UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2014 - 2015
DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE LUCHTWEGPROBLEMEN BIJ HET PAARD
door Judith ADRIAENSENS
Promotoren: Prof. dr. Patrick De Backer Prof. dr. Piet Deprez
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
© 2015 Judith Adriaensens
Universiteit Gent, haar medewerkers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar medewerkers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2014 - 2015
DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE LUCHTWEGPROBLEMEN BIJ HET PAARD
door Judith ADRIAENSENS
Promotoren: Prof. dr. Patrick De Backer Prof. dr. Piet Deprez
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
© 2015 Judith Adriaensens
VOORWOORD
Graag wil ik mijn promotor Prof. dr. Patrick De Backer en copromotor Prof. dr. Piet Deprez van harte bedanken voor het advies en het begeleiden van mijn literatuurstudie in het kader van de Masterproef. Met hun opbouwende kritiek, duidelijke aanwijzingen en talloze verbeteringen hebben ze mij ongelooflijk geholpen bij het schrijven van deze literatuurstudie. Verder wil ik graag dierenarts Katrien Dedecker en alle dierenartsen van dierenkliniek De Brem bedanken. Al meer dan 10 jaar kan ik mijn liefde voor diergeneeskunde met hen delen en staan ze paraat om mijn talloze vragen te beantwoorden en advies te geven. Dankzij hen is mijn enthousiasme voor diergeneeskunde nog meer gegroeid en blijf ik gemotiveerd tijdens mijn studies. Tenslotte wil ik mijn papa en oudste zus bedanken, zonder hen was het voor mij niet mogelijk geweest om diergeneeskunde te studeren. Dank jullie wel voor jullie eeuwige steun.
INHOUDSOPGAVE
Voorwoord Inhoudsopgave Samenvatting en trefwoorden ................................................................................................................................ 1 Inleiding................................................................................................................................................................... 2 Literatuurstudie ...................................................................................................................................................... 3 1.
2.
De pathogenese van chronische luchtwegaandoeningen ......................................................................... 3 1.1.
Recurrent Airway Obstruction (RAO) ................................................................................................ 3
1.2.
Summer Pasture Associated Obstructive Pulmonary Disease (SPAOPD) .......................................... 4
1.3.
Chronische ontsteking van de diepere luchtwegen - Inflammatory airway disease (IAD) ................ 5
1.4.
Chronische interstitiële pneumonie .................................................................................................. 5
De behandeling van chronische luchtwegaandoeningen .......................................................................... 6 2.1.
Algemeen .......................................................................................................................................... 6
2.2.
Anti-inflammatoire therapie ............................................................................................................. 7
2.3.
Bronchodilatoren ............................................................................................................................ 11
2.4.
Immunostimulantia ......................................................................................................................... 16
2.5.
Toediening van inhalatiemedicatie ................................................................................................. 17
2.6.
Andere behandelingen .................................................................................................................... 19
Bespreking ............................................................................................................................................................. 21 Referentielijst ........................................................................................................................................................ 24
SAMENVATTING EN TREFWOORDEN
Een succesvolle behandeling van chronische niet-infectieuze inflammatoire luchtwegaandoeningen bestaat uit verschillende aspecten. Het controleren van de omgevingsfactoren is veruit het belangrijkste onderdeel in de behandeling. Hierbij wordt getracht om zoveel mogelijk van de oorzakelijke factoren te vermijden. Verder kan de behandeling bestaan uit een combinatie van glucocorticosteroïden
om
het
ontstekingsproces
te
stoppen
en
bronchodilatoren
die
de
bronchoconstrictie verminderen. Glucocorticosteroïden kunnen systemisch worden toegediend onder de vorm van dexamethasone of prednisolone. Corticosteroïden zoals fluticasone proprionaat en beclomethasone diproprionaat kunnen per inhalatie worden toegediend waardoor de kans op systemische bijwerkingen sterk verkleint. Er zijn 2 verschillende groepen van bronchodilatoren die bij het paard gebruikt kunnen worden. De β2adrenerge agonisten zoals clenbuterol, salbutamol en salmeterol veroorzaken een snelle bronchodilatatie na toediening. Ze kunnen systemisch of per inhalatie worden toegediend. Een andere groep van bronchodilatoren zijn de anticholinerge bronchodilatoren zoals ipratropium bromide die via inhalatie worden toegediend. Aanvullend
op
deze
behandelingen
kunnen
immunostimulantia
zoals
interferon-α
en
Propionibacterium acnes toegediend worden. Ze zorgen voor een verminderde pulmonaire inflammatie en kunnen voordelig zijn bij de behandeling van voornamelijk jonge paarden met luchtwegproblemen. Mastcel stabilisatoren kunnen worden gebruikt als onderhoudstherapie bij paarden met chronische luchtwegproblemen in perioden van klinische remissie. Ze inhiberen de vrijstelling van verschillende ontstekingscellen en verhinderen de mastcel degranulatie. Tenslotte kunnen paarden met chronische inflammatoire luchtwegproblemen gesupplementeerd worden met antioxidanten in de voeding. Antioxidanten kunnen de oxidatieve schade ter hoogte van de longen verminderen waardoor de inflammatoire processen gemoduleerd kunnen worden.
Sleutelwoorden: Recurrent Airway Obstruction - Corticosteroïden - Fluticasone proprionaat β2-agonisten - Ipratropium bromide
1
INLEIDING
Chronische luchtwegaandoeningen vormen al decennia lang een probleem in de paardenwereld. In 333 v.Chr. beschreef Arisotoles al een ziekte bij paarden die hij "hart-pijn" noemde. Naar alle waarschijnlijkheid is dit dezelfde ziekte die nu onder de naam recurrent airway obstruction bekend is (Lekeux et al., 1996). In deze literatuurstudie wordt dieper ingegaan op de behandeling van chronische niet-infectieuze luchtwegaandoeningen bij paarden, met name recurrent airway obstruction, summer pasture associated obstructive pulmonary disease en inflammatory airway disease. Deze aandoeningen veroorzaken een inflammatie van de luchtwegen in combinatie met verschillende gradaties van luchtwegobstructie, accumulatie van mucus en veranderingen van de luchtwegwand. Hierdoor ontstaan klinische symptomen die zich voornamelijk uiten als een chronische hoest, kortademigheid en verminderde sportprestaties. Eerst wordt de pathogenese van de verschillende luchtwegaandoeningen kort besproken. Hierin worden de verschillende aspecten van de aandoeningen weergegeven waarop de behandelingen gebaseerd zijn. Daarna wordt een kort overzicht gegeven van hoe de omgeving van het paard kan worden aangepast zodat de oorzakelijke allergenen en omgevingscontaminanten zoveel mogelijk kunnen worden vermeden. Verder worden de medicamenteuze behandelingen besproken die bij de verschillende aandoeningen van toepassing zijn. Deze worden ingedeeld volgens de verschillende klassen van geneesmiddelen, eerst komen de anti-inflammatoire geneesmiddelen aan bod met als belangrijkste vertegenwoordiger de corticosteroïden. Daarna worden de twee klassen van bronchodilatoren besproken, de β2-adrenerge agonisten en de anticholinerge bronchodilatoren. Ook de immunostimulantia worden kort aangehaald. Tenslotte wordt er dieper ingegaan op het gebruik van geneesmiddelen voor inhalatie en worden nog enkele minder belangrijke behandelingen besproken.
2
LITERATUURSTUDIE
1.
DE PATHOGENESE VAN CHRONISCHE LUCHTWEGAANDOENINGEN
1.1.
Recurrent Airway Obstruction (RAO)
Recurrent Airway Obstruction (RAO) is een aandoening die wereldwijd voorkomt, de prevalentie is het hoogst bij opgestalde paarden. De aandoening komt voornamelijk voor bij paarden van middelbare leeftijd, er is geen rasdispositie maar in bepaalde families lijkt RAO meer voor te komen wat een genetische achtergrond doet vermoeden. RAO ontstaat door een overgevoeligheidsreactie tegenover organisch stof, schimmelsporen, mijten, endotoxines of anorganische componenten die terug te vinden zijn in hooi en stro van mindere kwaliteit en in de omgevingslucht. De meest voorkomende schimmels in hooi en stro zijn Aspergillus fumigatus, Micropolyspora faeni (of Faenia rectivirgula) en Thermoactinomyces vulgaris. Tabel 1. Inadembare stofdeeltjes per liter en concentraties van levensvatbare sporen (in colony forming units per 42,45 L lucht) van Aspergillus fumigatus, Faenia rectivirgula en Thermoactinomyces vulgaris in verschillende types van strooisel en voeding (waarde ± standaarddeviatie) (Vandenput et al, 1997). Inadembare
A. fumigatus
stofdeeltjes
(Cfu/42,45
per liter lucht
lucht)
F. rectivirgula L
(Cfu/42,45 lucht)
T. vulgaris L
(Cfu/42,45
L
lucht)
Goede kwaliteit hooi
63 039 ± 30 033
852 ± 238
131 ± 52
139 ± 51
Kuilgras 78% D.S
8 775 ± 2 514
489 ± 276
73 ± 50
93 ± 30
Kuilgras ±50%D.S.
4 488 ± 1 932
193 ± 179
15 ± 9
49 ± 36
Luzerne pellets
951 ± 4 404
110 ± 108
5±2
18 ± 8
Hout schavelingen
31 492 ± 1 2910
710 ± 124
53 ± 29
79 ± 59
Goede kwaliteit stro
11 571 ± 4 897
402 ± 214
18 ± 17
33 ± 17
Vlasstro
9 251 ± 1 776
104 ± 23
10 ± 9
60 ± 13
Geplette granen
12 0321 ± 30 617
431 ± 27
76 ± 68
47 ± 45
Volle granen
4 109 ± 858
189 ± 64
5±2
43 ± 5
2 093 ± 613
33 ± 14
12 ± 7
128 ± 78
Krachtvoer met melasse
Als gevolg van deze overgevoeligheid ontstaan periodes van reversiebele obstructie van de kleine luchtwegen, veroorzaakt door contractie van de gladde spieren en ophoping van mucus en neutrofielen. Deze reactie ontstaat waarschijnlijk door een gecombineerd effect van verschillende types immuunresponsen. Over welke mechanismen exact verantwoordelijk zijn voor deze 3
overgevoeligheidsreactie is men het nog niet eens. Zowel type 1 (IgE-gemedieerde degranulatie van de mastcellen), type 3 (vorming van immuuncomplexen met activatie van het complementsysteem en aantrekking van onder andere neutrofielen) als type 4 (activatie T-helpercellen door vrijzetting van cytokines met secundair een influx van neutrofielen) zouden een rol spelen in de pathogenese. De symptomen van paarden met RAO zijn onder andere een chronische hoest, mucopurulente neusuitvloei, verhoogde ademhalingsinspanning en afwijkende longgeluiden op auscultatie. De paarden hebben meestal geen koorts en de ademhalingsfrequentie kan normaal zijn of verhoogd. In vergevorderde gevallen ontstaat inspanningsintolerantie en kan gewichtsverlies optreden. De diagnose kan gesteld worden aan de hand van de anamnese, de klinische symptomen en verder onderzoek. In het klinisch onderzoek zijn longauscultatie en het testen van de trachea/larynxreflexen belangrijk. Verder onderzoek kan bestaan uit endoscopie, broncho-alveolaire lavage (BAL), radiografie van de longen, longfunctietesten en bloedgasanalyse (Reed et al., 2004).
1.2.
Summer Pasture Associated Obstructive Pulmonary Disease (SPAOPD)
Summer Pasture Associated Obstructive Pulmonary Disease (SPAOPD) is een weinig voorkomende aandoening bij paarden die gelijkaardig is aan RAO. In tegenstelling tot ROA komt SPAOPD voor bij paarden die op de weide staan en geen contact hebben met hooi of stro. SPAOPD kent ook seizoenale verschillen, de paarden worden meestal aangetast tussen de lente en de vroege herfst en zijn in klinische remissie tijdens de wintermaanden. Sommige paarden vertonen de symptomen gedurende het hele jaar maar de ergheid van de symptomen kan variëren van jaar tot jaar. Oudere dieren en pony's lijken meer gevoelig om SPAOPD te ontwikkelen. De oorzaak van SPAOPD is nog niet gekend. De pathogenese is gelijkaardig aan die van RAO, waarschijnlijk ligt een overgevoeligheid aan ingeademde pollen of schimmels aan de basis van de pathogenese. Als gevolg van deze overgevoeligheid ontstaat een inflammatoire bronchiolitis met hypersecretie van mucus en neutrofielen accumulatie in het lumen van de luchtwegen. Longfibrose kan ontstaan bij sommige paarden en is vaak geassocieerd met een minder goede prognose. Het belangrijkste symptoom van SPOAPD is een expiratoire dyspnee die zeer ernstig kan zijn. De paarden hebben een verlengde inspiratie, een abominale ademhaling en ademen met constant gedilateerde neusgaten. Sommige paarden ontwikkelen een chronische hoest of neusvloei en wanneer de dyspnee heel erg is, kunnen cyanose en vermagering ontstaan (McGorum B.C. en Dixon P.M. (1999)).
4
1.3.
Chronische ontsteking van de diepere luchtwegen - Inflammatory airway disease (IAD)
Inflammatory Airway Disease (IAD) is een aandoening waarbij er grote hoeveelheden muceus of mucopurulent exsudaat opgestapeld worden in de nasofarynx, trachea en tracheale bifurcatie. Sommige paarden met IAD ontwikkelen een hoest en een mucopurulente neusuitvloei maar de belangrijkste klacht is een verminderd prestatievermogen. IAD komt voornamelijk voor bij jonge racepaarden in training. De prevalentie varieert van 20 tot 65%, deze grote variatie is mogelijks te verklaren door de verschillende methoden voor diagnose. De beste manier om IAD te diagnosticeren is aan de hand van endoscopie tijdens inspanning. Wanneer de endoscopie in rust uitgevoerd wordt, kan IAD gemist worden. IAD zou mogelijks een invloed kunnen hebben op het ontstaan van RAO op latere leeftijd. Over de oorzaak van IAD is nog veel onduidelijkheid, er zijn al verschillende theorieën naar voren gebracht die de reactie van de longen kunnen verklaren. Een van de mogelijkheden is dat inhalatie van stof, schimmels, fijnstof of omgevingspolluenten zoals H2N, NH3, ozon, SO2, NO2 en CO een ontstekingsreactie kunnen veroorzaken. Verder zou een lage persistentie van bacteriële of virale infecties een oorzaak kunnen zijn. Ook een autologe reactie op bloed na longbloeden door inspanning zou de ontstekingsreactie kunnen uitlokken. Bacteriën lijken een grote rol te spelen in de pathogenese. Een onderzoek van Chapman et al. (2000) toont aan dat wanneer de ontstekingscore stijgt (gebaseerd op de hoeveelheid mucus en neutrofielen in de BAL), het percentage aan positieve bacteriële culturen ook stijgt. De meest voorkomende micro-organismen zijn Streptococcus zooepidemicus, Streptococcus pneumoniae, Actinobacillus equuli, Pasteurella spp. en Mycoplasma spp.. Diagnose van IAD kan gebeuren door endoscopie tijdens inspanning. Om andere oorzaken van prestatievermindering uit te sluiten zijn een bloedonderzoek, onderzoeken van het bewegingsstelsel en het hart aangewezen. Om andere infectieuze luchtwegaandoeningen uit te sluiten kan een tracheaal aspiraat of BAL onderzocht worden (Reed et al., 2004).
1.4.
Chronische interstitiële pneumonie
Chronische interstitiële pneumonie is een aandoening die gekenmerkt wordt door een chronische inflammatoire reactie die zich voornamelijk bevindt ter hoogte van de alveolaire wanden en de interstitiële weefsels van de long. Er ontstaat een verlies van functionele alveoli en schade aan de alveolaire wanden. Chronische interstitiële pneumonie ontstaat als gevolg van een reactie tegen toxische of infectieuze agentia of tegen allergenen. Een pneumonie veroorzaakt door toxische agentia kan ontstaan na opname van planten als Ageratina adenophora, pyrrolizidine alkaloiden of Perilla ketonen. Tal van virale infecties zoals Influenza, EHV1, EHV4 en EVA kunnen een interstitiële 5
pneumonie veroorzaken. Ook silicose en zuurstof therapie zouden een mogelijke oorzaak kunnen zijn en soms is de oorzaak niet gekend. Bij chronische interstitiële pneumonie ontstaat schade aan het longepitheel of aan de endotheelcellen waardoor coagulatienecrose van de alveoli optreedt. Dit leidt tot een acute exsudatieve ontsteking van de longen met oedeem, uittreden van rode bloedcellen en vochtophoping in de alveoli als gevolg. Daarna ontstaat er een proliferative fase waarin de type II pneumocyten de beschadigde type I pneumocyten vervangen. De interlobulaire septa verwijden door de proliferatie van fibroblasten en infiltratie van neutrofielen en macrofagen. De symptomen van chronische interstitiële pneumonie zijn afhankelijk van de fase van de ontsteking. In de acute fase kunnen de paarden ernstige tachypnee ontwikkelen waardoor er hypoxemie ontstaat. Koorts is mogelijk in deze fase. In de chronische fase zijn de symptomen zeer gelijkaardig aan de symptomen bij paarden met RAO. De paarden hebben een verhoogde ademfrequentie, een duidelijke verhoogde ademhalingsinspanning, hoest en neusuitvloei. Inspanningsintolerantie, vermageren en anorexie kunnen voorkomen. Soms zijn er helemaal geen klinische symptomen aanwezig. De diagnose van chronische interstitiële pneumonie gebeurt aan de hand van de anamnese en klinische symptomen. Verder kunnen radiografieën en echografie van de longen, isolatie van het oorzakelijk agentia en een longbiopsie de diagnose bevestigen. Het bloedonderzoek is normaal zijn of er kan een leukocytose en hyperfibrinogenemie aanwezig zijn. Vaak wordt de definitieve diagnose pas postmortem gesteld. Op autopsie zijn diffuse pulmonaire fibrose, hypertrofie van de alveolaire septa en littekenvorming op de interlobulaire septa en pleura te zien. Soms kunnen er multifocale granulomen waargenomen worden (Reed et al., 2004).
2.
DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE LUCHTWEGAANDOENINGEN
2.1.
Algemeen
In de behandeling van paarden met chronische luchtwegproblemen is het controleren van de omgevingsfactoren van cruciaal belang. Voornamelijk in de behandeling van RAO, maar ook bij de andere luchtwegaandoeningen kunnen stof, schimmels en sporen uit de omgeving zorgen voor een toename van de ergheid van de symptomen. Bij een groot deel van de paarden gediagnosticeerd met ROA zijn de symptomen van bronchoconstrictie reversiebel wanneer de blootstelling aan antigenen wordt vermeden. Om de blootstelling aan antigenen significant te doen dalen, moet de onmiddellijke omgeving van het paard zo veel mogelijk stof-, schimmel-, en sporevrij gehouden worden. Omdat deze allergenen voornamelijk terug te vinden zijn in hooi, is de ideale huisvesting voor deze paarden buiten op een weide. Helaas is het voor veel paardeneigenaars vaak niet mogelijk om hun paard het hele jaar door buiten te huisvesten. Daardoor is ook omgevingscontrole in de stal van groot belang. Door de stalbedding te vervangen door houtschavelingen of goede kwaliteit stro en voordrooghooi te 6
voederen in plaats van droog hooi, zal de omgeving heel wat minder allergenen bevatten (Vandenput et al., 1998; Jackson et al. 2000). Bij paarden met SPOAPD worden de symptomen voornamelijk gezien als paarden op de weide staan. Voornamelijk in de lente en wanneer warm en droog weer wordt voorspeld, worden klinische symptomen zichtbaar of ernstiger. In de behandeling van paarden met SPAOPD is het dus belangrijk om te vermijden dat paarden in deze weersomstandigheden buiten worden gehuisvest. Deze paarden worden dus beter op stal gehouden totdat de weersomstandigheden veranderen en de paarden geen symptomen meer vertonen (Hudson, 1999; McGorum en Dixon, 1999).
2.2.
Anti-inflammatoire therapie
Het belangrijkste onderdeel van de behandeling van niet-infectieuze luchtwegproblemen is gericht op het verminderen van de ontstekingsreactie. Voornamelijk de therapie op lange termijn van nietinfectieuze ademhalingsproblemen berust op dagelijkse of intermitterende toediening van antiinflammatoire geneesmiddelen in combinatie met het verbeteren van de omgevingsfactoren.
2.2.1.
Glucocorticosteroïden
Glucocorticosteroïden zijn belangrijke anti-inflammatoire geneesmiddelen in de behandeling van lokale en systemische inflammatoire ziekten. Voornamelijk in de behandeling van chronische nietinfectieuze longaandoeningen spelen corticosteroïden een cruciale rol. Corticosteroïden kunnen zowel lokaal als systemisch worden toegediend. Als onderhoudstherapie en als preventieve maatregel bij de behandeling van paarden met RAO worden ze voornamelijk via inhalatie toegediend, daardoor kunnen ze hun effect rechtstreeks in de longen uitoefenen en zal het risico op bijwerkingen kleiner zijn in vergelijking met systemisch toegediende corticosteroïden (Gehlen et al., 2008).
Fluticasone proprionaat Fluticasone proprionaat behoort tot de groep van glucocorticosteroïden die geschikt zijn voor aërogene toediening. Het is een humaan geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met astma of COPD. Ook in de behandeling bij paarden wordt fluticasone gebruikt, het veroorzaakt een daling van de concentratie aan neutrofielen in de longen, verbetert de longfunctieparameters en vermindert de overgevoeligheid tegenover histamine bij paarden met RAO (Rush, 2002). Fluticasone een van de meest gebruikte, potente maar ook dure inhalatiesteroïden voor de behandeling van RAO, SPOAPD en IAD (Muñoz en Franco, 2014). 7
Fluticasone heeft een lage orale biologische beschikbaarheid (<2%) en het firstpass effect van de lever is groot (99%), verder is het een lipofiel geneesmiddel waardoor intracellulaire concentraties lang ter plaatse blijven op de plaats van toediening. Dit heeft als gevolg dat wanneer aërogeen toegediend, slechts een kleine fractie van het geneesmiddel wordt opgenomen in de bloedbaan waardoor de kans op systemische bijwerkingen sterk verkleint (Rush, 2002). In de humane geneeskunde is fluticasone geregistreerd als een inhalatiepoeder, een dosis-aerosol en een neusspray. Een studie van Laan et al. (2004) toont aan dat de biologische beschikbaarheid van fluticasone bij paarden zeer laag is wanneer het intranasaal wordt toegediend. Bij aërogene toediening van het geneesmiddel ontstond er een duidelijke daling van de ochtend cortisol concentratie in vergelijking met de normaalwaarden en met paarden behandeld met een placebo. Dit geeft aan dat fluticasone een vrij goede aërogene biologische beschikbaarheid heeft waardoor een systemische activiteit wordt gezien. Over de meest effectieve dosis van fluticasone is men het in de literatuur nog niet eens. Volgens Robinson et al. (2009) geeft een dosis van 6 mg, 2 x daags, een significante daling van het serum cortisol gehalte en is deze dosis geschikt als preventie van acute episodes van RAO en AID. Volgens andere bronnen zou een dosis van 2 à 3 mg, 2 x daags, reeds voldoende zijn (Rush, 2002; Laan et al., 2004 ). De dosis kan indien nodig aangepast worden tot de dosis die nodig is om de paarden asymptomatisch te houden (Dauvillier et al., 2011). Uit een studie van Laan et al. (2004) blijkt dat het serum cortisol gehalte pas een significante daling vertoonde vanaf 72 u na aërogene toediening van fluticasone. Na een wash-out periode van gemiddeld 27 dagen bereikte de serum cortisol gehaltes opnieuw dezelfde waarde als voor het begin van de behandeling. Dit heeft als klinisch gevolg dat fluticasone niet geschikt is voor de behandeling van acute episodes van inflammatie. Het geneesmiddel wordt aangeraden om te gebruiken in de preventie van acute perioden van het verergeren van de symptomen van RAO en IAD. Fluticasone is dus een geneesmiddel dat geschikt is als onderhoudsmedicatie voor paarden gediagnosticeerd met RAO of IAD (Robinson et al., 2009). Fluticasone is een humaan geneesmiddel dat niet geregistreerd is voor paarden. Fluticasone kan aldus gebruikt worden, via het cascadesysteem bij paarden die niet bestemd zijn voor humane consumptie. Het gebruik van fluticasone is niet toegelaten voor paarden in competitie. Het wordt gecategoriseerd onder de "gecontroleerde" geneesmiddelen, deze geneesmiddelen worden door de Fédération Equestre Internationale (FEI) erkend als stoffen met therapeutische diergeneeskundige voordelen maar zijn tijdens FEI evenementen niet toegestaan vanwege het potentieel tot misbruik ervan (FEI, 2015). Een onderzoek van Dauvillier et al. (2011) toont aan dat langdurige toediening (11 maanden) van fluticasone aan een therapeutische dosis geen significante negatief effect heeft op de immuniteit. Zowel de aangeboren als adaptieve immuunparameters werden niet verstoord door de langdurige behandeling. Bijwerkingen zoals hoefbevangenheid, die gezien kunnen worden bij de toediening van systemische corticosteroïden zoals dexamethasone werden niet gedetecteerd bij het gebruik van fluticasone (Robinson et al., 2009). 8
Beclomethasone dipropionaat Beclomethasone dipropionaat is een humaan inhalatiecorticosteroïd dat eveneens gebruikt kan worden voor de behandeling van chronische niet-infectieuze luchtwegaandoeningen bij het paard. In de longen wordt beclomethasone dipropionaat gemetaboliseerd tot de veel actievere molecule beclomethasone
monopropionaat.
Net
zoals
andere
inhalatiecorticosteroïden
vermindert
beclomethasone, aan een dosis van 500-1500 µg, 2 x daags, de pulmonaire inflammatie, verbetert het de longfunctieparameters en de ventilatie bij paarden met een chronische ontsteking van de luchtwegen. Het effect van beclomethasone treedt pas op vanaf 24 h na toediening waardoor het niet geschikt is als therapie voor acute episoden van bronchoconstrictie of inflammatie. Beclomethasone heeft wel een verlengde werking, pas vanaf 3-7 dagen na het beëindigen van de behandeling daalt de farmacologische werking waarbij de klinische symptomen terug kunnen verschijnen (Ammann et al., 1998; Couëtil et al., 2006). Beclomethasone wordt traag geabsorbeerd door het spijsverteringsstelsel en door het eerst passage effect van de lever geïnactiveerd. Bij een toediening van lage dosissen (< 500 µg per 12 h) is de kans op het ontstaan van systemische bijwerkingen zeer klein omdat er slechts zeer lage concentraties van het geneesmiddel in de systemische circulatie komen (Ammann et al., 1998). Het toedienen van hoge dosissen beclomethasone (> 1000 µg, 2x daags) via inhalatie veroorzaakt een onderdrukking van de cortisolproductie van 35-50 % ten opzichte van de basiswaarden vanaf 24 h na initiële toediening en van 10-20 % na een behandeling van 7 dagen. Na het beëindigen van de behandeling, normaliseren de cortisolwaarden na 2 dagen. De bijnier respons op ACTH wordt niet beïnvloed (Rush, 2002). Een behandeling met beclomethasone is niet toegelaten voor paarden in competitie. Het wordt gecategoriseerd onder de "gecontroleerde" geneesmiddelen (FEI, 2015).
Prednisolone Per orale toediening van prednisolone wordt vaak gebruikt in de behandeling van chronische nietinfectieuze luchtwegproblemen bij het paard. Het gebruik ervan is relatief goedkoop, het is gemakkelijk toe te dienen en het is een relatief veiling geneesmiddel met een laag risico op het ontwikkelen van laminitis. Sinds 2014 is prednisolone voor oraal gebruik geregistreerd voor paarden in België voor de behandeling van RAO onder de productnaam Equisolon®. Over de efficiëntie van prednisolone is in de literatuur weinig gepubliceerd. De orale beschikbaarheid van prednisolone is goed en in tegenstelling met prednisone (een pro-drug van prednisolone) is geen omzetting nodig naar de actieve metabolieten door de lever. Volgens de European Medicines Agency (EMA) (2014) zorgt Equisolon® voor een significante verbetering van de symptomen van ROA en zou het ook de hoeveelheid mucus en immuuncellen verlagen. Hierbij moet wel de opmerking gemaakt worden dat in de studie waar de EMA naar verwijst (zonder bronvermelding overigens), naast de behandeling met prednisolone ook de blootstelling aan organisch stof verminderd werd en de ventilatie in de stallen waar de paarden verbleven verbeterde. Een studie van Couroucé-Malblanc et al. (2008) toont echter aan dat orale 9
toediening van prednisolone geen effect op aantal neutrofielen, macrofagen, lymfocyten en mastcellen in de BAL. De meest voorkomende bijwerkingen van Equisolon (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 paarden) zijn onderdrukking van de productie van cortisol (een natuurlijk corticosteroïd dat belangrijk is bij de reactie van het lichaam op stress) en een stijging van de concentratie triglyceriden in het bloed. De aanbevolen dosis van prednisolone is 1 mg per kg per dag, voor een periode van maximaal 10 dagen. Prednisolone mag niet toegediend worden aan paarden waarvan de melk bestemd is voor humane consumptie. Voor vlees en organen is er een wachttijd van 10 dagen vastgelegd. Prednisolone is door de FEI (2015) geclassificeerd als een "gecontroleerd" geneesmiddel, het gebruik van ervan is verboden bij paarden die deelnemen aan wedstrijden.
Dexamethasone Ook dexamethasone is een systemische corticosteroïd dat gebruikt kan worden in de behandeling van chronische niet-infectieuze luchtwegaandoeningen. Dexamethasone kan per oraal (0.1 mg/kg per dag) toegediend worden, of intraveneus of intramusculair onder de vorm van dexamethasone 21isonicotinaat (0.04 mg/kg, elke 3 dagen). In een studie van Robinson et al. (2002) wordt aangetoond dat bij de toediening van dexamethasone de longfuncties 3 dagen na initiële toediening sterk verbeterd zijn, de waarden zijn even goed of zelfs beter dan wanneer de paarden in klinische remissie zijn. Orale toediening van dexamethasone heeft echter geen effect het aantal lymfocyten, neutrofielen, macrofagen en mastcellen ter hoogte van de longen (Couroucé-Malblanc et al., 2008). Zeker in gevallen van acute ademnood is een intraveneuze toediening van dexamethasone superieur aan een behandeling met aërogeen toegediende corticosteroïden vanwege de verminderde depositie van aërogene geneesmiddelen bij ademnood. Een intraveneuze injectie heeft ook een veel sneller resultaat wat in acute gevallen bepalend kan zijn voor de overlevingskansen van het paard (Rush, 2002). Een studie van Abraham et al. (2002) toont aan dat dexamethasone de desensitisatie (downregulatie) van de lymfocyte β2-adrenoreceptoren, geïnduceerd door clenbuterol kan omkeren en voorkomen. Een combinatietherapie van clenbuterol en dexamethasone kan dus voordelig zijn bij de behandeling van paarden met RAO en SPAOPD. De
toediening
van
dexamethasone
veroorzaakt
wel
een
suppressie
van
de
endogene
cortisolproductie die aanhoudt tot 3 dagen na het beëindigen van de therapie. Daarom is het aangewezen om een zo laag mogelijke dosis toe te dienen waarbij het gewenste effect wordt bereikt. Ook wanneer de behandeling gestopt kan worden, is het aangeraden om de dosis gradueel af te bouwen over een aantal dagen tot weken voordat de behandeling volledig wordt gestopt (Rush, 2002). Dexamethasone is geregistreerd voor de behandeling van acute of chronische immunologische of inflammatoire aandoeningen bij het paard onder de productnaam Rapidexon®. Het product kan zowel intraveneus als intramusculair toegediend worden. Voor vlees is er een wachttijd opgelegd van 11 10
dagen (BCFI, 2015). De toediening van dexamethasone voorafgaand aan wedstrijden is niet toegelaten. Het wordt door de FEI (2015) geclassificeerd als een "gecontroleerd" geneesmiddel.
2.2.2.
Mastcel stabilisatoren
Mastcel stabilisatoren inhiberen de mastcel degranulatie en verhinderen de vrijstelling van ontstekingscellen zoals histamine, leukotriënen en cytokines. Het werkingsmechanisme is nog niet volledig opgehelderd maar zowel in vitro als in vivo wordt een stabilisatie van de mastcellen waargenomen. De twee mastcel stabilisatoren die bij het paard gebruikt worden, zijn natrium chromoglycaat en nedocromilnatrium. Hoewel ze structureel sterk van elkaar verschillen, hebben ze toch een zeer gelijkaardige werking. Naast de algemene werking van mastcel stabilisatoren kan nedocromilnatrium ook nog de vrijstelling van andere ontstekingsmediatoren zoals macrofagen, eosinofielen en neutrofielen verhinderen en kan het de vagaal-gemedieerde bronchoconstrictie blokkeren. In de behandeling van RAO en IAD kunnen mastcel stabilisatoren gebruikt worden als onderhoudstherapie tijdens perioden van klinische remissie. Voor acute episodes van luchtwegen obstructie en inflammatie, zijn deze geneesmiddelen niet geschikt omdat ze geen bronchodilatorisch effect veroorzaken. Ze zijn geen volwaardig alternatief voor de therapie met andere anti-inflammatoire geneesmiddelen zoals de corticosteroïden maar kunnen wel gebruikt worden als combinatietherapie met (inhalatie)corticosteroïden. De verneveling van natrium chromoglycaat (80 - 200mg) zorgt voor een uitgestelde bronchoconstrictie en verbetert de klinische symptomen van RAO en IAD (Thomson en McPherson, 1981; Thomson en McPherson, 1983; Rush, 2002).
2.3.
Bronchodilatoren
2.3.1.
β2-adrenerge agonisten
β2-adrenerge agonisten werken in op de β2-receptoren ter hoogte van de gladde spieren in de longen. Wanneer de receptoren geactiveerd worden, stimuleren ze de adenylaat cyclase enzymes waardoor de productie van cAMP opgevoerd wordt wat leidt tot de inactivatie van het myosine kinase enzyme. Dit leidt tot relaxatie van de gladde spieren in de luchtwegen wat resulteert in bronchodilatatie. β2-agonisten worden vaak gebruikt in de behandeling van chronische luchtwegproblemen. Ze worden gebruikt omdat ze een relaxatie van de gladde spieren van de luchtwegen veroorzaken in patiënten met acute bronchiale spasmen. Ze kunnen lokaal of systemisch worden toegediend. Bij systemische toediening is gemiddeld een 10 keer hogere dosis nodig dan bij lokale bronchodilatoren om eenzelfde 11
niveau van bronchodilatatie te veroorzaken. Dit leidt tot het frequenter voorkomen van bijwerkingen bij systemische toediening zoals tachycardie, zweten, excitatie, spiertremoren en beven (Rush, 2002). Wanneer β2-agonisten te vaak gebruikt worden of wanneer ze gebruikt worden als monotherapie bij de behandeling van RAO of IAD, wordt vaak een daling gezien van de farmacologische werking. Daarbij wordt een verhoogde gevoeligheid voor allergenen, verhoogde infiltratie van eosinofielen in de longen en een progressieve verslechtering van de longfunctieparameters waargenomen. Deze tolerantie tegenover β2-agonisten zou ontstaan als gevolg van een down-regulatie of desensitisatie van β2-receptoren door fosforylatie, internalisatie of destructie van de β2-receptoren. Omdat β2agonisten geen of slechts een zeer lage anti-inflammatoire werking hebben, is het gebruik als monotherapie moeilijk te verantwoorden bij aandoeningen die gekenmerkt zijn door bijkomende chronische inflammatoire processen (Rush, 2002).
Clenbuterol Clenbuterol is de enige β2-adrenerge agonist die in België geregistreerd is voor de behandeling van obstructieve, met bronchospasmen gepaard gaande, ademhalingsproblemen bij paarden. Ook bij respiratoire allergieën kan clenbuterol worden aangewend. Clenbuterol is een partiële β2-adrenerge agonist (remt de signaaltransductie slechts gedeeltelijk) waardoor de maximale klinische efficaciteit lager is in vergelijking met deze van volle β2-agonisten zoals salbutamol (Törneke et al., 1998). Zowel bij de behandeling van infectieuze als niet-infectieuze respiratoire ziekten wordt clenbuterol gebruikt als primaire of ondersteunende therapie. De aangewezen dosis is 0,8 tot 3,2 µg/kg, 2x daags voor een periode van 5 tot 10 dagen maar de dosis kan aangepast worden naargelang het gewenst effect en individuele gevoeligheid. Clenbuterol vermindert luchtwegen obstructie en heeft daarnaast ook een lichte anti-inflammatoire en mucolytische werking (Harkins et al., 2000). Clenbuterol is beschikbaar als siroop of granulaat of kan intraveneus worden toegediend. Op verantwoordelijkheid van de dierenarts kan clenbuterol aërogeen toegediend worden (Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (BCIF, 2015). De per orale toediening wordt in praktijkomstandigheden het meest gebruikt. Na orale absorptie komt clenbuterol in de systemische circulatie waardoor de kans op bijwerkingen groter is in vergelijking met aërogene toediening van β2agonisten die enkel lokaal een effect veroorzaken (Kearns en McKeever, 2009). Clenbuterol is niet geschikt als lange termijn therapie, vanaf een behandeling van meer dan 21 dagen ontstaat tachyfylaxie wat leidt tot een verhoogde luchtwegen reactiviteit. Bij een langdurige clenbuterol therapie ziet men ook dat het bronchodilatorisch effect sterk vermindert (Read et al, 2012). Langdurige toediening van therapeutische doseringen met β2-agonisten kunnen een toxische werking op het hart hebben. Bij chronisch gebruik van clenbuterol kunnen myocardhypertrofie en verhoogde bloedserumconcentraties van de cardiale isoenzymes, als gevolg van myocardcelschade optreden. De myocardhypertrofie leidt tot een toegenomen slagvolume en cardiale output wat zorgt voor 12
toename van de metabolische behoeften waardoor de recuperatie na arbeid verslechtert (Wijnberg et al., 2011). Andere bijwerkingen die beschreven zijn na chronische toediening, zijn een verminderd uithoudingsvermogen als gevolg van een verminderde aerobe capaciteit, herverdeling van lichaamsvetten en mogelijks een negatief effect op de botgroei, het immuunstelsel en het voortplantingsstelsel. Op korte termijn kunnen bijwerkingen zoals zweten, hypotensie, tachycardie en tremor ontstaan (Kearns en McKeever, 2009). Corticosteroïden, lokale anesthetica, vasodilatoren en andere stoffen met een remmende werking op het hart kunnen de hypotensie van clenbuterol nog versterken. Indien de cardiale bijwerkingen zeer ernstig zijn, kunnen β1-blokkers gebruikt worden als antidoot (BCIF, 2015). Clenbuterol is zowel geregistreerd voor voedselproducerende als niet-voedselproducerende paarden, voor vlees moet een wachttijd van 28 dagen worden aangehouden. Clenbuterol mag niet toegediend worden aan paarden waarvan de melk gebruikt wordt voor menselijke consumptie. Omdat clenbuterol ook een tocolytisch effect heeft, is het aangeraden om de behandeling te stoppen een aantal dagen voor de verwachte partusdatum. Clenbuterol kan ook interfereren met de stimulerende werking van oxytocine en prostaglandine F2α (BCFI, 2015). Clenbuterol is door de FEI (2015) geclassificeerd als een "gecontroleerd"
geneesmiddel omdat
clenbuterol de sportprestaties van een paard kan beïnvloeden voornamelijk als het paard lijdt aan bronchospasmen. Clenbuterol geeft verder een stimulatie van het centrale zenuwstelsel en de hartwerking.
Het gebruik van ervan is dus verboden bij paarden die deelnemen aan officiële
wedstrijden en wanneer clenbuterol wordt aangetoond bij wedstrijdpaarden, kan dit leiden tot ernstige sancties (Harkins et al., 2000). Hierbij is het aanbevolen om pas vanaf 20 tot 30 dagen na de laatste toediening van clenbuterol terug deel te nemen aan competities (Kearns en McKeever, 2009).
Salbutamol Salbutamol is een potente kortwerkende β2-adrenerge receptor agonist en wordt vooral gebruikt bij de mens. Salbutamol is een humaan geneesmiddel dat in België niet geregistreerd is voor paarden. Via het cascade systeem kan salbutamol wel gebruikt worden voor de behandeling van bronchoconstrictie bij paarden maar toediening aan voedselproducerende paarden is niet toegelaten. Het is een zeer potente bronchodilatator die de pulmonaire parameters met 70% verbetert bij paarden met een episode van acute bronchoconstrictie (Wieder et al., 2014). Ten opzichte van clenbuterol is salbutamol potenter in vivo en even krachtig voor de relaxatie van tracheale spierstroken in vitro. De affiniteit van clenbuterol voor de β2-adrenerge receptoren is wel hoger dan die voor salbutamol maar de intrinsieke efficaciteit van clenbuterol is lager (Törneke et al., 1998). Bij paarden wordt salbutamol voornamelijk gebruikt voor de behandeling van acute bronchoconstrictie omdat bronchodilatatie reeds optreedt 5 min na de initiële aërogene toediening. Salbutamol kan als verneveling, dosis-aerosol of inhalatiepoeder toegediend worden. De aanbevolen dosis bij het paard via een inhalator is 500 tot 1000 mg per toediening met een interval van 4 tot 6 h. Omdat salbutamol 13
een eerder korte werkingsduur heeft (1 tot 3 h), is dit geen geschikt geneesmiddel om te gebruiken als onderhoudsmedicatie. Door de lokale toediening zijn er minimale systemische effecten en is het veilig voor gebruik bij paarden (Duvivier et al., 1999; Bertin et al., 2011). Net als bij andere β2-agonisten ontstaan ook bij de toediening van een therapeutische dosis van salbutamol verschillende bijwerkingen. Symptomen zoals spiertremoren, excitatie, zweten, tachycardie en beven, kunnen voorkomen in een korte periode na toediening. Wanneer salbutamol frequent wordt toegediend, kan hyperreactiviteit van de luchtwegen ontstaan. Er ontstaat een tolerantie tegenover het bronchodilatorisch effect van salbutamol en de luchtwegen worden bijna twee keer zo gevoelig aan allergenen (Bhagat et al., 1996). Bij langdurige toediening kunnen myocardhypertrofie en multifocale myocardnecrose van het linker ventrikel ontstaan (Wijnberg et al., 2011). Salbutamol is door de FEI (2015) geclassificeerd als een "gecontroleerd" geneesmiddel. Het gebruik van ervan is verboden bij paarden die deelnemen aan wedstrijden.
Salmeterol Salmeterol is een potente, langwerkende β2-adrenerge bronchodilatator die chemisch analoog is aan salbutamol. De receptor bindingplaats is structureel gelijkaardig aan die van salbutamol maar salmeterol heeft een verlengde zijketen waardoor ook een binding kan worden aangegaan met een aparte bindingsplaats naast de β2-receptor. Hierdoor kan salmeterol herhaaldelijk binden aan de β2receptor zonder het contact met de receptor te verliezen. Dit zorgt ervoor dat de werkingsduur van salmeterol verlengd wordt. Daarnaast heeft salmeterol een hogere vetoplosbaarheid, affiniteit, selectiviteit en farmacodynamische werking dan salbuterol. Naast de bronchodilatorische werking, worden voor salmeterol ook anti-inflammatoire effecten gemeld zoals inhibitie van leukotriënen en histamine vrijstelling uit mastcellen en een vermindering van de eosinofiele activiteit (Rush, 2002). Salmeterol veroorzaakt bronchodilatatie vanaf ongeveer 15 min na toediening. Daardoor is salmeterol minder geschikt voor de behandeling van een acute episode van bronchoconstrictie. De maximale respons op salmeterol wordt gezien na 30 tot 60 min na toediening via verneveling. Bij de aanbevolen dosis van 210 µg, aërogeen toegediend via een inhalatiepoeder of als dosis-aerosol, wordt een verbetering van de longparameters gezien met 60%. De werkingsduur van salmeterol bij paarden is gemiddeld 6 tot 8 h, deze lange werkingsduur in combinatie met de krachtige werking maakt salmeterol een geschikt geneesmiddel voor onderhoudsmedicatie op lange termijn bij paarden met lichte tot matige chronische bronchoconstrictie zoals wordt gezien bij RAO (Henrikson en Rush, 2001). Ook bij het gebruik van salmeterol kunnen er bijwerkingen ontstaat maar door hun hoge selectiviteit is de frequentie ervan lager dan bij andere β2-agonisten zoals clenbuterol en salbutamol. De meest voorkomende bijwerkingen zijn nervositeit, tachycardie en zweten (Rush, 2002). Salmeterol is een humaan geneesmiddel dat niet geregistreerd is voor de behandeling van paarden in België. Via het cascadesysteem kan salmeterol gebruikt worden bij niet-voedselproducerende 14
paarden. Het gebruik bij paarden voorafgaand aan wedstrijden wordt door het FEI (2015) beschouwd als doping omdat salmeterol bronchodilatatie veroorzaakt en het centrale zenuwstelsel en hartwerking stimuleert. Daardoor kan de toediening van salmeterol net voor de start van een wedstrijd vermoedelijk de prestaties van het paard positief beïnvloeden. Er wordt gemeld dat bij training van renpaarden, salmeterol routinematig wordt gebruikt om de ademhaling te bevorderen (Lehner et al, 2004).
2.3.2.
Anticholinerge bronchodilatoren
Ipratropium bromide Ipratropium bromide is een anticholinergisch humaan geneesmiddel, het is een chemisch afgeleide van atropine. Net als atropine, is een ipratropium bromide een niet-selectieve muscarine antagonist. Het blokkeert de muscarine (M3) receptor, waardoor een stijging van de intracellulaire concentratie van Ca
++
en de daaraan verbonden bronchoconstrictie voorkomen wordt. Omdat er bij gezonde
paarden geen bronchoconstrictie aanwezig is, heeft ipratropium bromide dus geen effect op de ademhalingsparameters bij gezonde paarden (Duvivier et al. 1997b; Rush, 2002). In de humane geneeskunde wordt ipratropium bromide routinematig gebruikt als bronchodilatator bij bronchoconstrictie als gevolg van astma of COPD bij mensen (Duvivier et al., 1997b). Ook bij paarden met bronchoconstrictie kan ipratropium bromide gebruikt worden. Uit een studie van Duvivier et al. (1997b) blijkt dat inhalatie van ipratropium bromide bij paarden een significante daling van de totale pulmonaire weerstand en een stijging van de dynamische compliantie (een maat voor de capaciteit tot uitrekking en uitzetting van de longen) van de longen teweeg brengt bij paarden met bronchoconstrictie. De dynamische compliantie is een reflectie van de functie van de perifere luchtwegen, terwijl de pulmonaire weerstand eerder beïnvloed wordt door de grote, centrale luchtwegen. Het effect op de pulmonaire weerstand is echter veel groter, dit is te verklaren doordat het bronchodilatorisch effect van ipratropium bromide meer uitgesproken is op de grotere, meer centrale luchtwegen. Door ipratropium bromide te combineren met een β 2-agonist, die voornamelijk inwerkt op de kleinere, perifere luchtwegen kan de behandeling nog beter worden. Verder heeft ipratropium bromide een hoestremmend effect en beschermt het de longen tegen bronchoconstrictieve stimuli. Dit geneesmiddel kan dus ook als preventieve behandeling ingezet worden (Bayly et al., 2002; Rush, 2002). Ipratropium bromide kan bij paarden worden toegediend via poederinhalatie (1200-2400 µg per paard), via dosis-aerosol (180-360 µg/500 kg) of via verneveling (2-3 µg/kg) (Duvivier et al., 1997b). Het geneesmiddel wordt slechts in zeer beperkte mate geabsorbeerd door het ademhalingsstelsel (6%) en het spijsverteringsstelsel (2%) als gevolg van zijn quaternaire ammonium structuur. Dit heeft als voordeel dat er geen systemische bijwerkingen ontstaan bij de inhalatie van de aanbevolen dosis ipratropium bromide. Na toediening ontstaat een duidelijke bronchodilatatie na 15-30 min. en de bronchodilatatie houdt ongeveer 4-6 h aan (Rush, 2002). 15
Paarden behandeld met ipratropium bromide worden niet toegelaten tijdens competitie, dit geneesmiddel wordt gecategoriseerd onder de "gecontroleerde" geneesmiddelen (FEI, 2015).
2.4.
Immunostimulantia
2.4.1.
Interferon- α
Interferon-α (IFN-α) is een endogeen cytokine met een antivirale, immuunmodulerende en antiproliferatieve activiteit. IFN-α verhoogt de niet-specifieke immuniteit door het verbeteren van de fagocytose activiteit van de macrofagen en de cytotoxiciteit van de natural killer cells en lymfokine geactiveerde killer cells. IFN-α vermindert het exsudaat aanwezig in het ademhalingsstelsel en vermindert het totaal aantal aanwezige cellen in de BAL zodat het profiel verandert naar een nietinflammatoir cytologisch profiel. Hierdoor vermindert het de pulmonaire inflammatie bij paarden met verminderde sportprestaties en een verhoogd aantal neutrofielen in de BAL (Moore et al., 1997; Rush, 2002). In een studie van Moore et al. (1996) werd het natuurlijke humane IFN-α gebruikt. Bij orale toediening van
een
lage
dosis
(50-150
IU)
IFN-α
werd
een
sterke
verbetering
gezien
van
de
ademhalingsparameters bij paarden met IAD. Opvallend is dat de biologische effecten van IFN-α na orale toediening hun effect niet uitoefenen door dat ze geabsorbeerd worden in de dunne darmen. IFN-α is een peptide dat na orale opname gedegradeerd door verteringsenzymen en kan dus niet gedetecteerd worden in de systemische circulatie na orale toediening. Het effect van IFN-α zou louter toe te schrijven zijn aan de lokale activatie van natuurlijke verdedigingssystemen in het orofaryngealegeassocieerde lymfeweefsel. Toediening van IFN-α heeft echter geen effect bij paarden met een luchtwegontsteking rijk aan mastcellen en eosinofiele granulocyten. Het heeft dus ook geen gunstig effect bij de behandeling van acute, ernstige virale luchtweginfecties bij paarden (Smith et al., 1999; Rush, 2002). Na lange toediening van IFN-α zou een ongevoeligheid kunnen optreden aan de behandeling doordat er anti-interferon antilichamen gevormd worden of omdat er een down-regulatie van de receptoren ontstaat. Deze productie van neutraliserende antilichamen is gelijkaardig aan het behandelingsfalen bij humane kanker. In kalveren werd ook reeds een vergelijkbare vorming van antilichamen tegen IFNα aangetoond.
16
2.4.2.
Propionibacterium acnes
Geïnactiveerd Propionibacterium acnes is in de humane geneeskunde een veel gebruikt immuunstimulerend geneesmiddel voor de behandeling van chronische luchtwegaandoeningen. P. acnes
wordt opgenomen door macrofagen in de lever en milt wanneer het intraveneus wordt +
toegediend. Bij gezonde paarden ontstaat een verhoging van het aantal CD4 lymfocyten, interferon gamma, interleukine-2 en NK-lysine na toediening. Verder heeft het ook een positief effect op de lymfokine-geactiveerde afdoding, natural killer cells en fagocyterende activiteit van macrofagen. Het totaal aantal witte bloedcellen, neutrofielen en serum fibrinogeen concentraties worden echter niet beïnvloed. Het aantal cellen gedetecteerd in de BAL is sterk gereduceerd na toediening van P. acnes, dit is voornamelijk te wijten aan een daling van het aantal lymfocyten. Dit kan duiden op een migratie van longlymfocyten naar de aangrenzende lymfoïde weefsels of op genezing van een subklinische infectie. Geïnactiveerd P. acnes werd gecommercialiseerd door Neogen Europe Ltd onder de naam EqStim® maar is in België niet commercieel beschikbaar. De toediening (3 injecties met 2-3 dagen interval) gebeurt bij voorkeur intraveneus en wordt dan goed verdragen door paarden. Occasioneel worden koorts, anorexie en lethargie gezien na toediening. Hoge koorts kan voorkomen wanneer men intramusculair injecteert. De immuunstimulatie wordt gedetecteerd tot 4 à 5 dagen na toediening. P. acnes wordt eerder aangeraden voor een chronische exsudatieve luchtwegaandoening die niet reageert op conventionele anti-infectieuze therapie. Ook als profylactische therapie bij stressvolle situaties zoals spenen of langdurig transport wordt dit geneesmiddel aangeraden.
2.5.
Toediening van inhalatiemedicatie
Voor de aërogene toediening van geneesmiddelen bestaan verschillende methodes en toestellen. De toediening kan gebeuren door vloeibare geneesmiddelen te vernevelen of door inhalatie van geneesmiddelen met behulp van metered-dose inhalers (MDIs) of dry powder inhalers (DPIs). Bij alle systemen is het belangrijk dat een druppel of partikelgrootte tussen 1 en 5 µm gegenereerd wordt om een efficiënte afzetting van het geneesmiddel tot diep in de longen te bekomen (Duviver et al., 1999; Le Brun et al., 2000). De verneveling van geneesmiddelen kan gebeuren door het gebruik van 2 soorten vernevelaars. De jet vernevelaar gebruikt een compressor ( 4-6 bar) waarbij een luchtstroom wordt gecreëerd die door een kleine diameter boven de vloeistof wordt geperst, hierdoor ontstaat er een onderdruk boven de vloeistof waardoor vloeistofdruppels meegezogen worden in de luchtstroom. Er ontstaat een aerosol, een mengsel van vloeistofdruppels in een gas. In de humane geneeskunde worden jet vernevelaars vaak gebruikt omdat ze goedkoop en gemakkelijk te verkrijgen zijn. Voor paarden is deze vernevelaar 17
minder geschikt omdat de snelheid van de luchtstroom te laag is, de toestellen niet erg robuust zijn en ze redelijk luid zijn. Er werden wel een jet vernevelaars ontwikkeld speciaal voor het gebruik bij paarden (bijvoorbeeld de Nebul® van Vtrade), deze toestellen zijn aangepast voor het gebruik bij paarden en hun efficiëntie bij paarden werd reeds bewezen (Votion et al., 1997; Duvivier et al., 1999). Een andere soort vernevelaar is de ultrasone vernevelaar. Hier wordt een aerosol geproduceerd door het vibreren van een piëzo-elektrische kristal. Bij dit soort vernevelaars kan een hoog geconcentreerde aerosol geproduceerd worden. Verder hebben ze het grote voordeel dat de ultrasone vernevelaars relatief stil zijn. De administratie van geneesmiddelen met een ultrasone vernevelaar is zeer effectief bij paarden maar ze worden minder gebruikt omdat ze erg duur en fragiel zijn (Duvivier et al., 1999). Veel geneesmiddelen voor inhalatie bestaan echter enkel onder de vorm van een poeder of een suspensie. Hierdoor zijn ze niet geschikt om via een vernevelaar toe te dienen. Ze kunnen onder 2 vormen worden toegediend, de metered-dose inhalers (MDI) of dry powder inhalers (DPI). Het voordeel van deze manier van toedienen is dat er geen elektriciteit nodig is om de geneesmiddelen toe te dienen en het is een gemakkelijk en goedkoop alternatief voor verneveling. In de MDI of dosisaerosol wordt de aerosol bekomen met behulp van een drijfgas en wordt het geneesmiddel in een constante dosis afgeleverd. De voordelen bestaat het geneesmiddel uit een compacte aerosol die in een constante dosis wordt afgeleverd. De voordelen van een MDI systeem zijn snelle toediening, een constante dosis en een laag risico voor contaminatie van de longen met micro-organismen uit de omgeving. De meeste geneesmiddelen geformuleerd in een MDI bestaan uit het actief geneesmiddel en hydrofluoroalkane-134a (HFA), een inert, niet toxisch drijfgas. Doordat de actieve stof in dit gas als fijne partikels aanwezig is, verbetert de aflevering van het geneesmiddel in de longen en kan de dagelijkse dosis verlaagd worden. Voor het toedienen van een geneesmiddel onder de vorm van MDI is een voorkamer met masker nodig om ervoor te zorgen dat zoveel mogelijk van de actieve substantie wordt ingeademd. Hiervoor zijn verschillende maskers beschikbaar, zowel maskers die speciaal voor het paard ontwikkeld zijn als maskers uit de humane geneeskunde die voor paarden ook bruikbaar zijn. Belangrijk is dat het masker goed aansluit op de neus of neusgaten van het paard zodat een negatieve druk tijdens inspiratie bereikt kan worden. Afhankelijk van het soort masker, komt 6 tot 45% van het geneesmiddel effectief tot in de longen. Het is dus aangewezen om de dosis aan te passen aan het masker dat gebruikt wordt. Maskers die met de hand worden vastgehouden en op 1 neusgat van het paard geplaatst worden zijn het meest efficiënt omdat er minder geneesmiddel verloren kan gaan ter hoogte van het uitwendige deel van de neusgaten. Er moet wel gelet worden op het tijdstip van toediening, door het geneesmiddel tijdens het begin van de inspiratie toe te dienen, wordt het veel efficiënter ingeademd. Verder zijn deze voorkamers en maskers gemakkelijk te reinigen en ontsmetten, is er geen elektriciteit nodig voor de toediening van het geneesmiddel en zijn de toestellen relatief goedkoop en gemakkelijk verkrijgbaar. DPI of poederinhalatie wordt ook bij paarden gebruikt. Er bestaan 2 vormen van DPI, de ene bevat het geneesmiddel in kleine gelatine capsules en in de andere vorm bevindt het geneesmiddel zich in poedervorm in een reservoir en wordt het rechtstreeks ingeademd. Ook voor de toediening van DPI bij 18
het paard zijn aangepaste maskers nodig. Wanneer het paard inademt, ontstaat een negatieve druk in het masker waardoor de inhoud van de capsules of het poeder worden opgezogen. Het voordeel hiervan is dat er geen synchronisatie meer nodig is tussen de ademhaling van het paard en de manuele toediening van het geneesmiddel door de begeleider (Duvivier et al., 1997a; Duvivier et al., 1999; Rush, 2002).
2.6.
Andere behandelingen
2.6.1.
Antioxidant supplementen
Een overmaat van oxidanten ten opzichte van antioxidanten speelt een rol in de pathogenese van chronische inflammatoire luchtwegaandoeningen. Het toevoegen van antioxidanten aan de voeding van paarden met luchtwegaandoeningen kan de oxidatieve schade verminderen waardoor de inflammatoire processen gemoduleerd kunnen worden. Een studie van Kirschvink et al. (2002) toont aan bij paarden met RAO in klinische remissie, de behandeling met antioxidanten
(vitamine C,
vitamine E en selenium) de inspanningstolerantie significant verbetert. Ook de inflammatie score gediagnosticeerd aan de hand van endoscopie was verminderd, men stelde vast dat er minder ontsteking aanwezig was in de luchtwegen. Hierdoor was er ook een verminderde neusvloei, minder bronchiale mucus accumulatie en een verminderde hoestreflex. De orale behandeling met antioxidanten zou dus een positief effect kunnen hebben op de chronische luchtwegontsteking en kan aldus een nuttige aanvulling zijn voor paarden in klinische remissie.
2.6.2.
Sound wave therapie
Bij veel luchtwegaandoeningen bij mensen, zoals mucovisidose, chronische bronchitis, primaire ciliare dyskinesie en COPD, worden luchtwegdrainage technieken gebruikt om het teveel aan opgestapelde mucus uit de luchtwegen te verwijderen. De technieken die gebruikt worden zijn onder andere fysiotherapie op de borst en een combinatie van oscillerende positieve expiratoire druk en oscillaties van de luchtstroom door een "fladderende" (fluttering) klep ter hoogte van de mond. Daarbij worden geluidsgolven in gradueel stijgende frequenties gebruikt om de distale luchtwegen te laten vibreren en zo muceuze klaring te veroorzaken. Deze technieken hebben hun fysiologisch effect in de humane geneeskunde bewezen. Ze zijn in staat zijn om de mucus van de luchtwegwand los te maken, de luchtwegen te stabiliseren tegen vroegtijdige sluiting en de consistentie en kwantiteit van de mucus positief te beïnvloeden. Ook voor paarden werd een apparaat ontwikkeld dat werkt met geluidsgolven. Ze worden geproduceerd door een luidspreker op batterijen en een elektronisch circuit controleert de frequentie en intensiteit van de geluidsgolven. De makers ervan beweren dat het een gelijkaardige werking zou 19
hebben als de humane luchtwegdrainage technieken. Uit onderzoek bleek echter dat dit apparaat geen enkel effect heeft op de verbetering van de klinische symptomen van paarden met RAO ten opzichte van de controle groep. Dit kan op verschillende manieren verklaard worden, de overmatige en ingedikte mucussecreties zouden de lagere luchtwegen blokkeren en de ventilatie en luchtstroom aantasten. Ook de bronchospasmen die aanwezig zijn bij paarden met RAO interfereren met de muceuze klaring. Verder is de totale lengte van de luchtwegen bij paarden relatief veel groter dan die bij mensen. Daardoor is het mogelijk dat de sound-wave therapie niet efficiënt is omdat de langere luchtwegen zorgen voor een demping van de geluidsgolven, mogelijks kan een aanpassing van de frequentie en amplitude de efficiëntie verbeteren (Goncarovs et al., 2010).
20
BESPREKING
In de behandeling van chronische niet-infectieuze luchtwegaandoeningen bij paarden is het controleren van de omgeving veruit het belangrijkste. Het plaatsen van een paard in een stof- en schimmelvrije, goed geventileerde omgeving vrij van omgevingspolluenten is vaak geen eenvoudige opdracht. Een paard het hele jaar door op de weide plaatsen zonder het bijvoederen van hooi of ander ruwvoer is in België vrijwel onmogelijk. Verder staan de opgestalde paarden vaak samen met andere paarden in eenzelfde gebouw. Wanneer in slechts één stal aangepast strooisel en ruwvoer wordt gebruikt, kan er nog steeds een relevante contaminatie van stof en schimmelsporen zijn vanuit de naburige stallen. Om financiële en arbeidstechnische redenen is het vaak niet mogelijk om alle paarden in hetzelfde gebouw op stofvrij strooisel en ruwvoer te plaatsen. Ook is het voederen van stof- en schimmelvrij ruwvoer niet eenvoudig. In geweekt hooi daalt de concentratie aan stof en schimmelsporen sterk maar dit wordt niet door alle paarden als smakelijk aanzien. In kuilgras komen vaak nog schimmels voor en voor sommige paarden is dit ook een te eiwitrijk ruwvoer. Dit heeft als gevolg dat paarden met chronische luchtaandoeningen vaak niet in de ideale omstandigheden kunnen gehouden worden. Daarom is ook de medicamenteuze therapie voor veel paarden van groot belang. Om de chronische inflammatie van de luchtwegen te verminderen, wordt de toediening van corticosteroïden aangeraden. Dit zou een vast onderdeel moeten zijn in de medicamenteuze behandeling van chronische niet-infectieuze luchtwegaandoeningen. In acute of zeer ernstige gevallen wordt een intraveneuze toediening van dexamethasone aangewezen. Hoewel verschillende bijwerkingen kunnen ontstaan bij het toedienen van een hogere dosis dexamethasone, wordt het in gevallen van zeer ernstige inflammatie gepaard met erge ademnood toch aangewezen. In deze gevallen zijn toediening van orale corticosteroïden niet aangeraden omdat de werking ervan pas optreedt na enkele dagen en is de ventilatie van de longen vaak onvoldoende om een effectieve opname van inhalatiecorticosteroïden te verwezelijken. De toediening van orale corticosteroïden zoals dexamethasone en prednisolone worden in de literatuur meestal minder aangewezen in de behandeling van RAO, SPOAPD of IAD. Ze hebben het voordeel dat ze gemakkelijk kunnen worden toegediend door de eigenaar en relatief goedkoop zijn, maar kunnen meerdere bijwerkingen veroorzaken in vergelijking met de inhalatiecorticosteroïden. Omdat de werking van orale corticosteroïden pas na enkele uren optreedt, wordt het in acute gevallen van erge luchtweg inflammatie niet toegediend. Ook als onderhoudsmedicatie zijn orale corticosteroïden minder van toepassing vanwege de veroorzaakte bijwerkingen na langdurige toediening. Orale corticosteroïden kunnen wel gebruikt worden bij een subacute vorm van chronische luchtweginflammatie waarbij het niet nodig is om meer dan 10 d met corticosteroïden te behandelen. Orale toediening van zowel prednisolone als dexamethasone verbeteren de longfunctie na 3-7 d zelfs wanneer het oorzakelijke agens aanwezig blijft. De werking van dexamethasone is wel krachtiger dan prednisolone wanneer ze in de aanbevolen dosis toegediend worden (Leclere et al., 2008). Dexamethasone en prednisolone hebben echter geen effect op het aantal neutrofielen, macrofagen, lymfocyten en mastcellen in de longen (Couroucé-Malblanc et al., 2008). Over het gebruik van 21
prednisolone per oraal bij chronische luchtwegaandoeningen is echter weinig gepubliceerd. Mogelijks omdat dexamethasone een beter alternatief is voor de toediening van orale corticosteroïden bij paarden wat het gebruik van prednisolone beperkt. Wanneer
voor
langere
tijd
corticosteroïden
toegediend
moeten
worden,
zijn
de
inhalatiecorticosteroïden de beste keuze. Doordat ze rechtstreeks in de longen inwerken, is de kans op
bijwerkingen
minimaal.
In
tegenstelling
tot
de
orale
corticosteroïden,
veroorzaken
inhalatiecorticosteroïden wel een daling van de concentratie aan neutrofielen in de longen. Verder veroorzaken ze een zelfde verbetering van de longfunctieparameters als de orale corticosteroïden en verminderen ze de overgevoeligheid tegenover histamine. Het grote nadeel van deze geneesmiddelen is echter de kostprijs en de manier van toedienen. De inhalatiecorticosteroïden hebben een kortere werkingsduur waardoor ze in tegenstelling tot de orale corticosteroïden, meerdere keren per dag moeten worden toegediend. Verder is er voor de toediening van inhalatiecorticosteroïden nood aan een toestel dat het geneesmiddel inhaleerbaar maakt en er tevens voor zorgt dat de inhalatie ervan zo efficiënt mogelijk gebeurt. Wanneer er een graad van bronchoconstrictie aanwezig is, is het aangewezen om de corticosteroïden te combineren met bronchodilatoren. In de behandeling van chronische luchtwegaandoeningen kunnen twee soorten bronchodilatoren gebruikt worden. De β2-adrenerge agonisten zijn uitermate geschikt voor het bereiken van een snelle bronchodilatatie. De aërogeen toegediende β2-adrenerge agonisten zorgen voor een korte bronchodilatatie waardoor ze meerdere keren per dag worden toegediend. Het voordeel van deze bronchodilatoren voor inhalatie is dat er minder bijwerkingen ontstaan in tegenstelling met systemische toegediende bronchodilatoren. Salmeterol is de meest geschikte aërogene bronchodilatator omdat de werking zeer snel optreedt en 6-8 h aanhoudt. Doordat salmeterol de hoogste specificiteit heeft van alle β2-adrenerge agonisten, is de kans op ontstaan van bijwerkingen ook veel kleiner. Clenbuterol is evenwel de β2-adrenerge agonist die in de paardenwereld het meest gebruikt wordt. Dit voornamelijk omdat clenbuterol gemakkelijk kan worden toegediend als siroop of granulaat en omdat het een relatief goedkope bronchodilatator is. Omdat clenbuterol systemisch moet worden toegediend, is de kans op het ontstaan van bijwerkingen groter. De meest voorkomende bijwerkingen zijn tachycardie, zweten en spiertremoren. Ook clenbuterol is niet geschikt voor langdurige toediening, bij een behandeling van meer dan 10 dagen kunnen nadelige effecten op het hart waargenomen worden en vermindert het bronchodilatorisch effect ook in belangrijke mate. Een andere klasse van bronchodilatoren zijn de adrenerge bronchodilatoren zoals ipratropium bromide. Dit zijn inhalatie bronchodilatoren met een werking die optreedt na 15-30 min. Ze worden voornamelijk aangewezen als aanvullende bronchodilatatie bij β 2-adrenerge agonisten omdat ze voor bronchodilatatie zorgen van de grotere, meer centrale luchtwegen en ze additief een hoestremmend effect hebben. Algemeen besluit Zonder rekening te houden met de prijs en het gebruiksgemak, is het gebruik van corticosteroïden en bronchodilatoren
voor
inhalatie
het
meest
geschikt
in
de
behandeling
van
chronische 22
luchtwegaandoeningen. Hiervoor zijn vooral fluticasone proprionaat, salmeterol en indien nodig ipratropium bromide het meest geschikt. Door de geneesmiddelen te inhaleren, zijn de bijwerkingen veel minder aanwezig en worden de geneesmiddelen efficiënter gebruikt. Enkel in acute gevallen of wanneer de behandeling slechts van korte duur is, is het aangewezen om met systemische corticosteroïden en bronchodilatoren te behandelen.
23
REFERENTIELIJST
Abraham G., Brodde O.-E., Ungemach F. R. (2002). Regulation of equine lymphocyte βadrenoceptors under the influence of clenbuterol and dexamethasone. Equine Veterinary Journal 34, 587-593. Ammann V. J., Vrins A. A., Lavoie J.-P. (1998). Effects of inhaled beclomethasone dipropionate on respiratory function in horses with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Equine Veterinary Journal 30, 152-157. Bayly W.M., Duvivier D.H., Votion D., Vandenput S., Art T., Lekeux P. (2002). Effects of inhaled ipratropium bromide on breathing mechanics and gas exchange in exercising horses with chronic obstructive pulmonary disease. Equine Veterinary Journal 34, 36-43. Belgisch centrum voor farmacotherapeutische informatie (2012). Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik. p. 125. Bertin F.R., Ivester K.M., Couëtil L.L. (2011). Comparative efficacy of inhaled albuterol between two hand-held delivery devices in horses with recurrent airway obstruction. Equine Veterinary Journal 43, 393–398. Bhagat
R.,
Swystun
V.A.,
Cockcroft
D.W.
(1996).
Salbutamol-induced
increased
airway
responsiveness to allergen and reduced protection versus methacholine: dose response. Journal of Allergy and Clinical Immunology 96, 47-52. Chapman P.S., Green C., Main J.P., Taylor P.M., Cook F.M., Marr C.M. (2000). Retrospective study of the relationships between age, inflammation and the isolation of bacteria from the lower respiratory tract of thoroughbred horses. Veterinary Record 146, 91-95. Couëtil L.L., Art T., De Moffarts B., Becker M., Mélotte D., Jaspar F., Bureau F., Lekeux P. (2006). Effect
of beclomethasone
dipropionate and
dexamethasone
isonicotinate
on
lung
function,
bronchoalveolar lavage fluid cytology, and transcription factor expression in airways of horses with recurrent airway obstruction. Journal of Veterinary Internal Medicine 20, 399-406. Courcoucé-Malblanc A., Fortier G., Pronost S., Siliart B., Branchet G. (2008). Comparison of prednisolone and dexamethasone effects in the presence of environmental control in heaves-affected horses. The Veterinary Journal 175, 227-233. Dauvillier J., Felippe M. J. B., Lunn D. P., Lavoie-Lamoureux A., Leclère M., Beauchamp G., Lavoie J.P. (2011). Effect of long-term fluticasone treatment on immune function in horses with heaves. Journal af veterinary Internal Medicine 25, 549-557. Duvivier D. H., Votion D., Vandeput S., Art T., Lekeux P. (1997a). Technical validation of a face mask adapted for dry powder inhalation in the equine species. Equine Veterinary Journal 29, 471-476. 24
Duvivier D.H., Votion D., Roberts C.A., Art T., Lekeux P. (1999). Inhalation therapy of equine respiratory disorders. Equine Veterinary Education 11, 124–130. Duvivier D. H., Votion D., Vandeput S., Art T., Lekeux P. (1997b). Airway respons of horses with COPD to dry powder inhalation of ipratriopium bromide. The veterinary journal 154, 149-153. European Medicines Agency (2014). EPAR-samenvatting voor het publiek, Equisolon. Fédération Equestre Internationale (FEI) (2015). Equine Prohibited Substances List Gehlen H., Oey L., Rohn K., Bilzer T., Stadler P. (2008). Pulmonary dysfunction and skeletal muscle changes in horses with RAO. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 1014-1021. Goncarovs K. O., Miskovic Feutz M., Perez-Moreno C., Couetil L. L. (2010). Efficacy and safety of sound wave treatment of reccurent airway obstruction in horses. Journal of Veterinary Internal Medicine 24, 1503-1508. Harkins J. D., Robinson N. E., Woods W. E., Lehner A. F., Smith M. D., Gates R. S., Fischer M., Tobin T. (2000). Intratracheal clenbuterol in the horse: its pharmalogical efficacy and analytical detection. Journal of veterinary Pharmacology and Therapeutics 23, 251-260. Henrikson S.L., Rush B.R (2001). Efficacy of salmeterol xinafoate in horses with recurrent airway obstruction. Journal of the American Veterinary Medical Association 218, 1961-1965. Hudson N.P.H. (1999). Management of a case of summer pasture associated obstructive pulmonary disease by inhaled corticosteroids and environmental control. Equine Veterinary Education 11, 116120. Jackson C.A., Berney C., Jefcoat A.M., Robinson N.E. (2000). Environment and prednisone interactions in the treatment of recurrent airway obstruction (heaves). Equine Veterinary Journal 32, 432-438. Kearns C.F., McKeever K.H. (2009). Clenbuterol and the horse revisited. The Veterinary Journal 182, 384-391. Kirschvink N., Fiévez L., Bougnet V., Art T., Degand G., Smith N., Marlin D., Roberts C., Harris P., Lekeux P. (2002). Effect of nutritional antioxidant supplementation on systemic and pulmonary antioxidant status, airway inflammation and lung function in heaves-affecterd horses. Equine Veterinary Journal 34, 705-712. Laan T. T. J. M., Westermann C. M., Dijstra A. V., Van Nieuwstadt R. A., Fink- Gremmels J. (2004). Biological availability of inhaled fluticasone propoinate in horses. The Veterinary Record 155, 361-364. Le Brun P.P., de Boer A.H., Heijerman H.G., Frijlink H.W. (2000). A review of the technical aspects of drug nebulization. Pharmacy World and Science 22, 75-81.
25
Leclere M., Lefebvre-Lavoie J., Beauchamp G., Lavoie J.P. (2010). Efficacy of oral prednisolone and dexamethasone in horses with reccurent airway obstruction in the presence of continuous antigen exposure. Equine Veterinary Journal 42, 316-321. Lehner A.F., Hughes C.G., Karpiesiuk W., Camargo F.C., Harkins J.D., Woods W.E., Bosken J., Boyles J., Troppmann A., Tobin T. (2004). Determination of salmeterol in equine urine and serum. Chromatographia Supplement 59, 79-84. Lekeux P., Art T., Roberts C. (1996). Control of chronic obstructive pulmonary disease in the horse. British Veterinary Journal 152, 365-367. McGorum B.C., Dixon P.M. (1999). Summer pasture associated obstructive pulmonary disease (SPAOPD): an update. Equine Veterinary Education 11, 121-123. Moore B.R., Krakowka S., Cummins J.M., Robertson J.T. (1996). Changes in airway inflammatory cell populations in Standardbred racehorses after interferon-alpha administration. Veterinary Immunology and Immunopathology 49, 347-358. Moore B.R, Krakowka S., Mcvey D.S., Cummins J.M., Robertson J.T. (1997). Inflammatory markers in bronchoalveolar lavage fluid of standardbred racehorses with inflammatory airway disease: respons to interferon-alpha. Equine Veterinary Journal 29, 142-147. Muñoz T., Franco D. (2014). Serum cortisol as a systemic marker in the long-term treatment with fluticasone propionate (FP) in recurrent airway obstruction (RAO) aged horses. Revista Científica FCV-LUZ 24, 132-144. Read J. R., Boston R.C., Abraham G., Bauquier S.H., Soma L.R., Nolen-Walston R.D. (2012). Effect of prolonged administration of clenbuterol on airway reactivity and sweating in horses with inflammatory airway disease. American Journal of Veterinary Research 73, 140-145. Reed S.M., Bayly W.M., Sellon D.C. (2004). Equine internal medicine. 2nd edition. Elsevier Mosby, St. Louis, Missouri, London, 333-337. Robinson N.E., Jackson C., Jefcoat A., Berney C., Peroni D., Derksen F.J. (2002). Efficacy of three corticosteroids for the treatment of heaves. Equine Veterinary Journal 34, 17-22. Robinson, N.E., Olszewski M.A., Boehler D., Berney C., Hakala J. Matson C., Derksen D.J. (2009). Fluticasone propionate aerosol is more effective for prevention than treatment of reccurent airway obstruction. Journal of Veterinary Internal Medicine 23, 1247-1253. Rush B. R. (2002). Treatment of inflammatory airway disease: aerosol delivery devices and medication. Proceedings of the Annual Convention of the AAEP 48, 218-227.
26
Smith K.J., Siddiqui A.A., Krishnaswamy G.A., Dykes R., Berk S.L., Magee M., Joyner W., Cummins J. (1999). Oral use of interferon-alpha stimulates ISG-15 transcription and production by human buccal epihtelial cells. Journal of Interferon and Cytokine Research 19, 923-928. Thomson J.R., McPherson E.A. (1981). Prophylactic effects of sodium cromoglycate on chronic obstructive pulmonary disease in the horse. Equine Veterinary Journal 13, 243-246. Thomson J.R., McPherson E.A. (1983). Chronic obstructive pulmonary disease in the horse. 2: Therapy. Equine Veterinary Journal 15, 207-210. Törneke K., Ingvas Larsson C., Appelgren L. E. (1998). A comparison between clenbuterol, salbutamol and terbutaline in relation to receptor binding and in vitro relaxation of equine tracheal muscle. Journal of veterinary Pharmacology and Therapeutics 21, 338-392. Vandenput S., Duvivier D. H., Votion D., Art T., Lekeux P. (1998). Environmental control to maintain stabled COPD horses in clinical remission: effects on pulmonary function. Equine Veterinary Journal 30, 93-96. Vandenput S., Istasse L., Nicks B., Lekeux P. (1997). Airborne dust and aeroallergen concentrations in different sourcesof feed and bedding for horses. Veterinary Quarterly 19, 154-158. Votion D., Ohafir Y., Art T., Lekeux P. (1997). Aerosol deposition in the equine lungs following ultrasonic and jet aerosol delivery system. Equine Veterinary Journal 29, 388-393. Wieder M.E., Paine S.W., Hincks P.R., Pearce C.M., Scarth J., Hillyer L. (2014). Detection and pharmacokinetics of salbutamol in thoroughbred racehorses following inhaled administration. Journal of veterinary Pharmacology and Therapeutics 38, 41-47. Wijnberg I.D., van Emst M.G., Veraa S., Gorissen B. (2011). Cardiologie Paard. Diergeneeskundig Memorandum 58, 113-115.
27
