9 Zeller K, Whittaker E, Sullivan L, Raskin P, Jacobson HR. Effect of restricting dietary protein on the progression of renal failure in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1991;324:78-84 Zhang M, Yan J, Zhu M et al. Fibroblast Growth Factor 23 Predicts Coronary Calcification and Poor Prognosis in Patients with Chronic Kidney Disease Stages 3-5D. Ann Clin Lab Sci 2015;45:17-22 Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Nocturnal hypoxemia predicts incident cardiovascular complications in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2002;13:729-33

- 82 -