Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA Nefropathie

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA Nefropathie November 2006

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat in een individueel geval deze aanbevelingen niet van toepassing zijn. Het is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts te beoordelen of de richtlijn in de praktijk toepasbaar is. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor, in het belang van een goede zorg voor de patiënt, van een richtlijn moet worden afgeweken.

1


Inhoudsopgave Voorwoord

4

Samenstelling werkgroep

5

Samenvatting

6

Diagnostiek bij IgA nefropathie

6

Behandeladvies IgA nefropathie

7

Algoritme behandeling IgA nefropathie zonder nefrotisch syndroom

9

Algoritme behandeling IgA nefropathie met nefrotisch syndroom

10

Standaardbehandeling IgA nefropathie

11

Immunosuppressieve behandeling IgA nefropathie

12

Protocol

13

Inleiding

13

Etiologie

13

Pathogenese

14

Pathologie

14

Epidemiologie

15

Klinisch beloop en prognostische factoren

15

Diagnostiek

17

Behandeling IgA nefropathie

18

standaardbehandeling

18

immunosuppressieve behandeling

20

visolie

22

overige behandelingen

23

Behandeling specifieke groepen met IgA nefropathie

24

nefrotisch syndroom

24

Snel progressieve nierinsufficiëntie

24

Behandeladvies IgA nefropathie

26

2


Referenties

28

Bijlagen

37

Tabel 1. Standaardbehandeling

37

Tabel 2. Immunosuppressieve behandeling en visolie

38

Figuur 1. Algoritme behandeling IgA nefropathie zonder nefrotisch syndroom 39 Figuur 2. Algoritme behandeling IgA nefropathie met nefrotisch syndroom

40

Appendix A. Overwegingen gebruik serum kreatinine als maat GFR

41

Appendix B.Formules voor schatting GFR

43

Appendix C. Indeling van de literatuur naar bewijskracht

44

3


Voorwoord Deze richtlijn is ontwikkeld om evidence based richtlijnen op te stellen voor de behandeling en diagnostiek van IgA nefropathie. De richtlijn is tot stand gekomen met behulp van een subsidie van de Nierstichting Nederland (PV 02) Doelstelling Doelstelling van deze richtlijn is het geven van adviezen voor de diagnostiek en behandeling van IgA-nefropathie ter ondersteuning van de dagelijkse nefrologische praktijkvoering. Richtlijngebruikers De richtlijn is bedoeld voor internisten en internist-nefrologen. Wetenschappelijke onderbouwing De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd gezocht in MEDLINE en Cochrane-databases tot juli 2005. Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Na selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies vermeld staan. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. De gebruikte indeling van de literatuur naar mate van bewijs is weergegeven in appendix C. Betekenis van de richtlijn De richtlijn is bedoeld als een leidraad bij de behandeling van patiënten met IgA-nefropathie, het is geen voorschrift. In individuele gevallen kan het nodig of wenselijk zijn van de richtlijn af te wijken. De werkgroep wil er met nadruk op wijzen dat deze richtlijn niet bedoeld is om aan te geven wanneer een nierbiopsie geïndiceerd is. De richtlijn geeft aanbevelingen voor patiënten met een bekende diagnose. Richtlijnen ten aanzien van uitvoering van een nierbiopsie en bewerking en beoordeling van een nierbiopt zullen in een toekomstige richtlijn worden geformuleerd. In deze richtlijn wordt het serum kreatinine gebruikt als maatstaf voor beleid. De werkgroep is zich bewust van de beperking hiervan. Voor de overwegingen verwijzen wij naar appendix A. Behandeling met (hoge) doseringen corticosteroïden kan gepaard gaan met osteoporose. Voor preventie van osteoporose bij gebruik van corticosteroïden verwijzen wij naar de 2e herziene CBO richtlijn Osteoporose. Hierbij moet men zich realiseren dat over het gebruik van bisfosfonaten bij patiënten met een chronische nierinsufficiëntie weinig bekend is.

4


Samenstelling van de werkgroep Drs. J.K.J Deegens, internist, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Prof. dr. J.F.M. Wetzels, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Dr. J.J. Beutler, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch Dr. P.W.G. du Buf-Vereijken, internist-nefroloog, Amphia Ziekenhuis, Breda Prof. dr. J.W. de Fijter, internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Dr. C.A. Stegeman, internist nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Drs. M.G. Vervloet, internist-nefroloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam Dr. A.W.L van den Wall Bake, internist-nefroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven

5


Samenvatting

Samenvatting

Diagnostiek •

Anamnese: Vragen macroscopische hematurie, hematurie gerelateerd aan infecties of lichamelijke inspanning, maag/darmklachten, gewrichtsklachten, huidafwijkingen, doofheid (familiaire vorm IgA nefropathie), nierziekten in familie

•

Lichamelijk onderzoek: Let op bloeddruk, huidafwijkingen, gewrichten en oedeem

•

Aanbevolen laboratoriumonderzoek: Na, K, kreatinine, ureum, albumine, ALAT, ASAT, totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, glucose, Hb/Ht, selectiviteitsindex bij een nefrotisch syndroom. Op indicatie HIV serologie, hepatitis B serologie

•

Aanbevolen urineonderzoek: urinesediment, erythrocytencilinders en/of dysmorfe erytrocyten, 24-uurs urine op eiwit en kreatinine

•

Aanvullend onderzoek: echo nieren

6


Samenvatting

Behandeladvies IgA nefropathie Op grond van de hiervoor beschreven gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van IgA-nefropathie bij volwassenen zoals weergegeven in figuur 1 en tabel 1 en 2. Bij patiënten zonder proteïnurie (< 0,5 g/dag) en een normale nierfunctie (serum kreatinine < 133 μmol/l of kreatinineklaring > 70 ml/min) is de kans op nierfalen klein. Het advies is om deze groep jaarlijks te controleren op nierfunctie en proteïnurie. Patiënten met een proteïnurie > 0,5 g/dag en een normale nierfunctie hebben een verhoogde kans op nierinsufficiëntie. De initiële behandeling bestaat uit de standaardbehandeling. Hierbij wordt gestreefd naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Het middel van eerste keus is een ACEi (niveau 1). Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een ARB, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij persisterende proteïnurie > 1 g/dag ondanks een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg kan de proteïnurie verder verlaagd worden met behulp van een HMG-CoA reductase remmer (niveau 3). Gestreefd wordt naar een LDLcholesterol ≤ 2,6 mmol/l (niveau 4). In voorkomende gevallen moet geadviseerd worden om te stoppen met roken (niveau 3). Indien het met de standaardbehandeling niet lukt om een proteïnurie < 1 g/dag te bereiken, moet behandeling met prednison gedurende 6 maanden worden overwogen (niveau 2). Patiënten met een nierinsufficiëntie (serum kreatinine > 133 μmol/l) hebben een hoog risico op progressie naar terminale nierinsufficiëntie. Ook deze groep patiënten moet de standaardbehandeling krijgen zoals hierboven beschreven. Daarnaast kan de progressie van nierfunctieverlies vertraagd worden door middel van een eiwitbeperkt dieet (niveau 1) en cholesterolverlaging (niveau 2). Gestreefd wordt naar een LDL-cholesterol ≤ 2,6 mmol/l (niveau 4). Indien het serum kreatinine > 15% per jaar stijgt lijkt behandeling met prednison, cyclofosfamide gevolgd door azathioprine effectief (niveau 3). Overwogen kan worden om patiënten met een langzaam progressieve nierinsufficiëntie te behandelen met visolie, gedurende 2 jaar (niveau 3). Deze behandeling wordt echter niet vergoed door de ziektekostenverzekeraars. Bij patiënten met een langzaam progressieve nierinsufficiëntie en bij patiënten met een serum kreatinine > 265 μmol/l is niet aangetoond dat immunosuppressieve therapie effectief is. In individuele gevallen kan op grond van klinische kenmerken (bijvoorbeeld snelle achteruitgang van nierfunctie) toch besloten worden om immunosuppressieve therapie te starten. Hiervoor is echter geen wetenschappelijk bewijs.

7


Samenvatting

Patiënten met een nefrotisch syndroom en minimal change disease (MCD) of focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) bij lichtmicroscopisch onderzoek moeten behandeld worden volgens het behandelingsschema voor MCD en FSGS (niveau 3). Bij een extracapillaire proliferatieve glomerulonefritis met het klinisch beeld van een snel progressieve nierinsufficiëntie kan behandeling met prednison en cyclofosfamide overwogen worden (niveau 3).

8


Samenvatting

Figuur 1. Algoritme behandeling bij IgA nefropathie zonder nefrotisch syndroom IgA-nefropathie zonder nefrotisch syndroom

Serum kreatinine < 133 µmol/l

Proteinurie < 0,5 g/dag

Serum kreatinine 133-265 µmol/l

Proteinurie 0,5-1 g/dag

Serum kreatinine > 265 µmol/l

Proteinurie > 1 g/dag

Proteinurie < 1 g/dag

Proteinurie >1 g/dag

Standaardbehandeling (zie tabel 1)



Standaardbehandeling* (zie tabel 1)

Bloeddruk < 130/80 mmHg?

Ja

Expectatief 1x per jaar bloeddruk, kreatinine en proteinurie bepalen

Ondanks standaardbehandeling proteinurie > 1 g/dag?

Nee

Nee


serum kreatinine > 15% gestegen in 1 jaar?

Ja

Ja

Nee

Na standaardbehandeling serum kreatinine > 133 µmol/l en serum kreatinine > 15% gestegen?

Standaardbehandeling (tabel 3) en prednison, cyclofosfamide gevolgd door azathioprine (zie tabel 2;schema II)

Overweeg behandeling met visolie naast standaardbehandeling* (zie tabel 1 en tabel 2;schema III)

Nee

Ja

Prednison

Zie serum kreatinine 133-265 µmol/l of > 265 µmol/l

(zie tabel 2;schema I)

* In algemeenheid is niet aangetoond dat immunosuppressieve therapie effectief is. In individuele gevallen kan op grond van klinische kenmerken (zoals snelle achteruitgang van de nierfunctie) toch besloten worden tot behandeling met immunosuppressieve medicatie.

9

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006 Figuur 2. Algoritme behandeling bij IgA nefropathie met nefrotisch syndroom

IgA-nefropathie met nefrotisch syndroom

Minimal change disease of FSGS bij lichtmicroscopie?

Nee

Ja

Zie IgA nefropathie zonder nefrotisch syndroom

Behandelen als minimal change disease (tabel 2;schema IV) of FSGS (tabel 2;schema V)

10

Samenvatting


Samenvatting

Tabel 1. Standaardbehandeling bij volwassen patiënten met IgA-nefropathie

Welke patiënten?

Doel

Ace-remmer*

alle patiënten

proteïnurie < 0,5 g/dag en † bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij proteïnurie < 1 g/dag bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij proteïnurie > 1 g/dag

Natriumbeperkt dieet

nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en ondanks ACEi persisterende hypertensie en/of persisterende proteïnurie > 1 g/dag

2000 mg (85 mmol) natrium per dag

Eiwitbeperking

kreatinineklaring < 60 ml/min en/of nefrotisch syndroom

0.8 g/kg/dag

HMG-CoA reductase remmer

kreatinineklaring < 60 ml/min en/of nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en een proteïnurie > 1 g/dag ondanks bloeddruk ≤ 125/75 mmHg

LDL-cholesterol ≤ 2.6 mmol/l

Stoppen met roken

alle patiënten

* adequate behandeling met een ACE-remmer vereist meestal inductie van zoutdepletie door een natriumbeperkt dieet en/of toevoegen van een diureticum. Indien desondanks de streefwaarden niet worden gehaald kan de behandeling worden uitgebreid met een angiotensine receptor blokker, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. † De NfN richtlijn behandeling van patiënten met chronische nierinsufficiëntie vermeldt een streefbloeddruk van 130/85 mmHg. In navolging van de JNC VII hebben wij gekozen voor een streefwaarde van 130/80 mmHg. ACEi = ACE-remmer

11


Samenvatting

Tabel 2. Behandelingsadviezen bij volwassen patiënten met IgA-nefropathie. middel

dosering

periode

0,5 mg/kg odd 1000 mg i.v.

gedurende 6 maanden 3 opeenvolgende dagen aan het begin van maand 1, 3 en 5

Schema I prednison* methylprednisolon

Schema II (zie ook tekst blz 18) prednison*

40 mg/dag maand 1-6 afbouwen met 5 mg/maand 10 mg/dag maand 7-12 5 mg/dag maand 13-18 afbouwen tot 0 mg maand 19-24 †‡ 1,5 mg/kg/dag maand 1, 2 en 3 cyclofosfamide † azathioprine 1,5 mg/kg/dag vanaf maand 4-12 † 1,0 mg/kg/dag vanaf maand 13-18 azathioprine azathioprine† 0,5 mg/kg/dag vanaf maand 19-24, daarna stop indien recidief prednison en azathioprine in de laagst mogelijke dosering hervatten Schema III § Visolie EPA+DHA

1,8+1,2 g/dag

gedurende 24 maanden

Nefrotisch syndroom Schema IV (minimal change disease) Prednison*

2 mg/kg/odd

minimaal 12 weken behandelen; bij onvoldoende respons deze fase verlengen tot 16 weken aansluitend dosisvermindering: 1 maal per 3 weken met 25 mg verlagen tot dosis van 25 mg/odd vanaf 25 mg/om de dag: 1 maal per 4 weken met 5 mg verlagen

Schema V (focale segmentale glomerulosclerose) Zie richtlijn diagnostiek en behandeling van (primaire) focale segmentale glomerulosclerose Snel progressieve nierinsufficiëntie Schema VI extracapillaire proliferatieve glomerulonefritis Inductie prednison* cyclofosfamide†‡

1 mg/kg/dag 2 mg/kg/dag

in 12 weken dosering verminderen tot 0,25 mg/kg/dag maximaal 3-6 maanden

Onderhoud I (indien respons op cyclofosfamide) prednison* afbouwen tot 10 mg/dag † 2 mg/kg/dag azathioprine

vanaf maand 3-6 tot 12 vanaf maand 3-6 tot 12

Onderhoud II prednison* azathioprine†

vanaf maand 12 tot maand 24 vanaf maand 12 tot maand 24

7,5 mg/dag 1,5 mg/kg/dag

Acute tubulus necrose Alleen ondersteunende therapie * ulcusprofylaxe met H2-antagonist (geen cimetidine ivm invloed op kreatininesecretie) of protonpompremmer † dosisaanpassing van azathioprine of cyclofosfamide: leukopenie < 4,0*109 /l of trombopenie < 100*109/l: dosisreductie 50% leukopenie < 3,0*109 /l of trombopenie < 75*109/l: stop azathioprine of cyclofosfamide tot herstel van leukocyten en thrombocyten is opgetreden, vervolgens wordt cyclofosfamide of azathioprine hervat in dosering die 50 mg lager ligt dan de oorspronkelijke dosis ‡ overweeg pneumocystis carinii pneumonie profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg § EPA=eicosapentaeenzuur; DHA=docosahexaeenzuur odd = om de dag

12


INLEIDING

IgA-nefropathie, ook wel ziekte van Berger genoemd, is voor het eerst beschreven in 1968.1 Het is de meest voorkomende vorm van glomerulonefritis.2;3 IgA-nefropathie wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een belangrijke hoeveelheid IgA en in mindere mate andere immunoglobulines in het glomerulaire mesangium.4;5 Hoewel vaak wordt aangenomen dat IgA-nefropathie een benigne aandoening is, ontwikkelt toch 20-40% van de patiënten uiteindelijk een terminale nierinsufficiëntie.6;7

Etiologie Het overgrote deel van de patiënten heeft de primaire, idiopatische vorm van IgA nefropathie. IgA nefropathie wordt ook bij 63% van de patiënten met de ziekte van HenochSchönlein aangetroffen.8 De ziekte van Henoch-Schönlein wordt vaak beschouwd als een systemische vorm van primaire IgA-nefropathie.9;10 Daarnaast zijn er een groot aantal aandoeningen geassocieerd met IgA nefropathie. Bij de meeste ziekten lijkt er slechts sprake van coïncidentie waarbij de behandeling niet anders is dan bij de primaire vorm. Een duidelijk etiologisch verband is slechts bij een beperkt aantal ziekten gevonden. Zo worden glomerulaire IgA deposities vaak gezien bij levercirrose.11 Vermoed wordt dat de verwijdering van IgA-immuuncomplexen door Kupffer cellen in de lever gestoord is. Hierdoor kunnen de immuuncomplexen makkelijker neerslaan.12 De renale IgA-deposities leiden echter zelden tot klinische symptomen.11;13 Glomerulaire IgA deposities worden ook frequent aangetroffen bij coeliakie en/of dermatitis herpatiformis.14;15 Orale immunisatie met gliadine leidt tot vorming van IgA-antigliadine antistoffen en vervolgens tot depositie van gliadine-antigliadine immuuncomplexen in de glomeruli.16 Bij de patiënten met klinische verschijnselen vermindert een glutenvrij dieet de hematurie en proteïnurie.17 Mogelijk spelen ook genetische factoren een rol bij het ontstaan van IgA-nefropathie. Er zijn meerdere families bekend waarin IgA-nefropathie bij verschillende familieleden voorkomt.18-20 Bij enkele families is dit te herleiden tot een mutatie in een gen op chromosoom 6q22-23.21 Op dit moment is nog onduidelijk om welk gen het precies gaat. Het lijkt niet mogelijk om met behulp van klinische criteria familiaire IgA-nefropathie te onderscheiden van de sporadische vorm.22

13


Pathogenese De precieze pathogenese van primaire IgA-nefropathie is onbekend. Waarschijnlijk is er bij IgA-nefropathie sprake van een gestoorde regulatie van de IgA respons op een groot aantal antigenen.23-25 Deze gestoorde IgA respons bevordert de synthese van polymeer IgA1 (pIgA1) in het beenmerg.26;27 Aan de hand van onderzoek is aannemelijk gemaakt dat het geproduceerde pIgA1 gekenmerkt wordt door een gestoorde glycosylatie.28-30 De gestoorde glycosylatie lijkt het neerslaan van IgA in het mesangium te bevorderen door vorming van circulerende immuuncomplexen, door modificatie van de IgA interactie met matrix eiwitten en mesangiale Fc receptoren en/of door een verminderde klaring van het IgA door remming van de interactie met de leverreceptoren met als gevolg een verminderde klaring van het IgA.31-33 Recent hebben twee studies aangetoond dat ook de IgA deposities in het mesangium gekenmerkt worden door een verminderde glycosylatie.34;35 Vermoed wordt dat de mesangiale glomerulonefritis die vervolgens optreedt wordt veroorzaakt door activatie van mesangiale cellen en activatie van het complement door binding van mesangiale pIgA1 deposities aan mannose bindend lectine .36-40 Pathologie Kenmerkend voor IgA nefropathie is een diffuse, vaak onregelmatige (granulaire) afzetting van IgA in het mesangium bij immunofluorescentie onderzoek.3;41 Met name bij ernstigere vormen van de ziekte, worden ook IgA deposities langs de glomerulaire capillaire wand aangetroffen.42 Naast IgA, kunnen ook deposities van C3, properdine en factor H worden waargenomen.3;41;43 Daarentegen ontbreken C1q en C4. Aankleuring van C1q wijst eerder op een lupus nefritis.42 Bij de meeste patiënten worden ook IgM en IgG neerslagen aangetroffen. Deze immunoglobulines kleuren echter minder sterk aan dan IgA.10;44 Een ander kenmerk van IgA nefropathie is een sterkere aankleuring van λ lichte ketens dan κ lichte ketens.42;45 Bij elektronenmicroscopisch onderzoek is de aanwezigheid van elektronendichte neerslagen in het mesangium de meest kenmerkende bevinding. Deze neerslagen komen overeen met de neerslagen die worden gevonden bij immunofluorescentie.41 Het lichtmicroscopisch beeld kan variëren van geen afwijkingen tot glomerulaire necrose met extracapillaire proliferatie. Het meest kenmerkend is echter de mesangiale proliferatie. Op basis van lichtmicroscopische afwijkingen zijn verschillende classificaties opgesteld.46;47 Op dit moment is er echter geen consensus over de toepasbaarheid van deze indelingen. De werkgroep is van mening dat de diagnose IgA nefropathie niet gesteld moet worden indien in het nierbiopt alleen IgA deposities worden gevonden zonder glomerulaire

14


afwijkingen bij lichtmicroscopisch onderzoek. Deze IgA deposities lijken geen klinische consequenties te hebben. Zo worden IgA deposities zonder glomerulaire afwijkingen in 513% van de donornieren aangetroffen, zonder klinische afwijkingen bij de donor.48-50 Bij acute nierinsufficiëntie kunnen twee verschillende lichtmicroscopische patronen gezien worden: 1) een extracapillaire proliferatieve glomerulonefritis of 2) een acute tubulus necrose met erytrocyten(cilinders) in de tubuli, meestal zonder acute glomerulaire beschadiging.51-54 Epidemiologie Primaire IgA-nefropathie kan op elke leeftijd optreden, maar manifesteert zich vooral tussen het 20e en 40e jaar.55-57 De incidentie van IgA-nefropathie wordt geschat op 15-40 gevallen per miljoen inwoners.58-60 Bij populatieonderzoek in Limburg kwam men tot een incidentie van 19 per miljoen inwoners.61 IgA-nefropathie komt twee- tot zesmaal vaker voor bij mannen dan bij vrouwen.6;62-65 Tevens blijkt IgA-nefropathie vaker voor te komen bij blanken en aziaten dan bij negroïden.66;67 Van de patiënten die beginnen met dialyse heeft tussen de 2 en 5% een IgA-nefropathie. Van de patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan heeft 10% een IgA-nefropathie als grondlijden. Klinische presentatie van IgA-nefropathie Bij 40-50% van de patiënten is macroscopische hematurie het eerste symptoom.68;69 Deze presentatie wordt vooral onder de 40 jaar gezien en gaat vaak gepaard met pijn in de flanken.69-72 De macroscopische hematurie kan recidiverend optreden in aanvallen die meestal enkele dagen duren en vaak optreden direct in aansluiting aan een bovenste luchtweg- of gastro-intestinale infectie en soms na lichamelijke inspanning. Ongeveer 30-40% van de patiënten presenteert zich met asymptomatische microscopische hematurie, vaak gepaard gaande met proteïnurie.69 Veel minder frequent presenteert de ziekte zich met een nefrotisch syndroom of een nierinsufficiëntie.6;73 Er is één Spaanse familie beschreven met een autosomaal overervende IgA-nefropathie, waarbij ook sprake is van symmetrisch gehoorsverlies.74 Klinisch beloop en prognostische factoren Het beloop van IgA-nefropathie is zeer variabel, uiteenlopend van een benigne hematurie tot een snel progressieve nierinsufficiëntie.6;75 Op grond van Europese en Aziatische studies wordt aangenomen dat 10 jaar na de eerste presentatie, 15-20% van de onbehandelde volwassenen terminaal nierfalen heeft ontwikkeld.76-92 Uiteindelijk ontstaat bij 20-40% van de patiënten terminaal nierfalen.6;7

15


Een aantal klinische en histologische parameters gaat gepaard met een ongunstiger beloop van de ziekte. De mate van proteïnurie is een belangrijke risicofactor. Alhoewel er geen scherp afkappunt is, neemt de kans op nierfunctieverlies toe bij een persisterende proteïnurie > 1 g/dag.55;84;93;94 Een proteïnurie > 3 g/dag gaat gepaard met een renale 10-jaars overleving van 40%.55;94 Naast de hoeveelheid proteïnurie is ook het soort eiwit van belang. Verhoogde uitscheiding van laag moleculaire (LMW) eiwitten (vooral α1-microglobuline) is gecorreleerd met een slechtere respons op behandeling en een grotere kans op nierfalen.76;95;96 De verhoogde uitscheiding van LMW eiwitten wordt beschouwd als een marker van ernstigere tubulointerstitiele schade.95;97 Ook een verhoogd kreatinine bij presentatie is een prognostisch ongunstige factor. De renale 10-jaars overleving bedraagt 80-90% bij patiënten met een serum kreatinine < 106 μmol/l en slechts 20-30% bij patiënten met een serum kreatinine tussen 177-265 μmol/l.55 Desalniettemin blijkt dat een aantal patiënten met een matig gestoorde nierfunctie (130-180 μmol/l) langdurig stabiel kan blijven, met name indien er geen of weinig proteïnurie is.75 Daarentegen wordt een serum kreatinine > 265 μmol/l beschouwd als een “point of no return”. Vrijwel alle patiënten met een serum kreatinine > 265 μmol/l ontwikkelen uiteindelijk terminaal nierfalen, ook indien zij worden behandeld.75;98 Minder belangrijke klinische risicofactoren zijn een oudere leeftijd bij presentatie, mannelijk geslacht en de hoeveelheid erytrocyten in het sediment bij presentatie. Prognostisch gunstig is de aanwezigheid van macroscopische hematurie, waarschijnlijk omdat de ziekte in een vroeg stadium wordt gediagnosticeerd (lead-time bias). Naast klinische factoren zijn er ook een aantal prognostisch ongunstige histologische afwijkingen. Uitgebreide glomerulosclerose en/of tubulointerstitiële afwijkingen zijn sterk geassocieerd met progressie naar terminaal nierfalen.56;57;77-85;99-102 Zwakkere prognostische factoren zijn uitgebreide extracapillaire proliferatie, hyalinose van de arteriën en uitbreiding van de IgA deposities in de capillaire wand.56;57;77-85;99-102

16


Diagnostiek Anamnese Macroscopische hematurie, hematurie gerelateerd aan infecties of lichamelijke inspanning, maag/darmklachten, gewrichtsklachten, huidafwijkingen, doofheid (familiaire vorm), nierziekten in familie, hematurie bij andere familieleden. Lichamelijk onderzoek Bij het lichamelijk onderzoek moet worden gelet op: bloeddruk huidafwijkingen gewrichten oedeem Laboratorium Na, K, kreatinine, ureum, albumine, ALAT, ASAT, totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, glucose, Hb/Ht, selectiviteitsindex bij een nefrotisch syndroom, urinesediment op erythrocytencilinders en/of dysmorfe erytrocyten, 24-uurs urine op eiwit, kreatinine Op indicatie HIV serologie, hepatitis B serologie

17


BEHANDELING IgA NEPHROPATHIE Bij de behandeling wordt onderscheidt gemaakt tussen algemene symptomatische (standaard) therapie en specifieke immunosuppressieve therapie. Alle patiënten met IgA nefropathie komen in aanmerking voor de standaardbehandeling. Standaardbehandeling 1) Bloeddruk en proteïnurie. Zowel proteïnurie als hypertensie zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van nierinsufficiëntie en progressie naar terminaal nierfalen.103;104 Verlaging van de bloeddruk en vermindering van de proteïnurie vertraagt de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met niet-diabetische nieraandoeningen.104-108 Gestreefd wordt naar een bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag en ≤ 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag en naar een proteïnurie < 0,5 g/dag.104;109 ACE-remmers (ACEi) hebben hierbij de voorkeur omdat zij ook een bloeddruk onafhankelijk, renoprotectief effect hebben.107;109-111 Deze gunstige effecten zijn sterk gerelateerd aan de antiproteïnurische werking van ACEi. Ook bij IgA-nefropathie is aangetoond dat ACEi een significante daling van de proteïnurie induceren en de progressie naar terminaal nierfalen vertragen.111-116 Men dient zich te realiseren dat de antiproteïnurische en antihypertensieve effecten van ACEi afhankelijk zijn van de mate van zoutdepletie van een patiënt (zie ook punt 2). Adequate behandeling met ACEi bij patiënten met proteïnurie en/of hypertensie betekent dus dat ook aandacht is besteed aan het induceren van zoutdepletie door middel van een natriumbeperkt dieet en het gebruik van diuretica. Bij onvoldoende daling van de bloeddruk of proteïnurie ondanks adequate behandeling met ACEi kan een angiotensine receptor blokker (ARB) aan de behandeling worden toegevoegd. ARB verminderen bij IgA-nefropathie de proteïnurie in dezelfde mate als ACEi.114;115 Ook lijken ARB even effectief als ACEi in het voorkomen van nierfunctieverlies.117 Toevoegen van een ARB aan behandeling met een ACEi heeft een additief antiproteïnurisch en renoprotectief effect.115;117;118 In de COOPERATE studie bleek de combinatie van ACEi en ARB een significant betere renale overleving te geven dan monotherapie (89% versus 77%), zelfs bij patiënten met een proteïnurie < 1 g/dag. Ook het antiproteïnurisch effect was significant groter in de combinatie groep (76% versus 43% daling van de proteïnurie). Bij onvoldoende daling van de bloeddruk of proteïnurie met ACEi en ARB kan een diureticum van een andere klasse, een bètablokker of een calciumantagonist aan de behandeling worden toegevoegd.105 2) Zoutbeperking. Het antiproteïnurisch effect van ACEi verdwijnt bij een te hoge zoutinname.119 Daarentegen kan zoutbeperking de antiproteïnurische werking van ACEi

18


versterken en vaak aanwezige hypertensie verminderen.120;121 Bij patiënten met een persisterende proteïnurie of hypertensie ondanks behandeling met ACEi en/of ARB moet gestreefd wordt naar een natriumbeperking van 2000 mg (85 mmol) per dag, overeenkomend met 5000 mg zout per dag. 3) Hyperlipidemie. Een meta-analyse heeft recent aangetoond dat cholesterolverlagende medicatie de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met chronische nierziekten kan vertragen.122 Daarnaast leidt behandeling met cholesterolsyntheseremmers tot een vermindering van de proteïnurie bij patiënten met chronische nierziekten.123 Indien er sprake is van hyperlipidemie, dient bij patiënten met een IgA nefropathie en een gestoorde nierfunctie (kreatinineklaring < 60 ml/min) of persisterende proteïnurie > 1 g/dag bij een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg, behandeling met een HMG-CoA reductase remmer gestart te worden. Hierbij wordt aanbevolen om een LDL-cholesterol < 2,6 mmol/l na te streven.124 Dit komt overeen met de streefwaarde die gehanteerd wordt voor patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit. 4) Eiwitbeperkt dieet. Meta-analyses laten een beperkt gunstig effect zien van eiwitbeperking op de progressie van nierfunctieverlies bij niet-diabetische nierziekten.125;126 Geadviseerd wordt om bij een kreatinineklaring < 60 ml/min een eiwitbeperking van 0,8 g eiwit/kg ideaalgewicht voor te schrijven. 5) Roken. Uit verschillende studies is gebleken dat roken de progressie naar nierinsufficiëntie versnelt.127;128 Derhalve moet in voorkomende gevallen geadviseerd worden om te stoppen met roken.

19


Immunosuppressieve medicatie

Corticosteroïden Er zijn weinig gerandomiseerde studies naar het effect van behandeling met corticosteroïden bij IgA-nefropathie. De beschikbare studies worden gekenmerkt door een matige kwaliteit.129 Uit een meta-analyse van de Cochrane group waarin deze onderzoeken zijn betrokken, blijkt dat behandeling met corticosteroïden de proteïnurie vermindert en de renale overleving verbetert.130 De gunstige effecten berusten voornamelijk op de uitkomsten van twee studies verricht door Kobayashi et al. en Pozzi et al. De studie van Kobayashi et al. vergeleek het effect van corticosteroïden gedurende 18 maanden met trombocyten aggregatieremmers bij patiënten met IgA-nefropathie en een matige proteïnurie (1-2 g/dag). Alleen in de groep met een initieel normale nierfunctie (kreatinineklaring > 70 ml/min) verminderde behandeling met steroïden de proteïnurie en de kans op terminaal nierfalen.131 In de studie van Pozzi et al. werd bij 86 volwassenen met een IgA-nefropathie, een proteïnurie tussen de 1 en 3,5 g/dag en een serum kreatinine < 133 μmol/l behandeling met corticosteroïden vergeleken met supportieve behandeling.132 Na 5 jaar follow-up was de renale overleving, gedefinieerd als < 50% en < 100% stijging van het serum kreatinine, significant beter in de groep behandeld met corticosteroïden. Ook daalde in de behandelde groep de proteïnurie met meer dan 60%, terwijl deze in de controlegroep niet veranderde. Het bereiken van een terminale nierinsufficiëntie was geen eindpunt in deze studie en verschilde niet tussen de steroïd- en controlegroep. De gemiddelde bloeddruk lag met 135/85 mmHg hoger dan de huidige streefwaarde van 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag. Daarnaast werden slechts 12 van de 86 patiënten behandeld met een ACEi. Onlangs werd door dezelfde auteurs gerapporteerd dat de gunstige effecten op de nierfunctie en proteïnurie ook na 10 jaar followup nog aanwezig zijn.133 Deze studies suggereren dat behandeling met steroïden bij patiënten met een niet-nefrotische proteïnurie en een relatief normale nierfunctie (kreatinineklaring > 70 ml/min of serum kreatinine < 133 μmol/l) de proteïnurie vermindert en de renale overleving verbetert. Deze behandeling is met name geïndiceerd indien de standaardbehandeling niet leidt tot een daling van de proteïnurie onder 1 g/dag.

Ciclosporine Ciclosporine is slechts in één gerandomiseerde studie onderzocht.134 Gedurende 12 weken werden 19 patiënten behandeld met ciclosporine of placebo. De proteïnurie daalde significant tijdens behandeling met ciclosporine. De behandeling ging echter ook gepaard met een significante daling van de kreatinineklaring. Na staken van de ciclosporine herstelde de nierfunctie maar recidiveerde de proteïnurie. Hoewel ciclosporine de proteïnurie verlaagt, wordt het gebruik ervan sterk beperkt door de nefrotoxiciteit.

20


Alkylerende medicatie. Er is geen bewijs dat behandeling van IgA-nefropathie met cyclofosfamide zonder corticosteroïden zinvol is. Twee verschillende prospectieve studies bij patiënten met een matig gestoorde nierfunctie konden geen effect aantonen op renale overleving.135;136 Betere resultaten zijn gerapporteerd bij behandeling met cyclofosfamide gevolgd door azathioprine in combinatie met prednison.137 Bij patiënten met nierfunctiestoornissen en een snelle achteruitgang van de nierfunctie resulteerde deze behandeling in een significant betere renale overleving. Ook de proteïnurie vertoonde na 12 maanden behandeling een significante daling in vergelijking met de controlegroep en de waarden voor behandeling. De complicaties van de behandeling waren in deze studie relatief laag en bestonden uit azathioprine geïnduceerde beenmergdepressie (n=1) en secundaire diabetes mellitus (n=1). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd werden echter uitgesloten. Onduidelijk is hoe lang de behandeling gecontinueerd moet worden. Alle patiënten werden gedurende de hele follow-up van 5 jaar behandeld met azathioprine. Staken van de behandeling binnen deze 5 jaar leidde tot een recidief van de proteïnurie. Herintroductie van azathioprine induceerde een nieuwe remissie. Een optie is om na 2 jaar de azathioprine en prednison te staken, indien een recidief optreedt kan opnieuw azathioprine en prednison gestart worden in de laagst mogelijke dosering. Hoewel het slechts één prospectieve studie betreft valt te overwegen om patiënten met een gestoorde nierfunctie en een snelle achteruitgang van de nierfunctie (> 15% stijging van het kreatinine in 1 jaar) te behandelen met een combinatie van cyclofosfamide, prednison gevolgd door azathioprine.137

Mycofenolaat mofetil Behandeling met mycofenolaat mofetil (MMF) is in verschillende prospectieve studies onderzocht. Twee studies konden geen voordeel van mycofenolaat mofetil aantonen ten opzichte van placebo.138;139 In een studie werd wel een afname gevonden van de proteïnurie, de follow-up was te kort om een eventueel effect op de renale overleving aan te kunnen tonen.140 Op dit moment is er geen plaats voor mycofenolaat mofetil bij de behandeling van IgA nefropathie.

21


Visolie Visolie bevat veel omega(ω)-3 vetzuren, met name eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA). EPA en DHA zijn in staat om arachidonzuur uit de celwand te verdrijven. Arachidonzuur kan in het lichaam worden omgezet in zogenoemde eicosanoïden: prostaglandinen, tromboxanen, hydroxyvetzuren en leukotriënen.141;142 Toediening van ω-3vetzuren verstoort dit proces en leidt tot vorming van biologisch minder effectieve eicosanoïden.143 Op deze wijze zouden ω-3-vetzuren kunnen bijdragen aan een afname van de trombocytenaggregatie en de glomerulaire en interstitiële ontsteking. In 1984 rapporteerde Hamazaki et al. dat behandeling met visolie de nierfunctie bij patiënten met IgA nefropathie stabiliseerde. Sindsdien zijn er drie gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarvan twee geen effect van visolie op de nierfunctie konden aantonen.70;144;145 De derde en grootste studie werd verricht bij patiënten met een gemiddelde proteïnurie van 2 g/dag en een serum kreatinine < 265 μmol/l.70 Vergeleken met placebo (olijfolie) vertraagde behandeling met visolie (gedurende 2 jaar) de achteruitgang in nierfunctie. Opmerkelijk genoeg werd geen afname van de proteïnurie gevonden. De studie is bekritiseerd vanwege een ongewoon snelle achteruitgang van de nierfunctie in de placebogroep. Een mogelijke verklaring hiervoor is de grotere proteïnurie in de placebogroep bij aanvang van de studie. Het effect van visolie lijkt ook 6 jaar na aanvang van de behandeling nog aanwezig te zijn.146 Nadere analyse van de resultaten laat echter zien dat het gunstige effect veroorzaakt wordt door een betere renale overleving in de eerste twee jaren na aanvang van de behandeling. Na 2 jaar is het aantal patiënten met een verdubbeling van het serum kreatinine in beide groepen gelijk. Deze gegevens suggereren dat visolie het ontstaan van terminaal nierfalen vertraagt maar niet kan voorkomen. Op grond van een meta-analyse van bovenstaande studies wordt geschat dat visolie de achteruitgang van de nierfunctie met 1-2 ml/min/jaar vertraagt.147 Indien geen andere effectieve behandelingen beschikbaar zijn kan dit beperkte voordeel toch relevant zijn voor de patiënt. Dit geldt met name voor patiënten met langzaam progressieve nierinsufficiëntie (serum kreatinine 133-265 μmol/l en stijging serum kreatinine < 15% per jaar), waarbij alleen ACEi enig effect lijken te hebben. Op dit moment wordt visolie niet vergoed door de ziektekostenverzekering. De belangrijkste bijwerking is een visachtige nasmaak in de mond. Daarnaast kunnen visoliesupplementen oprispingen en een lichte misselijkheid veroorzaken. Dit kan deels worden voorkomen door inname tijdens de maaltijd of vlak voor het naar bed gaan. Bij patiënten met astma die overgevoelig zijn voor acetylsalicylzuur, kan bij het gebruik van visolie een exacerbatie optreden. Verder kan de bloedingstijd door het gebruik van

22


visoliesupplementen worden verlengd. In de verrichte studies werden echter geen nadelig effect op de hemostase gevonden.70;146

Overige behandelingen

Anticoagulantia en/of trombocytenaggregatieremmers Op dit moment zijn de voordelen van trombocytenaggregatieremmers in combinatie met lage dosis orale anticoagulantia onduidelijk. De bevindingen van twee prospectieve gerandomiseerde studies met dipyridamol in combinatie met orale anticoagulantia zijn niet consistent.148;149 Eén studie kon geen effect aantonen, terwijl in de andere studie het serum kreatinine stabiliseerde gedurende behandeling met dipyridamol en orale anticoagulantia. Gezien deze tegenstrijdige bevindingen en de beperkte ervaring in Europa kan behandeling met deze middelen op dit moment niet geadviseerd worden.

Tonsillectomie De rol van tonsillectomie bij de behandeling van IgA-nefropathie is controversieel. Mogelijk spelen de tonsillen een rol bij de initiatie en progressie van IgA-nefropathie. Verschillende studies tonen aan dat tonsillectomie gepaard gaat met een remissie van de proteïnurie en hematurie.150-153 Daarentegen lijkt de achteruitgang in nierfunctie niet beïnvloed te worden door tonsillectomie.153-155 Slechts één retrospectieve studie vond een betere renale overleving na tonsillectomie.156 Tot meer gegevens bekend zijn, kan tonsillectomie niet geadviseerd worden.

23


BEHANDELING VAN SPECIFIEKE GROEPEN Nefrotisch syndroom Het nefrotisch syndroom komt weinig frequent voor bij IgA-nefropathie. Bij patiënten met een nefrotisch syndroom en minimale histologische afwijkingen bij lichtmicroscopie lijkt behandeling met prednison een remissie te kunnen induceren.157 Waarschijnlijk is er hierbij vooral sprake van een minimal change nefropathie met IgA deposities als epifenomeen. Patiënten met ernstigere glomerulaire afwijkingen lijken geen baat te hebben bij kortdurende behandeling met prednison.157 Indien naast IgA deposities ook focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) aanwezig is, kan overwogen worden om deze patiënten te behandelen volgens het schema voor FSGS, aangezien het klinische beeld en de prognose van deze patiënten sterk lijkt op primaire FSGS.158 Alle patiënten met een nefrotisch syndroom moeten de standaardbehandeling krijgen. Snel progressieve nierinsufficiëntie

met extracapillaire proliferatie in nierbiopsie Hierbij is er sprake van een snel (binnen enkele weken tot maanden) afnemende nierfunctie met tekenen van extracapillaire proliferatie in het nierbiopt. Zonder behandeling leidt deze vorm van snel progressieve glomerulonefritis op korte termijn (weken-maanden) tot terminale nierinsufficiëntie. Daar het ziektebeeld zeldzaam is, zijn geen gecontroleerde studies verricht naar de beste behandelwijze. Twee kleine studies tonen aan dat behandeling met corticosteroïden en cyclofosfamide een gunstig effect heeft op de renale overleving.159;160 Ook ongecontroleerde studies suggereren dat behandeling een betere renale overleving geeft.161;162 Daarentegen vonden oudere studies, waarbij ook plasmaferese werd toegepast, geen verschil in renale overleving.163;164 Harde conclusies zijn op grond van deze studies niet goed mogelijk. De meeste studies hebben zowel patiënten met een normale nierfunctie als patiënten met snel progressief nierfunctieverlies geincludeerd. Ook de mate van extracapillaire proliferatie varieerde sterk. Gezien de infauste renale prognose van een snel progressieve nierinsufficiëntie op basis van extracapillaire proliferatie is op grond van bovenstaande studies behandeling met corticosteroïden en cyclofosfamide gerechtvaardigd. Tot nu toe is niet aangetoond dat toevoegen van plasmaferese aan de behandeling met corticosteroïden en cyclofosfamide betere resultaten geeft.163;164

24


Snel progressieve nierinsufficiëntie met acute tubulus necrose in nierbiopsie Tijdens een episode van macroscopische hematurie kan een acute nierinsufficiëntie optreden. Zoals reeds eerder vermeld berust dit waarschijnlijk op een acute tubulus necrose veroorzaakt door de hematurie.51;165 De behandeling hiervan is alleen symptomatisch. De lange termijn prognose is gunstig, bij het overgrote deel van de patiënten normaliseert het serum kreatinine binnen enkele maanden.54

25


BEHANDELADVIES IgA NEFROPATHIE Op grond van de hiervoor beschreven gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van IgA-nefropathie bij volwassenen zoals weergegeven in figuur 1 en tabel 1 en 2. Bij patiënten zonder proteïnurie (< 0,5 g/dag) en een normale nierfunctie (serum kreatinine < 133 μmol/l of kreatinineklaring > 70 ml/min) is de kans op nierfalen klein. Het advies is om deze groep jaarlijks te controleren op nierfunctie en proteïnurie. Patiënten met een proteïnurie > 0,5 g/dag en een normale nierfunctie hebben een verhoogde kans op nierinsufficiëntie. De initiële behandeling bestaat uit de standaardbehandeling. Hierbij wordt gestreefd naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Het middel van eerste keus is een ACEi (niveau 1). Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een ARB, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij persisterende proteïnurie > 1 g/dag ondanks een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg kan de proteïnurie verder verlaagd worden met behulp van een HMG-CoA reductase remmer (niveau 3). Gestreefd wordt naar een LDLcholesterol ≤ 2,6 mmol/l (niveau 4). In voorkomende gevallen moet geadviseerd worden om te stoppen met roken (niveau 3). Indien het met de standaardbehandeling niet lukt om een proteïnurie < 1 g/dag te bereiken, moet behandeling met prednison gedurende 6 maanden worden overwogen (niveau 2). Patiënten met een nierinsufficiëntie (serum kreatinine > 133 μmol/l) hebben een hoog risico op progressie naar terminale nierinsufficiëntie. Ook deze groep patiënten moet de standaardbehandeling krijgen zoals hierboven beschreven. Daarnaast kan de progressie van nierfunctieverlies vertraagd worden door middel van een eiwitbeperkt dieet (niveau 1) en cholesterolverlaging (niveau 2). Gestreefd wordt naar een LDL-cholesterol ≤ 2,6 mmol/l (niveau 4). Indien het serumkreatinine > 15% per jaar stijgt lijkt behandeling met prednison, cyclofosfamide gevolgd door azathioprine effectief (niveau 3). Overwogen kan worden om patiënten met een langzaam progressieve nierinsufficiëntie te behandelen met visolie, gedurende 2 jaar (niveau 3). Deze behandeling wordt echter niet vergoed door de ziektekostenverzekeraars. Bij patiënten met een langzaam progressieve nierinsufficiëntie en bij patiënten met een serum kreatinine > 265 μmol/l is niet aangetoond dat immunosuppressieve therapie effectief is. In individuele gevallen kan op grond van klinische

26


kenmerken (bijvoorbeeld snelle achteruitgang van nierfunctie) toch besloten worden om immunosuppressieve therapie te starten. Hiervoor is echter geen wetenschappeljjk bewijs. Patiënten met een nefrotisch syndroom en minimal change disease (MCD) of focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) bij lichtmicroscopisch onderzoek moeten behandeld worden volgens het behandelingsschema voor MCD en FSGS (niveau 3). Bij een extracapillaire proliferatieve glomerulonefritis met het klinisch beeld van een snel progressieve nierinsufficiëntie kan behandeling met prednison en cyclofosfamide overwogen worden (niveau 3).

27


REFERENTIES 1. Berger J, Hinglais N: Les depots intercapillaires d'IgA-IgG. J Urol Nephrol 74:694-695, 1968 2. Levy M, Berger J: Worldwide perspective of IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 12:340-347, 1988 3. D'Amico G: The commonest glomerulonephritis in the world: IgA nephropathy. Q J Med 64:709-727, 1987 4. Galla JH: IgA nephropathy. Kidney Int 47:377-387, 1995 5. Rodicio JL: Idiopathic IgA nephropathy. Kidney Int 25:717-729, 1984 6. Schena FP: A retrospective analysis of the natural history of primary IgA nephropathy worldwide. Am J Med 89:209-215, 1990 7. Barratt J, Feehally J: IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 16:2088-2097, 2005 8. Rieu P, Noel LH: Henoch-Schonlein nephritis in children and adults. Morphological features and clinicopathological correlations. Ann Med Interne (Paris) 150:151-159, 1999 9. Rai A, Nast C, Adler S: Henoch-Schonlein purpura nephritis. J Am Soc Nephrol 10:2637-2644, 1999 10. Habib R, Niaudet P, Levy M: Schonlein-Henoch purpura nephritis and IgA nephropathy, in Tisher C, Brenner M (eds): Renal pathology: with clinical and functional correlations, chap 15. Philadelphia, Lippincott, 1994, pp 472-523 11. Newell GC: Cirrhotic glomerulonephritis: incidence, morphology, clinical features, and pathogenesis. Am J Kidney Dis 9:183-190, 1987 12. Amore A, Coppo R, Roccatello D et al: Experimental IgA nephropathy secondary to hepatocellular injury induced by dietary deficiencies and heavy alcohol intake. Lab Invest 70:68-77, 1994 13. Pouria S, Feehally J: Glomerular IgA deposition in liver disease. Nephrol Dial Transplant 14:2279-2282, 1999 14. Pape JF, Mellbye OJ, Oystese B et al: Glomerulonephritis in dermatitis herpetiformis. A case study. Acta Med Scand 203:445-448, 1978 15. Helin H, Mustonen J, Reunala T et al: IgA nephropathy associated with celiac disease and dermatitis herpetiformis. Arch Pathol Lab Med 107:324-327, 1983 16. Fornasieri A, Sinico RA, Maldifassi P et al: IgA-antigliadin antibodies in IgA mesangial nephropathy (Berger's disease). Br Med J (Clin Res Ed) 295:78-80, 1987 17. Coppo R, Amore A, Roccatello D: Dietary antigens and primary immunoglobulin A nephropathy. J Am Soc Nephrol 2:S173-S180, 1992 18. Tolkoff-Rubin NE, Cosimi AB, Fuller T et al: IGA nephropathy in HLA-identical siblings. Transplantation 26:430-433, 1978 19. Levy M: Multiplex families in IgA nephropathy. Contrib Nephrol 104:46-53.:46-53, 1993 20. Scolari F, Amoroso A, Savoldi S et al: Familial clustering of IgA nephropathy: further evidence in an Italian population. Am J Kidney Dis 33:857-865, 1999 21. Gharavi AG, Yan Y, Scolari F et al: IgA nephropathy, the most common cause of glomerulonephritis, is linked to 6q22-23. Nat Genet 26:354-357, 2000

28

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006 22. Julian BA, Woodford SY, Baehler RW et al: Familial clustering and immunogenetic aspects of IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 12:366-370, 1988 23. van den Wall Bake AW, Beyer WE, Evers-Schouten JH et al: Humoral immune response to influenza vaccination in patients with primary immunoglobulin A nephropathy. An analysis of isotype distribution and size of the influenza-specific antibodies. J Clin Invest 84:1070-1075, 1989 24. Layward L, Allen AC, Harper SJ et al: Increased and prolonged production of specific polymeric IgA after systemic immunization with tetanus toxoid in IgA nephropathy. Clin Exp Immunol 88:394-398, 1992 25. Barratt J, Feehally J, Smith AC: Pathogenesis of IgA nephropathy. Semin Nephrol 24:197217, 2004 26. van den Wall Bake AW, Daha MR, Evers-Schouten J et al: Serum IgA and the production of IgA by peripheral blood and bone marrow lymphocytes in patients with primary IgA nephropathy: evidence for the bone marrow as the source of mesangial IgA. Am J Kidney Dis 12:410-414, 1988 27. Harper SJ, Allen AC, Pringle JH et al: Increased dimeric IgA producing B cells in the bone marrow in IgA nephropathy determined by in situ hybridisation for J chain mRNA. J Clin Pathol 49:38-42, 1996 28. Allen AC, Bailey EM, Barratt J et al: Analysis of IgA1 O-glycans in IgA nephropathy by fluorophore-assisted carbohydrate electrophoresis. J Am Soc Nephrol 10:1763-1771, 1999 29. Mestecky J, Tomana M, Crowley-Nowick PA et al: Defective galactosylation and clearance of IgA1 molecules as a possible etiopathogenic factor in IgA nephropathy. Contrib Nephrol 104:172-82.:172-182, 1993 30. Tomana M, Matousovic K, Julian BA et al: Galactose-deficient IgA1 in sera of IgA nephropathy patients is present in complexes with IgG. Kidney Int 52:509-516, 1997 31. Roccatello D, Picciotto G, Torchio M et al: Removal systems of immunoglobulin A and immunoglobulin A containing complexes in IgA nephropathy and cirrhosis patients. The role of asialoglycoprotein receptors. Lab Invest 69:714-723, 1993 32. Kokubo T, Hiki Y, Iwase H et al: Protective role of IgA1 glycans against IgA1 self-aggregation and adhesion to extracellular matrix proteins. J Am Soc Nephrol 9:2048-2054, 1998 33. Mestecky J, Hashim OH, Tomana M: Alterations in the IgA carbohydrate chains influence the cellular distribution of IgA1. Contrib Nephrol 111:66-71; discussion 71-2.:66-71, 1995 34. Allen AC, Bailey EM, Brenchley PE et al: Mesangial IgA1 in IgA nephropathy exhibits aberrant O-glycosylation: observations in three patients. Kidney Int 60:969-973, 2001 35. Hiki Y, Odani H, Takahashi M et al: Mass spectrometry proves under-O-glycosylation of glomerular IgA1 in IgA nephropathy. Kidney Int 59:1077-1085, 2001 36. Fujii K, Muller KD, Clarkson AR et al: The effect of IgA immune complexes on the proliferation of cultured human mesangial cells. Am J Kidney Dis 16:207-210, 1990 37. Chen A, Chen WP, Sheu LF et al: Pathogenesis of IgA nephropathy: in vitro activation of human mesangial cells by IgA immune complex leads to cytokine secretion. J Pathol 173:119126, 1994 38. Stad RK, Bruijn JA, Gijlswijk-Janssen DJ et al: An acute model for IgA-mediated glomerular inflammation in rats induced by monoclonal polymeric rat IgA antibodies. Clin Exp Immunol 92:514-521, 1993 39. Westerhuis R, Van Zandbergen G, Verhagen NA et al: Human mesangial cells in culture and in kidney sections fail to express Fc alpha receptor (CD89). J Am Soc Nephrol 10:770-778, 1999

29

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006 40. Roos A, Bouwman LH, Gijlswijk-Janssen DJ et al: Human IgA activates the complement system via the mannan-binding lectin pathway. J Immunol 167:2861-2868, 2001 41. Emancipator S: Primary and secondary forms of IgA nephritis, Schonlein-Henoch syndrome, in Jennette J, Olson J, Schwartz M, Silva F (eds): Heptinstall's Pathology of the Kidney, Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998, pp 389-476 42. Jennette JC: The immunohistology of IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 12:348-352, 1988 43. Clarkson AR, Woodroffe AJ: Therapeutic perspectives in mesangial IgA nephropathy. Contrib Nephrol 40:187-194, 1984 44. Falk R, Jennette JC, Nachman P: Primary glomerular disease; IgA nephropathy, in Brenner M (ed): Brenner & Rector's The Kidney, chap 29. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 2000, pp 1302-1309 45. Lai KN, Chan KW, Mac-Moune F et al: The immunochemical characterization of the light chains in the mesangial IgA deposits in IgA nephropathy. Am J Clin Pathol 85:548-551, 1986 46. Haas M: Histologic subclassification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of 244 cases. Am J Kidney Dis 29:829-842, 1997 47. Lee SM, Rao VM, Franklin WA et al: IgA nephropathy: morphologic predictors of progressive renal disease. Hum Pathol 13:314-322, 1982 48. Rosenberg HG, Martinez PS, Vaccarezza AS et al: Morphological findings in 70 kidneys of living donors for renal transplant. Pathol Res Pract 186:619-624, 1990 49. Cosyns JP, Malaise J, Hanique G et al: Lesions in donor kidneys: nature, incidence, and influence on graft function. Transpl Int 11:22-27, 1998 50. Curschellas E, Landmann J, Durig M et al: Morphologic findings in "zero-hour" biopsies of renal transplants. Clin Nephrol 36:215-222, 1991 51. Feith GW, Assmann KJ, Wetzels JF: Acute renal failure in patients with glomerular diseases: a consequence of tubular cell damage caused by haematuria? Neth J Med 61:146-150, 2003 52. Welch TR, McAdams AJ, Berry A: Rapidly progressive IgA nephropathy. Am J Dis Child 142:789-793, 1988 53. Nicholls K, Walker RG, Dowling JP et al: "Malignant" IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 5:4246, 1985 54. Packham DK, Hewitson TD, Yan HD et al: Acute renal failure in IgA nephropathy. Clin Nephrol 42:349-353, 1994 55. Radford MG, Jr., Donadio JV, Jr., Bergstralh EJ et al: Predicting renal outcome in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 8:199-207, 1997 56. D'Amico G, Colasanti G, Barbiano dB et al: Long-term follow-up of IgA mesangial nephropathy: clinico-histological study in 374 patients. Semin Nephrol 7:355-358, 1987 57. Ibels LS, Gyory AZ: IgA nephropathy: analysis of the natural history, important factors in the progression of renal disease, and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 73:79-102, 1994 58. Simon P, Ramee MP, Boulahrouz R et al: Epidemiologic data of primary glomerular diseases in western France. Kidney Int 66:905-908, 2004 59. Rambausek M, Rauterberg EW, Waldherr R et al: Evolution of IgA glomerulonephritis: relation to morphology, immunogenetics, and BP. Semin Nephrol 7:370-373, 1987

30

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006 60. Stratta P, Segoloni GP, Canavese C et al: Incidence of biopsy-proven primary glomerulonephritis in an Italian province. Am J Kidney Dis 27:631-639, 1996 61. Tiebosch AT, Wolters J, Frederik PF et al: Epidemiology of idiopathic glomerular disease: a prospective study. Kidney Int 32:112-116, 1987 62. Niaudet P, Murcia I, Beaufils H et al: Primary IgA nephropathies in children: prognosis and treatment. Adv Nephrol Necker Hosp 22:121-40.:121-140, 1993 63. Clarkson AR, Seymour AE, Thompson AJ et al: IgA nephropathy: a syndrome of uniform morphology, diverse clinical features and uncertain prognosis. Clin Nephrol 8:459-471, 1977 64. Clarkson AR, Woodroffe AJ, Bannister KM et al: The syndrome of IgA nephropathy. Clin Nephrol 21:7-14, 1984 65. Colasanti G, Banfi G, di Belgiojoso GB et al: Idiopathic IgA mesangial nephropathy: clinical features. Contrib Nephrol 40:147-55.:147-155, 1984 66. Jennette JC, Wall SD, Wilkman AS: Low incidence of IgA nephropathy in blacks. Kidney Int 28:944-950, 1985 67. Seedat YK, Nathoo BC, Parag KB et al: IgA nephropathy in blacks and Indians of Natal. Nephron 50:137-141, 1988 68. Ibels LS, Gyory AZ, Caterson RJ et al: Primary IgA nephropathy: natural history and factors of importance in the progression of renal impairment. Kidney Int Suppl 61:S67-70.:S67-S70, 1997 69. Floege J, Feehally J: IgA nephropathy: recent developments. J Am Soc Nephrol 11:23952403, 2000 70. Donadio JV, Jr., Bergstralh EJ, Offord KP et al: A controlled trial of fish oil in IgA nephropathy. Mayo Nephrology Collaborative Group. N Engl J Med 331:1194-1199, 1994 71. Walshe JJ, Brentjens JR, Costa GG et al: Abdominal pain associated with IgA nephropathy. Possible mechanism. Am J Med 77:765-767, 1984 72. MacDonald I, Fairley KF, Hobbs JB et al: Loin pain as a presenting symptom in idiopathic glomerulonephritis. Clin Nephrol 3:129-133, 1975 73. Hogg RJ: Usual and unusual presentations of IgA nephropathy in children. Contrib Nephrol 104:14-23.:14-23, 1993 74. Chahin J, Ortiz A, Mendez L et al: Familial IgA nephropathy associated with bilateral sensorineural deafness. Am J Kidney Dis 19:592-596, 1992 75. D'Amico G, Ragni A, Gandini E et al: Typical and atypical natural history of IgA nephropathy in adult patients. Contrib Nephrol 104:6-13.:6-13, 1993 76. D'Amico G: Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome. Semin Nephrol 24:179-196, 2004 77. Beukhof JR, Kardaun O, Schaafsma W et al: Toward individual prognosis of IgA nephropathy. Kidney Int 29:549-556, 1986 78. D'Amico G, Minetti L, Ponticelli C et al: Prognostic indicators in idiopathic IgA mesangial nephropathy. Q J Med 59:363-378, 1986 79. Droz D, Kramar A, Nawar T et al: Primary IgA nephropathy: prognostic factors. Contrib Nephrol 40:202-207, 1984 80. Bogenschutz O, Bohle A, Batz C et al: IgA nephritis: on the importance of morphological and clinical parameters in the long-term prognosis of 239 patients. Am J Nephrol 10:137-147, 1990

31

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006 81. Rekola S, Bergstrand A, Bucht H: IgA nephropathy: a retrospective evaluation of prognostic indices in 176 patients. Scand J Urol Nephrol 23:37-50, 1989 82. Katafuchi R, Oh Y, Hori K et al: An important role of glomerular segmental lesions on progression of IgA nephropathy: a multivariate analysis. Clin Nephrol 41:191-198, 1994 83. Li PK, Ho KK, Szeto CC et al: Prognostic indicators of IgA nephropathy in the Chinese--clinical and pathological perspectives. Nephrol Dial Transplant 17:64-69, 2002 84. Alamartine E, Sabatier JC, Guerin C et al: Prognostic factors in mesangial IgA glomerulonephritis: an extensive study with univariate and multivariate analyses. Am J Kidney Dis 18:12-19, 1991 85. Johnston PA, Brown JS, Braumholtz DA et al: Clinico-pathological correlations and long-term follow-up of 253 United Kingdom patients with IgA nephropathy. A report from the MRC Glomerulonephritis Registry. Q J Med 84:619-627, 1992 86. Noel LH, Droz D, Gascon M et al: Primary IgA nephropathy: from the first-described cases to the present. Semin Nephrol 7:351-354, 1987 87. Velo M, Lozano L, Egido J et al: Natural history of IgA nephropathy in patients followed-up for more than ten years in Spain. Semin Nephrol 7:346-350, 1987 88. Payton CD, McLay A, Jones JM: Progressive IgA nephropathy: the role of hypertension. Nephrol Dial Transplant 3:138-142, 1988 89. Woo KT, Edmondson RP, Wu AY et al: The natural history of IgA nephritis in Singapore. Clin Nephrol 25:15-21, 1986 90. Kusumoto Y, Takebayashi S, Taguchi T et al: Long-term prognosis and prognostic indices of IgA nephropathy in juvenile and in adult Japanese. Clin Nephrol 28:118-124, 1987 91. Rekola S, Bergstrand A, Bucht H: Development of hypertension in IgA nephropathy as a marker of a poor prognosis. Am J Nephrol 10:290-295, 1990 92. Koyama A, Igarashi M, Kobayashi M: Natural history and risk factors for immunoglobulin A nephropathy in Japan. Research Group on Progressive Renal Diseases. Am J Kidney Dis 29:526-532, 1997 93. Frimat L, Briancon S, Hestin D et al: IgA nephropathy: prognostic classification of end-stage renal failure. L'Association des Nephrologues de l'Est. Nephrol Dial Transplant 12:2569-2575, 1997 94. Alexopoulos E: Treatment of primary IgA nephropathy. Kidney Int 65:341-355, 2004 95. Woo KT, Lau YK, Lee GS et al: Pattern of proteinuria in IgA nephritis by SDS-PAGE: clinical significance. Clin Nephrol 36:6-11, 1991 96. Woo J, Lau YK, Lee GS: Pattern of proteinuria in IgA nephropathy. Nephrology 3:31-34, 1997 97. Nagy J, Miltenyi M, Dobos M et al: Tubular proteinuria in IgA glomerulonephritis. Clin Nephrol 27:76-78, 1987 98. Scholl U, Wastl U, Risler T et al: The "point of no return" and the rate of progression in the natural history of IgA nephritis. Clin Nephrol 52:285-292, 1999 99. Donadio JV, Bergstralh EJ, Grande JP et al: Proteinuria patterns and their association with subsequent end-stage renal disease in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 17:11971203, 2002 100. Rychlik I, Andrassy K, Waldherr R et al: Clinical features and natural history of IgA nephropathy. Ann Med Interne (Paris) 150:117-126, 1999

32

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006 101. Daniel L, Saingra Y, Giorgi R et al: Tubular lesions determine prognosis of IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 35:13-20, 2000 102. Rauta V, Finne P, Fagerudd J et al: Factors associated with progression of IgA nephropathy are related to renal function--a model for estimating risk of progression in mild disease. Clin Nephrol 58:85-94, 2002 103. Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L et al: Urinary protein excretion rate is the best independent predictor of ESRF in non-diabetic proteinuric chronic nephropathies. "Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia" (GISEN). Kidney Int 53:1209-1216, 1998 104. Peterson JC, Adler S, Burkart JM et al: Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med 123:754-762, 1995 105.

K/DOQI Clinical practice Guidelines in Hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 43:S159-S175, 2004

106. Jafar T, Stark P, Schmid C et al: Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 139:244-252, 2003 107. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al: Renoprotective properties of ACE-inhibition in nondiabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 354:359-364, 1999 108. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al: Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis 35:1155-1165, 2000 109.

K/DOQI Clinical practice Guidelines in Hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 43:S183-S205, 2004

110. Maschio G, Alberti D, Janin G et al: Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. The Angiotensin-ConvertingEnzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. N Engl J Med 334:939945, 1996 111. Praga M, Gutierrez E, Gonzalez E et al: Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors: a randomized and controlled trial. J Am Soc Nephrol 14:1578-1583, 2003 112. Bannister KM, Weaver A, Clarkson AR et al: Effect of angiotensin-converting enzyme and calcium channel inhibition on progression of IgA nephropathy. Contrib Nephrol 111:184-192, 1995 113. Maschio G, Cagnoli L, Claroni F et al: ACE inhibition reduces proteinuria in normotensive patients with IgA nephropathy: a multicentre, randomized, placebo-controlled study. Nephrol Dial Transplant 9:265-269, 1994 114. Perico N, Remuzzi A, Sangalli F et al: The antiproteinuric effect of angiotensin antagonism in human IgA nephropathy is potentiated by indomethacin. J Am Soc Nephrol 9:2308-2317, 1998 115. Russo D, Pisani A, Balletta MM et al: Additive antiproteinuric effect of converting enzyme inhibitor and losartan in normotensive patients with IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 33:851856, 1999 116. Cattran DC, Greenwood C, Ritchie S: Long-term benefits of angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in patients with severe immunoglobulin a nephropathy: a comparison to patients receiving treatment with other antihypertensive agents and to patients receiving no therapy. Am J Kidney Dis 23:247-254, 1994 117. Nakao N, Yoshimura A, Morita H et al: Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 361:117-124, 2003

33

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006 118. Russo D, Minutolo R, Pisani A et al: Coadministration of losartan and enalapril exerts additive antiproteinuric effect in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 38:18-25, 2001 119. Heeg JE, de Jong PE, van der Hem GK et al: Efficacy and variability of the antiproteinuric effect of ACE inhibition by lisinopril. Kidney Int 36:272-279, 1989 120. van der Kleij FG, Schmidt A, Navis GJ et al: Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and short-term renal response to ACE inhibition: role of sodium status. Kidney Int Suppl 63:S23-S26, 1997 121. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM et al: Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med 344:3-10, 2001 122. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL: Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int 59:260-269, 2001 123. Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A et al: A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Am J Kidney Dis 41:565-570, 2003 124. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al: Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 44:720-732, 2004 125. Pedrini MT, Levey AS, Lau J et al: The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med 124:627-632, 1996 126. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ et al: A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis 31:954-961, 1998 127. Stengel B, Couchoud C, Cenee S et al: Age, blood pressure and smoking effects on chronic renal failure in primary glomerular nephropathies. Kidney Int 57:2519-2526, 2000 128. Orth SR, Stockmann A, Conradt C et al: Smoking as a risk factor for end-stage renal failure in men with primary renal disease. Kidney Int 54:926-931, 1998 129. Strippoli GF, Manno C, Schena FP: An "evidence-based" survey of therapeutic options for IgA nephropathy: assessment and criticism. Am J Kidney Dis 41:1129-1139, 2003 130. Samuels JA, Strippoli GF, Craig JC et al: Immunosuppressive agents for treating IgA nephropathy. Cochrane Database Syst RevCD003965, 2003 131. Kobayashi Y, Hiki Y, Kokubo T et al: Steroid therapy during the early stage of progressive IgA nephropathy. A 10-year follow-up study. Nephron 72:237-242, 1996 132. Pozzi C, Bolasco PG, Fogazzi GB et al: Corticosteroids in IgA nephropathy: a randomised controlled trial. Lancet 353:883-887, 1999 133. Pozzi C, Andrulli S, Del Vecchio L et al: Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: longterm results of a randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol 15:157-163, 2004 134. Lai KN, Lai FM, Li PK et al: Cyclosporin treatment of IgA nephropathy: a short term controlled trial. Br Med J (Clin Res Ed) 295:1165-1168, 1987 135. Woo KT, Edmondson RP, Yap HK et al: Effects of triple therapy on the progression of mesangial proliferative glomerulonephritis. Clin Nephrol 27:56-64, 1987 136. Walker RG, Yu SH, Owen JE et al: The treatment of mesangial IgA nephropathy with cyclophosphamide, dipyridamole and warfarin: a two-year prospective trial. Clin Nephrol 34:103-107, 1990

34

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006 137. Ballardie FW, Roberts IS: Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 13:142-148, 2002 138. Maes BD, Oyen R, Claes K et al: Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: results of a 3year prospective placebo-controlled randomized study. Kidney Int 65:1842-1849, 2004 139. Frisch G, Lin J, Rosenstock J et al: Mycophenolate mofetil (MMF) vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy: a double-blind randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant 2005 140. Tang S, Leung JC, Chan LY et al: Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy. Kidney Int 68:802-812, 2005 141. Crawford MA: Background to essential fatty acids and their prostanoid derivatives. Br Med Bull 39:210-213, 1983 142. Donadio JV, Jr.: Omega-3 polyunsaturated fatty acids: a potential new treatment of immune renal disease. Mayo Clin Proc 66:1018-1028, 1991 143. Donadio JV: The emerging role of omega-3 polyunsaturated fatty acids in the management of patients with IgA nephropathy. J Ren Nutr 11:122-128, 2001 144. Bennett WM, Walker RG, Kincaid-Smith P: Treatment of IgA nephropathy with eicosapentanoic acid (EPA): a two-year prospective trial. Clin Nephrol 31:128-131, 1989 145. Pettersson EE, Rekola S, Berglund L et al: Treatment of IgA nephropathy with omega-3polyunsaturated fatty acids: a prospective, double-blind, randomized study. Clin Nephrol 41:183-190, 1994 146. Donadio JV, Jr., Grande JP, Bergstralh EJ et al: The long-term outcome of patients with IgA nephropathy treated with fish oil in a controlled trial. Mayo Nephrology Collaborative Group. J Am Soc Nephrol 10:1772-1777, 1999 147. Dillon JJ: Fish oil therapy for IgA nephropathy: efficacy and interstudy variability. J Am Soc Nephrol 8:1739-1744, 1997 148. Lee GS, Choong HL, Chang GS et al: Three-year randomised controlled trial of dipyridamole and low-dose warfarin in patients with IgA nephropathy and renal impairment. Nephrology 3:117-121, 1997 149. Chan MK, Kwan SY, Chan KW et al: Controlled trial of antiplatelet agents in mesangial IgA glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 9:417-421, 1987 150. Masuda Y, Terazawa K, Kawakami S et al: Clinical and immunological study of IgA nephropathy before and after tonsillectomy. Acta Otolaryngol Suppl 454:248-55.:248-255, 1988 151. Sugiyama N, Shimizu J, Nakamura M et al: Clinicopathological study of the effectiveness of tonsillectomy in IgA nephropathy accompanied by chronic tonsillitis. Acta Otolaryngol Suppl 508:43-8.:43-48, 1993 152. Akagi H, Nishizaki K, Hattori K et al: Prognosis of tonsillectomy in patients with IgA nephropathy. Acta Otolaryngol Suppl 540:64-6.:64-66, 1999 153. Iino Y, Ambe K, Kato Y et al: Chronic tonsillitis and IgA nephropathy. Clinical study of patients with and without tonsillectomy. Acta Otolaryngol Suppl 508:29-35, 1993 154. Bene MC, Hurault dL, Kessler M et al: Tonsils in IgA nephropathy. Contrib Nephrol 104:15361.:153-161, 1993 155. Rasche FM, Schwarz A, Keller F: Tonsillectomy does not prevent a progressive course in IgA nephropathy. Clin Nephrol 51:147-152, 1999

35

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006 156. Xie Y, Nishi S, Ueno M et al: The efficacy of tonsillectomy on long-term renal survival in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 63:1861-1867, 2003 157. Lai KN, Lai FM, Ho CP et al: Corticosteroid therapy in IgA nephropathy with nephrotic syndrome: a long-term controlled trial. Clin Nephrol 26:174-180, 1986 158. Haas M: IgA nephropathy histologically resembling focal-segmental glomerulosclerosis: a clinicopathologic study of 18 cases. Am J Kidney Dis 28:365-371, 1996 159. Roccatello D, Ferro M, Cesano G et al: Steroid and cyclophosphamide in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 15:833-835, 2000 160. Tumlin JA, Lohavichan V, Hennigar R: Crescentic, proliferative IgA nephropathy: clinical and histological response to methylprednisolone and intravenous cyclophosphamide. Nephrol Dial Transplant 18:1321-1329, 2003 161. McIntyre CW, Fluck RJ, Lambie SH: Steroid and cyclophosphamide therapy for IgA nephropathy associated with crescenteric change: an effective treatment. Clin Nephrol 56:193-198, 2001 162. Harper L, Ferreira MA, Howie AJ et al: Treatment of vasculitic IgA nephropathy. J Nephrol 13:360-366, 2000 163. Lai KN, Lai FM, Leung AC et al: Plasma exchange in patients with rapidly progressive idiopathic IgA nephropathy: a report of two cases and review of literature. Am J Kidney Dis 10:66-70, 1987 164. Roccatello D, Ferro M, Coppo R et al: Report on intensive treatment of extracapillary glomerulonephritis with focus on crescentic IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 10:2054-2059, 1995 165. Fogazzi GB, Imbasciati E, Moroni G et al: Reversible acute renal failure from gross haematuria due to glomerulonephritis: not only in IgA nephropathy and not associated with intratubular obstruction. Nephrol Dial Transplant 10:624-629, 1995 166. Cockcroft DW, Gault MH: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 16:31-41, 1976 167. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al: A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 130:461-470, 1999 168. Levey AS, Greene T, Kusek JW et al: A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J Am Soc Nephrol 11:A0828, 2000 169. Verhave JC, Fesler P, Ribstein J et al: Estimation of renal function in subjects with normal serum creatinine levels: influence of age and body mass index. Am J Kidney Dis 46:233-241, 2005 170. Vervoort G, Willems HL, Wetzels JF: Assessment of glomerular filtration rate in healthy subjects and normoalbuminuric diabetic patients: validity of a new (MDRD) prediction equation. Nephrol Dial Transplant 17:1909-1913, 2002 171. Branten AJ, Vervoort G, Wetzels JF: Serum creatinine is a poor marker of GFR in nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 20:707-711, 2005

36


Bijlagen Tabel 1. Standaardbehandeling bij volwassen patiënten met IgA-nefropathie Welke patiënten?

Doel

Ace-remmer*

alle patiënten

proteïnurie < 0,5 g/dag en † bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij proteïnurie < 1 g/dag bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij proteïnurie > 1 g/dag

Natriumbeperkt dieet

nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en ondanks ACEi persisterende hypertensie en/of persisterende proteïnurie > 1 g/dag

2000 mg (85 mmol) natrium per dag

Eiwitbeperking

kreatinineklaring < 60 ml/min en/of nefrotisch syndroom

0.8 g/kg/dag

HMG-CoA reductase remmer

kreatinineklaring < 60 ml/min en/of nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en een proteïnurie > 1 g/dag ondanks bloeddruk ≤ 125/75 mmHg

LDL-cholesterol ≤ 2.6 mmol/l

Stoppen met roken

alle patiënten

* adequate behandeling met een ACE-remmer vereist meestal inductie van zoutdepletie door een natriumbeperkt dieet en/of toevoegen van een diureticum. Indien desondanks de streefwaarden niet worden gehaald kan de behandeling worden uitgebreid met een angiotensine receptor blokker, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist † De NfN richtlijn behandeling van patiënten met chronische nierinsufficiëntie vermeldt een streefbloeddruk van 130/85 mmHg. In navolging van de JNC VII hebben wij gekozen voor een streefwaarde van 130/80 mmHg. ACEi = ACE-remmer

37

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006 Tabel 2. Behandelingsadviezen bij volwassen patiënten met IgA-nefropathie. middel

dosering

periode

0,5 mg/kg odd 1000 mg i.v.

gedurende 6 maanden 3 opeenvolgende dagen aan het begin van maand 1, 3 en 5

Schema I prednison* methylprednisolon

Schema II (zie ook tekst blz 18) prednison*

40 mg/dag 1-6 met 5 mg per maand afbouwen 10 mg/dag maand 7-12 5 mg/dag maand 13-18 afbouwen tot 0 mg maand 19-24 †‡ 1,5 mg/kg/dag maand 1, 2 en 3 cyclofosfamide † azathioprine 1,5 mg/kg/dag vanaf maand 4-12 † 1,0 mg/kg/dag vanaf maand 13-18 azathioprine azathioprine† 0,5 mg/kg/dag vanaf maand 19-24, daarna stop indien recidief prednison en azathioprine in de laagst mogelijke dosering hervatten Schema III § Visolie EPA+DHA

1,8+1,2 g/dag

gedurende 24 maanden

Nefrotisch syndroom Schema IV (minimal change disease) Prednison*

2 mg/kg/odd

minimaal 12 weken behandelen; bij onvoldoende respons deze fase verlengen tot 16 weken aansluitend dosisvermindering: 1 maal per 3 weken met 25 mg verlagen tot dosis van 25 mg/odd vanaf 25 mg/om de dag: 1 maal per 4 weken met 5 mg verlagen

Schema V (focale segmentale glomerulosclerose) Zie richtlijn diagnostiek en behandeling van (primaire) focale segmentale glomerulosclerose Snel progressieve nierinsufficiëntie Schema VI extracapillaire proliferatieve glomerulonefritis Inductie prednison* †‡ cyclofosfamide

1 mg/kg/dag 2 mg/kg/dag

in 12 weken dosering verminderen tot 0,25 mg/kg/dag maximaal 3-6 maanden

Onderhoud I (indien respons op cyclofosfamide) prednison* afbouwen tot 10 mg/dag † 2 mg/kg/dag azathioprine

vanaf maand 3-6 tot 12 vanaf maand 3-6 tot 12

Onderhoud II prednison* azathioprine†

vanaf maand 12-24 vanaf maand 12-24

7,5 mg/dag 1,5 mg/kg/dag

Acute tubulus necrose Alleen ondersteunende therapie * Ulcusprofylaxe met met H2-antagonist (geen cimetidine ivm invloed op kreatinine-secretie) of protonpomp remmer † dosisaanpassing van azathioprine of cyclofosfamide: leukopenie < 4,0*109 /l of trombopenie < 100*109/l: dosisreductie 50% leukopenie < 3,0*109 /l of trombopenie < 75*109/l: stop azathioprine of cyclofosfamide tot herstel van leukocyten en thrombocyten is opgetreden, vervolgens wordt cyclofosfamide of azathioprine hervat in dosering die 50 mg lager ligt dan de oorspronkelijke dosis ‡ overweeg pneumocystis carinii pneumonie profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg § EPA=eicosapentaeenzuur; DHA=docosahexaeenzuur odd = om de dag

38

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006 Figuur 1. Algoritme behandeling IgA nefropathie zonder nefrotisch syndroom IgA-nefropathie zonder nefrotisch syndroom

Serum kreatinine < 133 µmol/l

Proteinurie < 0,5 g/dag

Serum kreatinine 133-265 µmol/l

Proteinurie 0,5-1 g/dag

Serum kreatinine > 265 µmol/l

Proteinurie > 1 g/dag

Proteinurie < 1 g/dag

Proteinurie >1 g/dag




Standaardbehandeling* (zie tabel 1)

Bloeddruk < 130/80 mmHg?

Ja

Expectatief 1x per jaar bloeddruk, kreatinine en proteinurie bepalen

Ondanks standaardbehandeling proteinurie > 1 g/dag?

Nee

Nee


serum kreatinine > 15% gestegen in 1 jaar?

Ja

Ja

Nee

Na standaardbehandeling serum kreatinine > 133 µmol/l en serum kreatinine > 15% gestegen?

Standaardbehandeling (tabel 3) en prednison, cyclofosfamide gevolgd door azathioprine (zie tabel 2;schema II)

Overweeg behandeling met visolie naast standaardbehandeling* (zie tabel 1 en tabel 2;schema III)

Nee

Ja

Prednison

Zie serum kreatinine 133-265 µmol/l of > 265 µmol/l

(zie tabel 2;schema I)

* In algemeenheid is niet aangetoond dat immunosuppressieve therapie effectief is. In individuele gevallen kan op grond van klinische kenmerken (zoals snelle achteruitgang nierfunctie) toch besloten worden tot behandeling met immunosuppressieve medicatie.

39

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA nefropathie, 2006 Figuur 2. Algoritme behandeling IgA nefropathie met nefrotisch syndroom

IgA-nefropathie met nefrotisch syndroom

Minimal change disease of FSGS bij lichtmicroscopie?

Nee

Ja

Zie IgA nefropathie zonder nefrotisch syndroom

Behandelen als minimal change disease (tabel 2;schema IV) of FSGS (tabel 2;schema V)

40


Appendix A. Overwegingen van de werkgroep ten aanzien van het gebruik van het serum kreatinine als maatstaf voor beleid.

Het beleid ten aanzien van de behandeling van patiënten met glomerulaire nierziekten wordt in belangrijke mate bepaald door de nierfunctie (GFR). In het algemeen is een afwachtend beleid gerechtvaardigd bij patiënten met een normale of licht verlaagde GFR. Een duidelijke afname van de GFR zal veelal leiden tot een keuze voor meer agressieve behandeling. Meestal wordt voor de schatting van de GFR gebruik gemaakt van het serum kreatinine of de kreatinineklaring. De kreatinineklaring wordt geschat aan de hand van het serum kreatinine met behulp van de formule van Cockcroft&Gault (zie appendix B).166 Recent zijn nieuwere formules ontwikkeld, zoals de MDRD formule, die met name bij patiënten met een gestoorde nierfunctie beter de GFR reflecteren.167;168 De eenvoudige 4-punts MDRD formule maakt gebruik van serum kreatinine, leeftijd, geslacht en ras, de meer complexe 6-punts MDRD formule neemt tevens serum albumine en serum ureum mee (zie appendix B). Alle genoemde parameters hebben voor- en nadelen. Het is bekend dat de kreatinineklaring de GFR overschat vanwege secretie van kreatinine. Deze secretie neemt toe bij afname van de GFR zodat initiële veranderingen van de GFR slechts leiden tot een geringe stijging van het serum kreatinine. Een licht verhoogde waarde van het serum kreatinine moet dan ook beschouwd worden als teken van duidelijke afname van de GFR. Bij het ouder worden neemt de spiermassa af, hierdoor blijft bij afname van de GFR, het serum kreatinine vrij constant. Het hanteren van een vaste maat van serum kreatinine als afkappunt voor de start van behandeling leidt er dus automatisch toe dat bij ouderen pas bij een lagere GFR gestart wordt met behandeling. Dit lijkt niet onredelijk omdat de GFR toch gerelateerd moet worden aan de normaalwaarden voor de leeftijd. Te vroeg starten met immunosuppressieve therapie wordt daardoor voorkomen. De formule van Cockcroft overschat de GFR bij patiënten met overgewicht en onderschat de GFR bij oudere leeftijd.169 De MDRD formule lijkt beter, al onderschat deze formule de GFR bij vrouwen. De MDRD formule lijkt echter geen voordelen te hebben voor het inschatten van de GFR bij patiënten met een normale of licht verlaagde GFR.170 Voor patiënten met een nefrotisch syndroom is interpretatie van serum kreatinine en kreatinineklaring extra lastig omdat er aanwijzingen zijn dat bij deze patiënten sprake is van een toegenomen secretie van kreatinine, hetgeen leidt tot een extra overschatting van de nierfunctie. Hierdoor wordt ook de Cockcroft Gault en de 4-punts MDRD gestoord.171 Op basis van theoretische overwegingen is bij deze patiënten een lage GFR het beste te schatten met behulp van de complexe 6-punts MDRD formule. Deze formule is echter niet gevalideerd voor patiënten met een ernstig nefrotisch syndroom. In voorkomende gevallen moet bij de interpretatie van het serum kreatinine rekening gehouden worden met patient

41


karakteristieken. De aangegeven waarden kunnen dus passen bij een normale GFR indien bijvoorbeeld sprake is van een forse spiermassa of jonge leeftijd. In deze situaties is het zinvol de kreatinineklaring te berekenen op basis van de kreatinine uitscheiding in de 24-uurs urine. In het algemeen vindt de commissie het raadzaam om bij alle patiënten éénmalig 24uurs urine te verzamelen, de kreatinine uitscheiding kan behulpzaam zijn bij het ontdekken van een abnormale verdeling van spiermassa.

42


Appendix B. Formules voor schatting GFR

Cockroft-Gault formule: (140-leeftijd) x (gewicht in kg) Ccr (ml/min) =

x 1,02 (voor vrouwen) serum kreatinine (μmol) (140-leeftijd) x (gewicht in kg)

Ccr (ml/min) =

x 1,2 (voor mannen) serum kreatinine (μmol)

MDRD formule 4-punts voor schatting glomerulaire filtratiesnelheid (GFR): GFR (ml/min) = 186.3 x (plasma kreatinine in μmol/l x 0.0113)-1,154 x (leeftijd)-0,203 x 0,742 (indien vrouw) x 1,2 (indien afro-amerikaans)

MDRD formule 6-punts voor schatting glomerulaire filtratiesnelheid (GFR): GFR (ml/min) = 170 x (plasma kreatinine in μmol/l x 0.0113)-0,999 x (leeftijd)-0,176 x (plasma ureum in mmol/l x 2,8)-0,170 x (albumine x 0,1)0,318 x 0,762 (indien vrouw) x 1,18 (indien afro-amerikaans)

43


Appendix C. Indeling van literatuur naar de mate van bewijskracht, volgens CBO Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie) A1 systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn; A2 gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie; B gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek); C niet-vergelijkend onderzoek; D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden Voor artikelen betreffende: diagnostiek A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een van tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests; A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van vooraf gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie; B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, met uitzondering van de kenmerken die onder niveau A staan genoemd; C niet-vergelijkend onderzoek; D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden Niveau van bewijs van de conclusies 1 2 3 4

1 systematische review (A1) of tenminste 2, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, onderzoeken van niveau A2; tenminste 2, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, onderzoeken van niveau B; 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C; mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

44

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA Nefropathie

Recommend Documents