Glivec (imatinib) bij de behandeling van gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST)

Glivec

®

(imatinib)

bij de behandeling van gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST) herziene versie 2005

Prof.dr. P.C.W. Hogendoorn Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Prof.dr. J. Verweij Erasmus MC – Daniel den Hoed, Rotterdam

Glivec

®

(imatinib)

bij de behandeling van gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST) herziene versie 2005

Prof.dr. P.C.W. Hogendoorn Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Prof.dr. J. Verweij Erasmus MC – Daniel den Hoed, Rotterdam

INHOUDSOPGAVE

Colofon

1

Gastro-intestinale stromaceltumoren: kenmerken, symptomen, epidemiologie en behandeling

2

Diagnostiek van gastro-intestinale stromaceltumoren

11

3

De behandeling van GIST: een centrale rol voor Glivec naast chirurgie

17

4

Glivec voor de behandeling van GIST: aanbevelingen voor de praktijk

32

5

Referenties

35

ISBN 90-8523-060-8

© 2005 Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn

Redactionele bewerking: dr. M.W. Lobbezoo, Hilversum.

Productie

5

Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn OPMERKING

Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt dankzij een educational grant van Novartis Pharma B.V., Arnhem.

De afkorting ‘GIST’ wordt in deze uitgave gebruikt voor zowel de enkelvouds- als de meervoudsvorm van ‘gastro-intestinale stromaceltumor’.

De inhoud van deze publicatie is met de grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Fouten (in de gegevensverwerking) kunnen echter niet altijd worden voorkomen. Met het oog hierop en omdat de ontwikkelingen in de medische wetenschap snel voortschrijden, wordt de lezer aangeraden onafhankelijk inlichtingen in te winnen en/of onderzoek te verrichten wat betreft de vermelde diagnostische methoden, keuze en doseringen van medicijnen, etc. De redactie en de uitgever wijzen elke verantwoordelijkheid voor (de juistheid van) dergelijke gegevens van de hand en garanderen noch ondersteunen enig product of enige dienst vermeld in deze publicatie, noch staan zij garant voor enige door de vervaardiger van dergelijke producten of diensten gedane beweringen.

3

H O O F D ST U K 1 .

Gastro-intestinale stromaceltumoren: kenmerken, symptomen, epidemiologie en behandeling Gastro-intestinale stromaceltumoren Gastro-intestinale stromaceltumor (GIST), ook wel aangeduid als gastro-intestinaal stromacelsarcoom, is een tamelijk zeldzame vorm van wekedelensarcoom en de meest frequente vorm van een niet-epitheliale solide tumor van het maag-darmkanaal. Lange tijd heeft men gedacht dat GIST, evenals de meeste andere gastrointestinale mesenchymale tumoren, uitgaan van gladde-spiercellen. De afgelopen jaren is de kennis van de pathofysiologie, genetica en moleculaire biologie van GIST snel toegenomen. Tegenwoordig wordt GIST klinisch-pathologisch als een aparte groep van mesenchymale tumoren van het maag-darmkanaal beschouwd. GIST is echter heterogeen qua morfologie, immunohistochemie en ultrastructuur en heeft een totnogtoe weinig begrepen oorsprong, cellulaire differentiatie en biologisch gedrag van deze tumor. Recente onderzoeksresultaten wijzen op de mogelijkheid van interstitiële cellen van Cajal (of een stamcelprecursor hiervan) als histogenetische oorsprong van GIST. De cellen van Cajal in het maag-darmkanaal vormen een complex netwerk dat een belangrijke rol toedicht aan regulatie van de intestinale motiliteit. Incidenteel wordt GIST echter ook buiten het maag-darmkanaal (omentum, peritoneum en retroperitoneum) aangetroffen.

Epidemiologie Het aantal nieuwe gevallen van GIST in de Verenigde Staten ligt op ongeveer 5.000 per jaar.1 Volgens Finse gegevens uit 1998 wordt de incidentie van klinischmanifeste GIST met een maligne gedrag geschat op ca. vier gevallen per miljoen inwoners,2 hoewel dit waarschijnlijk een conservatieve schatting is als gevolg van het ontbreken van duidelijke histopathologische criteria voor de maligniteit van GIST.3 Recent epidemiologisch onderzoek in Zweden heeft inderdaad een aanzienlijke hogere incidentie van GIST aangetoond, namelijk 14,5 gevallen per miljoen inwoners.4 Een Nederlandse epidemiologisch onderzoek dat gebruikgemaakt

4

GLIVEC ® BIJ DE BEHANDELING VAN GASTRO-INTESTINALE STROMACELTUMOREN (GIST)

5

heeft van gegevens in de PALGA-database laat een incidentie zien van 12 per

Maligniteit van GIST

miljoen inwoners.5

Volgens conventionele histopathologische criteria heeft een hoog percentage GIST kenmerken van een benigne tumor, maar de afgelopen jaren is duidelijk geworden

GIST komt het meest voor bij volwassenen, in het bijzonder op middelbare leeftijd

dat GIST uiteindelijk toch vaak metastaseert of het omringende weefsel infiltreert.

(40-60 jaar), maar ook bij ouderen. Onder de leeftijd van 40 jaar komt GIST zelden

Er zijn geen specifieke histopathologische factoren bekend die het biologische

voor. De prevalentie bij mannen en vrouwen is vergelijkbaar.

gedrag van GIST en het ziektebeloop betrouwbaar kunnen voorspellen. Het is daarom beter iedere GIST te beschouwen als een potentieel maligne tumor, ook

GIST kan in het hele maag-darmkanaal optreden, maar wordt het meest aan-

als de primaire laesie histopathologische kenmerken van een benigne tumor

getroffen in de maag (60-70%), gevolgd door de dunne darm (20-25%) en het

vertoont.3

1

colon/rectum (5%). GIST gaat zelden uit van de oesophagus (<5%).

De maligne potentie van GIST blijkt goed te kunnen worden beschreven door twee

Symptomen

variabelen: tumorgrootte bij diagnose en mitotische index.1,6-8 Op grond van deze

Bij gelokaliseerde ziekte groeit de tumor meestal intramuraal, submucosaal of

beide variabelen kan GIST worden geclassificeerd als hoog risico, middelmatig

subserosaal. Er is een grote variabiliteit in tumorgrootte die kan variëren van 1 à 2

risico, laag risico en zeer laag risico (tabel 1), waarbij dient te worden opgemerkt

cm tot meer dan 20 cm in diameter. Een gelokaliseerde tumor blijft vaak onop-

dat ook GIST uit de laagste risicocategorie het vermogen tot metastasering kan

gemerkt totdat deze zo groot is geworden is dat de normale functie van het maag-

ontwikkelen.

darmkanaal erdoor wordt beïnvloed, tenzij een ruptuur van de tumor eerder tot een bloeding leidt. De klinische symptomen van GIST omvatten niet-specifieke gastro-intestinale klachten (misselijkheid, braken en buikpijn) en tekenen van perforatie en/of bloeding (anemie en melaena).

TA B E L 1

Beschrijving van de maligne potentie van GIST1

Risico

Tumorgrootte

Mitotische index

Hoog

Alle >10 cm >5 cm

>10/50 HPF* Alle >5/50 HPF

Middelmatig

5-10 cm <5 cm

<5/50 HPF 6-10/50 HPF

Prognose Het patroon van initiële metastasering wordt vooral gekenmerkt door metastasering naar de lever en multifocale uitzaaiingen in het omentum. GIST metastaseert zelden naar het locoregionale lymfatische systeem en metastasen worden zelden

Laag

2-5 cm

<5/50 HPF

aangetroffen buiten de buikholte, behalve bij patiënten met ‘bulky disease’.

Zeer laag

<2 cm

<5/50 HPF

Longmetastasen zijn eveneens uiterst zeldzaam, dit in tegenstelling tot andere

*HPF: high-power fields

wekedelensarcomen, zoals echte leiomyosarcomen, die juist vaak naar de longen metastaseren. Na systemische behandeling van uitgezaaide ziekte (zie laatste

De klinische relevantie van bovenstaande classificatie wordt geïllustreerd door

paragraaf van dit hoofdstuk) worden echter meer en meer metastasen aangetroffen

een onderzoek van Nilsson et al4 naar het verband tussen de maligne potentie

op vrijwel alle denkbare lokalisaties in het lichaam.

van GIST en de totale overleving. Hierbij is gebleken dat de risicocategorie, zoals geschetst in tabel 1, gecorreleerd is met de totale overleving vanaf het moment

6

Inoperabel of gemetastaseerd GIST gaat samen met significante morbiditeit en

van diagnose, waarbij vooral patiënten in de categorieën met een middelmatig

kent een relatief snel fataal beloop. De mediane overleving bedraagt minder dan

of een hoog risico een kortere overleving hebben dan de algemene bevolking

twee jaar vanaf het moment van de diagnose van gemetastaseerde ziekte.1,6

(figuur 1).


7

Fractie overleving

gevolg van activerende genmutaties leidt tot activering van het intracellulaire

1,0

tyrosinekinase van de receptor. Hierdoor wordt een cascade van intracellulaire signaaltransductieprocessen op gang gebracht die kunnen leiden tot (versterkte)

0,9

celgroei en proliferatie en/of remming van de apoptose. 0,8

Vrijwel alle GIST (>95%) laten overexpressie van KIT zien. Activerende c-kit-mutaties

0,7

worden in meer dan 85% van de GIST gevonden. Deze mutaties betreffen exon 9 (18% van de patiënten met c-kit-mutaties), exon 11 (67%), exon 13 (2%) en

0,6

exon 17 (2%).9 Voor exon 11-mutaties is gebleken dat ze geassocieerd zijn met 0,5

een maligne fenotype en de neiging tot metastasering. Ook voor mutaties in exon 9 is een verband met de maligniteit van de tumor aannemelijk gemaakt. Op

0,4

grond van deze en andere gegevens wordt aangenomen dat deze c-kit-mutaties een initiërende rol spelen in de pathogenese van GIST.

0,3 0,2

Niet alle GIST hebben overexpressie van KIT of gemuteerd KIT. Onlangs is echter gevonden dat bij GIST met ‘wild type’ KIT zonder verhoogde expressie vaak acti-

0,1

verende mutaties van de ‘platelet-derived growth factor receptor alpha’ (PDGFRA) 0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

Tijd sinds diagnose (jaren) Risicocategorie

hebben.10 De intracellulaire biochemische gevolgen van deze mutaties zijn vergelijkbaar met die van activerende c-kit-mutaties. Evenals bij KIT wordt bij de activering van de PDGFRA een intracellulair tyrosinekinase geactiveerd.

Zeer laag Laag

Onderzoek van 25 (immunohistochemisch) KIT-negatieve GIST uit een serie van

Middelmatig

in totaal 495 tumoren met klinische en histologische eigenschappen van GIST

Algemene bevolking Hoog Duidelijk maligne

heeft de aanwezigheid van c-kit- en PDGFRA-mutaties laten zien bij respectievelijk 4 en 18 van deze 25 KIT-negatieve GIST.11 Slechte drie tumoren hadden geen duidelijke c-kit- of PDGFRA-mutaties. In vijf gevallen kon de afwezigheid van

FIGUUR 1

Overleving van patiënten met GIST (n=259) per risicocategorie (zie tabel 1).4

KIT-expressie met behulp van immunoblotting worden bevestigd. In vergelijking met KIT-positieve tumoren waren epitheloïde tumoren sterker vertegenwoordigd in de groep van de KIT-negatieve tumoren.

8

Betekenis van KIT en PDGFR

De aanwezigheid van KIT-(over)expressie, c-kit-mutaties of PDGFRA-mutaties in

De afgelopen jaren zijn er aanwijzingen gekomen dat mutaties in het gen (c-kit)

vrijwel alle tumoren die klinische en histologisch voldoen aan de criteria voor

dat codeert voor de KIT-receptor een prognostische betekenis hebben. De KIT-

GIST, impliceert dat patiënten met een klinische/histologische diagnose van

receptor is een membraangebonden groeifactorreceptor die in verschillende typen

GIST zonder KIT-expressie niet a priori behoeven te worden uitgesloten van

cellen wordt aangetroffen, waaronder GIST-cellen. De endogene ligand voor deze

behandeling met imatinib. De rationale hiervoor komt in hoofdstuk 3 aan de

receptor is stamcelfactor (ook wel KIT-ligand, ‘steel factor’ of mestcelgroeifactor

orde. Daar wordt ook de samenhang tussen het type c-kit- of PDGFRA-mutatie

genoemd). Activering van de receptor door binding van de exogene ligand of als

en de respons op behandeling met imatinib besproken.


9

Behandeling van GIST


Chirurgische tumorresectie is de aangewezen behandeling bij GIST. Uit gegevens over een serie van 200 patiënten die over een periode van 16 jaar werden geopereerd in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, bleek dat patiënten zonder metastasen bij wie de primaire tumor volledig kon worden verwijderd, een vijfjaarsoverleving van 54% hadden.6 De overleving in deze

Diagnostiek van gastro-intestinale stromaceltumoren

groep werd voorspeld door de tumorgrootte. Voor een andere serie van 70 Amerikaanse patiënten werd een vijfjaarsoverleving van 42% gerapporteerd bij patiënten met complete resectie versus 9% bij patiënten met incomplete resectie

Klinische symptomen

van de primaire tumor.12 Recidivering na resectie van de primaire tumor vindt

De klinische symptomen van GIST zijn weinig specifiek en dientengevolge niet

frequent plaats; bij ongeveer 90% van de geopereerde patiënten is de buikholte

van betekenis voor de diagnostiek. Diverse recente ontwikkelingen op het vlak van

de meest frequente lokalisatie van recidivering.

de immunohistochemie, ultrastructurele analyse en de moleculaire pathologie zijn een hulp gebleken bij de (differentiaal)diagnostiek van GIST.

Cytotoxische chemotherapie en radiotherapie zijn niet effectief gebleken bij uitgebreide ziekte die niet meer voor complete chirurgische resectie in aanmerking

Histopathologie3

komt en bij gemetastaseerde ziekte. De waarde van adjuvante radiotherapie en

Binnen het brede histologische spectrum van GIST zijn twee morfologische

chemotherapie is niet aangetoond.2

hoofdtypen te herkenen: het spoelvormige celtype (60-70% van de gevallen) en het epitheloïde celtype (30-40% van de gevallen), of een combinatie van beide in

Sinds mei 2002 is imatinib (Glivec®) geregistreerd voor de behandeling van

wisselende verhoudingen. Tumoren die overwegend uit spoelcellen bestaan zijn

patiënten met KIT (CD117)-positieve, niet-reseceerbaar en/of gemetastaseerde

meestal compact en celrijk van karakter met een grote verscheidenheid aan

GIST, nadat in klinisch onderzoek bij een hoog percentage patiënten een tumor-

weefselarchitectuur. Epitheloïde tumoren zijn meestal meer fasciculair van opbouw.

respons en een verbetering van de functionele status was aangetoond. De resultaten van deze ‘vroege’ klinische onderzoeken en van recent fase-III-klinisch

Bij tumoren die overwegend uit spoelcellen bestaan kan het cytoplasma eosinofiel,

onderzoek met imatinib worden in hoofdstuk 3 besproken.

basofiel of amfofiel zijn, met een enigszins fibrillair uiterlijk. Binnen de groep van epitheloïde GIST is cytoplasma overvloediger aanwezig met een spreiding van amfofiel tot helder en met scherper gedefinieerde cellulaire begrenzingen. In het algemeen vertonen de kernen van GIST-cellen een sterke variëteit aan verschijningsvormen. De mitotische activiteit kan vrijwel afwezig zijn of juist sterk op de voorgrond staan. Een wisselend dicht ontstekingsinfiltraat (voornamelijk bestaand uit lymfocyten en plasmacellen), bloeding en necrose kunnen aanwezig zijn. Deze eigenschappen zijn slechts van zeer beperkte waarde voor de prognose. De intensiteit van het vasculaire netwerk wisselt. De brede variatie van histopathologische kenmerken van GIST maakt dat er een duidelijke overlap is met de kenmerken van andere gastro-intestinale tumoren (figuur 2). Dit maakt een betrouwbare differentiaaldiagnose op alleen morfologische gronden, bijzonder lastig.

10


11

CD117/c-kit3,13 Bij de diagnostiek van GIST zijn antilichamen tegen CD117 essentieel. CD117 is het genproduct van het c-kit proto-oncogen, een 135kDa membraangebonden groeifactorreceptor met tyrosinekinase-activiteit. De endogene extracellulaire ligand is stamcelfactor (ook wel KIT-ligand, ‘steel factor’ of mestcelgroeifactor genoemd). Verondersteld wordt dat activering van de KIT-receptor een rol speelt bij de overleving, proliferatie en differentiatie van cellen. De tyrosinekinase-activiteit van KIT kan worden geactiveerd door de endogene ligand. In tumorweefsel treden c-kit-mutaties op die kunnen leiden tot een permanente activering van de tyrosine-

A

B

kinase-activiteit, onafhankelijk van de endogene receptorligand. Deze activerende c-kit-mutaties leiden tot autofosforylering en activering van ‘downstream’ signaaltransductieprocessen en worden verondersteld (mede) verantwoordelijk te zijn

FIGUUR 2

voor tumorgroei en preventie van apoptose in tumorcellen (figuur 3).

a. Lichtmicroscopisch beeld van een GIST. De tumor is opgebouwd uit een proliferatie van ten dele in bundels groeiende spoelvormige cellen (H&E-kleuring; 40x). b. Lichtmicroscopische opname van een immunohistochemisch-bewerkte coupe van GIST. Na incubatie met een anti-CD117-antilichaam is een fraaie membraangebonden reactiviteit van het antilichaam te zien.

Imatinib

Geen imatinib

Immunohistochemie Bij de immunohistochemische karakterisering van GIST kan worden gebruikgemaakt van monoklonale en polyklonale antilichamen, gericht tegen diverse markers

KIT-receptor

(tabel 2 en 3). Vooral de antilichamen tegen CD34 en CD117 worden algemeen toegepast bij de differentiaaldiagnostiek van GIST.

Celmembraan ATP bindt aan KITtyrosinekinase

3

CD34

CD34 is een membraangebonden glycoproteïne, dat onder andere aanwezig is

Jak

in humane hematopoietische precursorcellen en vasculair endotheel. Behalve bij GIST wordt CD34 ook tot expressie gebracht door een reeks andere tumoren, zoals niet-gastro-intestinale gladde-spiertumoren, solitaire fibreuze tumoren,

Pkc

signaaltransductie geactiveerd

dermatofibrosarcoma protuberans en Kaposi’s sarcoma. Doordat het door echte

Shc Sos

Grb Ras

P13-k Akt/Pkb

signaaltransductie verhinderd

Raf Mek Erk 1/2

gladde-spiercellen tot expressie kan worden gebracht, is CD34 alléén niet bijzonder

celkern

behulpzaam bij de differentiaaldiagnostiek. Echter, in combinatie met CD117

12

Abi

ATP-binding geblokkeerd door imatinib

en S100 kan het behulpzaam zijn bij de differentiatie tussen GIST en andere

FIGUUR 3

mesenchymale tumoren in het maag-darmkanaal (tabel 2 en 3).

Rol van KIT-tyrosinekinase in de proliferatie van GIST-cellen (links) en de remming door imatinib (rechts).


13

CD117/c-kit wordt door tal van normale weefsels, waaronder de intestinale inter-

kunnen goed worden onderscheiden op grond van klinische gegevens en micro-

stitiële cellen van Cajal, en diverse tumoren tot expressie gebracht. Tot de tumoren

scopische, immunohistochemische, ultrastructurele en moleculair-biologische

die CD117/c-kit tot expressie brengen, behoren naast GIST, een reeks van

analyses.3 Voor het onderscheid tussen GIST en echte gladde-spiertumoren zijn

primair niet-gastro-intestinale tumoren: waaronder mastocytose, melanoom,

immunohistochemie (CD117/c-kit, CD34 en desmine) van wezenlijk belang

kiemceltumoren, kleincellig longcarcinoom, endometriumcarcinoom en ovarium-

(tabel 2 en 3). Men dient hierbij echter te bedenken dat het brede spectrum aan

carcinoom. CD117/c-kit is dus niet cel- of tumorspecifiek maar wordt door 80-100%

morfologische variaties binnen de GIST-groep de diagnostiek kan bemoeilijken,

van de GIST tot expressie gebracht, ongeacht de cytomorfologie van de tumor.

waardoor een correcte diagnose in zeldzame gevallen (bijvoorbeeld een KIT-

Bovendien komt CD117/c-kit niet tot expressie in gladde-spiertumoren of neurale

negatieve GIST met extreme myoïde differentiatie) moeizaam kan zijn.

tumoren van de tractus digestivus. CD117/c-kit immunohistochemie vormt zodoende een krachtig hulpmiddel bij de differentiaaldiagnostiek van GIST en

TA B E L 2

vergemakkelijkt het stellen van een correcte diagnose en het instellen van de

Morfologische en immunohistochemische verschillen tussen GIST en gladde-spiertumoren. De relevante verschillen voor de differentiaaldiagnostiek zijn cursief afgedrukt.1

juiste klinische follow-up (zie tabel 2 en 3). Een waarschuwing is hierbij echter Gladde-spiertumoren

op zijn plaats. Niet alle commercieel verkregen antilichamen zijn even specifiek.

GIST

Men moet dan ook bij gebruik in minder ervaren handen, beducht zijn op een

Microscopische histomorfologie

vals-positieve aankleuring die aanleiding kan geven tot het ten onrechte stellen

Morfologie

Spoelvormig (wisselend)

Wisselend

van een indicatie voor behandeling met imatinib.

Celkernen

Sigaarvormig

Vaak meer spoelvormig

Ultrastructurele kenmerken

3

Cytoplasma

Eosinofiel

Wisselend eosinofiel

Cytoplasmatisch glycogeen

Bipolaire perinucleaire locatie

Wisselend

Immunohistochemie

Binnen de GIST-groep wordt met behulp van elektronenmicroscopie een breed

Vimentine

Positief

Positief

scala aan cellulaire differentiatiepatronen gevonden die in drie subtypen uiteen-

SMA, MSA*

In het algemeen positief

Fragmentarisch/afwezig

vallen: het myoïde subtype, het neurale subtype en – in de minderheid van de

Desmine

Vaak positief (50-60% van de gevallen)

Gewoonlijk negatief

CD34

Mogelijk positieve foci

Vaak positief (50-80% van de gevallen)

CD117

Negatief

In het algemeen positief (80-100% van de gevallen)

Overige markers

Negatief

S100, NSE# wisselend positief

Differentiatiepatroon

Niet wisselend

Wisselend afhankelijk van differentiatieroute

Cytoplasmatisch microfilament

Prominente parallelle arrays

Onregelmatige/random arrays van intermediaire filamenten

leiomyosarcoom, schwannoom, lokale extensies van primair retroperitoneaal

‘Dense bodies’

Regelmatig, frequent, spoelvormig

Wisselend/afwezig

gededifferentieerd liposarcoom, benigne- en maligne vaattumoren, intra-abdominale

Lamina basalis (extern)

(Dis)continu

Geen/incompleet (veel mitochondria)

Oppervlakgerichte pinocytotische blaasjes

Microtubuli/ ’dense core’-granules

Plasmalemmal attachment plaques

Zich vertakkende cytoplasmatische uitstulpingen

gevallen – het niet-gecommitteerde subtype. De huidige inzichten, mede ingegeven door de recente immunohistochemische resultaten, zijn echter dat deze opsplitsing in GIST-subtypen waarschijnlijk kunstmatig is en dat het brede spectrum aan ultrastructurele kenmerken een wisselend differentiatiespectrum vanuit één gemeenschappelijke precursorcel vertegenwoordigt. De betekenis van ultrastructurele kenmerken voor de differentiaaldiagnostiek met gladde-spiertumoren wordt in tabel 2 geschetst.

Differentiaaldiagnostiek van GIST Bij de differentiaaldiagnostiek van GIST vormen gastro-intestinale leiomyoom,

Elektronenmicroscopie

fibromatose, carcinoïd met spoelcelmorfologie en metastasen (spoelcelmelanoom en -carcinoom) de belangrijkste uit te sluiten alternatieven. Het uitwerken van een nauwgezette differentiaaldiagnose is belangrijk vanwege het verschil in biologisch gedrag, prognose en behandeling van deze tumoren. De meeste van deze tumoren

* SMA: gladde-spieractine; MSA: spierspecifiek actine; # neuronspecifiek enolase.

14


15

Tabel 3 geeft een apart overzicht van de mogelijkheden die de immunohisto-


chemische bepaling van verschillende markers biedt om GIST te differentiëren van andere relevante tumoren.

De behandeling van GIST: centrale rol voor Glivec naast chirurgie

TA B E L 3

Immunohistochemische differentiatie van GIST en andere relevante tumoren*

Tumortype GIST

CD117

CD34

SMA

Desmine

S100

+ (90%)

+ (60-70%)

+ (30-40%)

+ (zelden)

+ (5%)

Leiomyosarcoom Fibromatose Solitaire fibreuze tumor

+ (10-15%) + –

Focaal +

Schwannoom

+

KIT en PDGRF als doelwitten van imatinib

Focaal

Vrijwel alle GIST hebben overexpressie van de KIT-receptor (CD117) of activerende

Focaal

(oncogene) c-kit-mutaties waardoor het KIT-receptortyrosinekinase constitutioneel +

* Op basis van referentie 3 en de hierin geciteerde referenties

geactiveerd is (zie hoofdstuk 1). Daarnaast treden in een minderheid van de gevallen mutaties van de PDGFR op die samengaan met activering van het tyrosinekinase van deze groeifactorreceptor.15 Dit laatste is gevonden bij tumoren

Het is aannemelijk dat in het verleden, toen immunohistochemische technieken

zonder KIT-mutaties. In de praktijk betekent dit dat bij vrijwel iedere GIST sprake

nog niet werden toegepast, bij veel gevallen van GIST ten onrechte een andere

is van ofwel KIT-overexpressie/mutaties of mutaties van de PDGFR. De continue

diagnose is gesteld.

activiteit van de intracellulaire tyrosinekinases van deze receptoren vormt een

Dit is in lijn met de waarneming dat de incidentie van GIST in recente epidemio-

drijvende kracht achter de groei en proliferatie van de tumorcel en bevordert de

logische onderzoek4,5 aanzienlijk hoger blijkt te zijn dan in ouder klinisch onder-

overleving van tumorcellen door remming van de apoptose en/of de inductie

zoek (zie hoofdstuk 1) en met de resultaten van een Nederlands retrospectief

van anti-apoptotische factoren.9,15,16

onderzoek waarin 63% van de samples van mesenchymale tumoren, verzameld in de periode 1987-2002, met behulp van de hedendaagse immunohistochemische

De hoge frequentie van activerende c-kit-mutaties maakt dit membraangebonden

methoden als GIST gediagnosticeerd werd tegenover slechts 17% bij de oor-

molecuul tot een potentieel doelwit voor de medicamenteuze behandeling van

spronkelijke (niet-immunohistochmische) diagnostiek.14 Vooral nu er een effectieve

patiënten met GIST. Imatinib (Glivec®) is een laagmoleculaire, potente remmer

farmacotherapeutische optie voor de behandeling van niet-reseceerbaar GIST

van KIT-tyrosinekinase, niet alleen van het ‘wild type’-KIT maar juist ook van

beschikbaar is in de vorm van imatinib (zie hoofdstuk 3), heeft het stellen van een

verschillende gemuteerde varianten (zie ook hoofdstuk 2, figuur 3). Imatinib remt

betrouwbare (differentiaal)diagnose belangrijke consequenties voor het klinisch

weliswaar selectief de KIT-tyrosinekinase-activiteit, maar het heeft geen absolute

(be)handelen.

specificiteit hiervoor. Het remt ook de tyrosinekinase-activiteit van andere groeifactorreceptoren, zoals de PDGFR en Bcr-Abl. Gezien de mogelijke betekenis van PDGFR-mutaties voor de maligniteit van (een deel van) de GIST (zie hoofdstuk 1), kan remming van PDGFR-tyrosinekinase als een gewenste ‘nevenactiviteit’ van imatinib worden beschouwd. Remming van het tyrosinekinase van Bcr-Abl is verantwoordelijk voor de effectiviteit van imatinib bij chronische myeloïde leukemie (CML), de eerste geregistreerde indicatie van imatinib.17,18 Een belangrijk voordeel van imatinib is dat het middel oraal kan worden toegediend.

16


17

Bij preklinisch onderzoek is gebleken dat imatinib de groeistimulatie van humane

Nadat in bovenstaand fase-I-onderzoek was aangetoond dat imatinib tumorres-

leukemiecellen onder invloed van stamcelfactor, de endogene CD117-ligand,

ponsen induceert bij de behandeling van GIST en goed hanteerbaar is wat

selectief remt in vergelijking met stimulatie door GM-CSF. Ook de permanente

betreft bijwerkingen, is imatinib verder onderzocht in een serie fase-II- en -III-

activering van KIT-tyrosinekinase in celkweken van humane GIST-cellen met active-

onderzoeken (tabel 4), die het overtuigende bewijs van effectiviteit hebben gele-

rende c-kit-mutaties en de proliferatie van deze celkweken werden krachtig geremd

verd en de inzichten in de optimale toepassing van imatinib hebben verruimd.

door imatinib (voor reviews zie referenties 17,19). Dit vormde de rationale om imatinib in klinische onderzoeken te bestuderen bij patiënten met niet-receseerbaar of gemetastaseerd GIST, een notoir chemotherapie- en radiotherapieresistente

TA B E L 4

Fase-II- en -III-onderzoeken met imatinib (Glivec®) bij GIST

ziekte.

Onderzoektype

Aantal patiënten

Dosering imatinib

Referentie

147

400 of 600 mg per dag

22

‘Proof of concept’

Fins-Amerikaans fase-IIonderzoek EORTC-STBSG fase-IIonderzoek

51 (incl. 24 non-GIST weke-delensarcoom)

800 mg per dag

24

Europees-Australisch fase-III-onderzoek

946

400 of 800 mg per dag; cross-over van 400 naar 800 mg bij ziekteprogressie

26

Amerikaans fase-IIIonderzoek

746

400 of 800 mg per dag; cross-over van 400 naar 800 mg bij ziekteprogressie

27

Frans fase-III-onderzoek

159

400 mg per dag (600800 mg per dag in geval van progressie)

28

De eerste aanwijzing dat imatinib klinisch effectief zou kunnen zijn bij patiënten met GIST, werd verkregen bij de behandeling van een 50-jarige vrouwelijke patiënt met een progressieve levensbedreigende vorm van GIST.20 Ze was reeds uitgebreid behandeld met chirurgie en combinatiechemotherapie op het moment dat de behandeling met imatinib, 400 mg eenmaal daags, gestart werd. MRI-scans toonden een snelle en lang aanhoudende regressie van levermetastasen, terwijl er geen nieuwe metastasen ontstonden. PET-scanning bevestigde de werkzaamheid van imatinib: een maand na het begin van de behandeling werd geen abnormale opname van

18

FDG in de lever meer waargenomen. Ook klinisch verbeterde de

patiënte tijdens de behandeling (PS van 1 naar 0). De bijwerkingen waren minimaal

Fase-II-onderzoeken

(lichte misselijkheid van voorbijgaande aard). Fins-Amerikaans onderzoek22 Vervolgens werden in een Europese multicenter fase-I-onderzoek 40 patiënten

In een Fins-Amerikaans fase-II-onderzoek werd bij een groot aantal patiënten

(36 met CD117-positieve GIST en 4 met non-GIST) met weke-delensarcoom

met inoperabel of gemetastaseerd, KIT-positief GIST langdurige tumorresponsen

behandeld met imatinib in dagdoseringen van 400-1000 mg p.o.21 Op de hoogste

gerapporteerd bij behandeling met imatinib (figuur 4). Begin 2004 zijn tijdens

dosering (500 mg 2dd) werd dosisbeperkende toxiciteit (DLT) waargenomen

het ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium de resultaten van een langdurige

voornamelijk in de vorm van misselijkheid en braken, maar ook oedeem en rash.

follow-up (mediaan 34 maanden) gerapporteerd. Overall had toen 67% van de

Ook op de lagere doseringen traden deze bijwerkingen op, maar deze waren

patiënten een PR en 16% langdurige ziektestabilisatie zonder significant verschil

goed hanteerbaar en noodzaakten slechts af en toe tot een dosisreductie. Op

tussen beide doseringen.23

het dosisniveau van 400 mg 1dd trad geen DLT op en werd een gemiddelde 18

dosisintensiteit van 98% over de eerste acht weken gerealiseerd. Remming van

De resultaten van

de tumorgroei trad op bij 32 van de 36 patiënten met GIST met objectieve tumor-

imatinib te zien. Bij patiënten die later een objectieve tumorrespons bleken te

responsen bij 25 (69%) van de 36 patiënten. Slechts vier patiënten hadden

hebben, was al snel na het begin van de behandeling, soms zelfs binnen 24 uur,

ziekteprogressie. Na een follow-up van 9 tot 13 maanden waren 29 van de 36

een afname van de

FDG PET-scanning gaven een snelle inzet van de werking van

18

FDG-opname in de tumoren waarneembaar.

patiënten met GIST nog steeds onder behandeling met imatinib.

18


19

immunohistochemisch bepaald. Alle patiënten met GIST hadden een KIT-positieve

Tumorrespons (%)

tumor, terwijl de tumoren bij alle non-GIST-patiënten KIT-negatief waren. Alle

70 400 mg 1 dd

patiënten werden behandeld met imatinib 800 mg per dag (400 mg 2dd) p.o.

600 mg 1 dd

60

In de subgroep patiënten met GIST werd op behandeling met imatinib bij een hoog percentage patiënten ‘disease control’(gedefinieerd als CR, PR of SD) bereikt:

50

4% CR, 67% PR en 18% SD. Slechts 11% van de patiënten had progressieve 40

ziekte op imatinib. In de subgroep patiënten met non-GIST weke-delensarcoom werden geen objectieve responsen gerapporteerd. Bovendien bedroeg de mediane

30

tijd tot ziekteprogressie in deze subgroep slechts 58 dagen.

20

Farmacokinetiek van imatinib in fase I/II-onderzoeken Judson et al hebben de populatiefarmacokinetiek van imatinib onderzocht bij

10

43 patiënten met weke-delensarcoom of GIST die aan het EORTC fase-I- en -II0 CR

PR

SD

PD

NE

onderzoek21,24 hebben deelgenomen.25 Dit onderzoek had vooral ten doel de variabelen te identificeren die de farmacokinetiek van imatinib bij GIST-patiënten

FIGUUR 4

beïnvloeden. Hierbij bleek dat een laag lichaamsgewicht en een hoog granulocyten-

Tumorresponsen in het Fins-Amerikaanse gerandomiseerde fase-II-onderzoek met imatinib bij patiënten met GIST. Weergegeven zijn de percentages patiënten met een complete respons (CR), partiële respons (PR), stabiele ziekte (SD) en progressieve ziekte (PD) volgens de SWOG-criteria (NE: niet-evalueerbaar/ onbekend).23

aantal gecorreleerd zijn met een lage klaring en dat een laag hemoglobinegehalte samengaat met een klein verdelingsvolume. Er was ook een trend naar toenemende klaring van imatinib na chronische behandeling (12 maanden). Opmerkelijk in dit onderzoek was de grote variabiliteit in farmacokinetische parameters tussen de patiënten onderling.

Een subonderzoek van deze fase-II-onderzoek heeft laten zien dat patiënten met een tumor met een c-kit-mutatie in exon 11 een significant hogere kans op een

Fase-III-onderzoeken

PR (83,5%) hadden dan patiënten met een exon-9-mutatie (47,8%; p=0,0006)

Op grond van de opmerkelijke resultaten van de bovengenoemde fase-I- en -II-

of patiënten zonder KIT- of PDGFRA-mutaties (0,0%; p<0,0001).15 Patiënten met

onderzoeken is imatinib in 2002 geregistreerd voor de behandeling van KIT-positieve,

een exon-11-mutatie hadden ook een langere ‘event’-vrije en totale overleving bij

niet-reseceerbaar en/of gemetastaseerde GIST. Inmiddels is een reeks fase-III-onder-

behandeling met imatinib dan de overige patiënten. Deze resultaten leggen een

zoeken uitgevoerd. Hieronder volgt een samenvatting van het Europees-Australische

duidelijk verband tussen de expressie van imatinibgevoelige KIT- of PDGFRA-

onderzoek dat inmiddels is gepubliceerd en van de overige onderzoeken op basis

mutaties en de klinische respons op imatinibbehandeling. In feite hadden alle

van updates gepresenteerd tijdens de ASCO Annual Meeting 2004.

patiënten met een PR in dit onderzoek een vorm van GIST met expressie van een imatinibgevoelige kinasemutant.

Internationale fase III-onderzoek26 In dit gerandomiseerde onderzoek werden patiënten met GIST behandeld met de

20

EORTC-STBSG fase-II-onderzoek24

aanbevolen dosis van 400 mg imatinib per dag of een dosis van 800 mg per dag

Kwalitatief vergelijkbare resultaten als in het Fins-Amerikaanse fase-II-onderzoek

(tweemaal daags 400 mg). Het onderzoek werd uitgevoerd door onderzoekscentra

werden verkregen in het Europese fase-II-onderzoek bij patiënten met GIST (n=27)

in Europa (EORTC), Australië, Nieuw-Zeeland en Singapore. In totaal werden

en andere weke-delensarcomen (n=24). De KIT-status van de tumoren werd

946 patiënten gerandomiseerd, 473 naar imatinib 400 mg per dag en 473 naar


21

imatinib 800 mg per dag. In september 2004 zijn de resultaten van dit onderzoek met een mediane follow-up van meer dan twee jaar, gepubliceerd in The Lancet.26

Progressievrije overleving (%) 100 Glivec, 400 mg 2dd 90

In dit onderzoek was imatinib in beide doseringen effectief bij een hoog percentage patiënten, vergelijkbaar met de eerdere fase-II-onderzoeken (tabel 5). In beide groepen had 80 tot 85% van de patiënten een CR of een PR dan wel ziektestabili-

Glivec, 400 mg 1dd

80 70

satie als beste tumorrespons, zonder significante verschillen tussen de groepen.

60

De mediane tijd tot de beste respons bedroeg 107 dagen.

50 40

TA B E L 5

Tumorresponsen op behandeling met imatinib (Glivec®) bij patiënten met GIST in de internationale fase-III-onderzoek (beste overall-respons; intention-to-treat analyse).26

Tumorrespons*

400 mg per dag (n=473)

800 mg per dag (n=473)

Complete respons

24 (5%)

28 (6%)

Partiële respons

213 (45%)

229 (48%)

Geen verandering

150 (32%)

150 (32%)

Progressie

61 (13%)

42 (9%)

Niet evalueerbaar

25 (5%)

24 (5%)

*volgens RECIST-criteria

27

30 20 10 Logrank p=0.026

0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

Maanden FIGUUR 5

Progressievrije overleving van patiënten met GIST bij behandeling met imatinib 400 mg of 800 mg per dag.26

Het primaire eindpunt, de progressievrije overleving, was significant verschillend tussen beide groepen. Minder patiënten in de groep op 800 mg per dag hadden

Totale overleving (%)

ziekteprogressie dan in de groep op 400 mg per dag: 235 (50%) vs. 263 (56%);

100

p=0,026 (figuur 5). De totale overleving in beide groepen was vergelijkbaar met

90

een éé”njaarsoverleving van 85% en 86% en een tweejaarsoverleving van 69%

80

en 74% voor respectievelijk 400 mg en 800 mg imatinib per dag (figuur 6). Deze overlevingscijfers zijn aanzienlijk beter dan historische gegevens voor conventionele chemotherapie op basis van doxorubicine in een vergelijkbare 26

patiëntenpopulatie in de EORTC-database (figuur 6).

Glivec, 400 mg 2dd Glivec, 400 mg 1dd Doxorubicine

70 60 50 40

Vrijwel alle patiënten (99% in beide groepen; per protocolpopulatie) hadden één of meer bijwerkingen, maar over het geheel genomen werd de behandeling met imatinib tamelijk goed verdragen. De gerapporteerde bijwerkingen waren meestal mild van aard en traden vooral tijdens de eerste acht weken van de behandeling op. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren anemie, granulocytopenie, oedeem, moeheid, misselijkheid, diarree en rash. Deze bijwerkingen werden

30 20 10 0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

Maanden

gemeld bij 37 tot 93% van de patiënten. Graad-3/4-bijwerkingen traden op bij respectievelijk 32% en 50% van de patiënten op 400 mg en 800 mg per dag.

FIGUUR 6

Totale overleving van patiënten met GIST bij behandeling met imatinib 400 mg of 800 mg per dag.26

22


23

Bepaalde graad-3/4-bijwerkingen, zoals oedeem, anemie, rash, moeheid, misselijk-

Van de 106 patiënten met PD op 400 mg die zijn overgezet op 800 mg per dag,

heid en diarree, traden significant frequenter op bij de groep op de hoge dosering.

bereikte 7% een PR en 32% stabiele ziekte. De mediane progressievrije overleving

Bij deze groep waren in de loop van de onderzoek ook vaker dosisreducties of

in deze groep was vier maanden en de mediane overleving 15 maanden vanaf

onderbrekingen van de behandeling noodzakelijk dan in de groep op de 400mg-

het moment van ‘cross over’. Ook uit dit onderzoek blijkt dus dat het zinvol kan

dosering.

zijn de imatinibdosering van 400 naar 800 mg te verhogen bij patiënten met

Het protocol van het internationale fase-III-onderzoek bood de mogelijkheid van

ziekteprogressie op 400 mg ondanks het feit dat er geen wezenlijke verschillen

een ‘cross over’ van 400 naar 800 mg per dag bij ziekteprogressie. Een update

naar voren zijn gekomen uit de gerandomiseerde vergelijking van beide doseringen.

van het onderzoek tijdens ASCO 2004 liet zien dat 133 patiënten uit de 400mggroep inmiddels vanwege progressieve ziekte waren overgezet op een imatinib28

dosering van 800 mg per dag.

Na een mediane behandelingsduur van vier

Frans fase-III-onderzoek

30

Behandeling met imatinib induceert bij een hoog percentage patiënten met GIST

maanden na de ‘cross over’ hadden drie patiënten een PR bereikt. Stabiele ziekte

‘disease control’, dat wil zeggen een objectieve tumorrespons (CR of PR) of lang-

werd gerapporteerd voor 36 patiënten na ‘cross over’ wegens PD op de lage

durige ziektestabilisatie. In het Franse onderzoek wordt het effect van het stoppen

dosering. Dit betekent dat patiënten die progressie hebben op imatinib 400 mg

van de behandeling bij patiënten met ‘disease control’ onderzocht. Hiertoe werden

per dag, baat kunnen hebben bij een verhoging van de dosis naar 800 mg per

patiënten na een jaar behandeling met imatinib 400-800 mg per dag, eventueel

dag. Na de ‘cross over’ waren anemie en vermoeidheid gemiddeld ernstiger dan

met resectie van de tumor, gerandomiseerd naar voortgezette behandeling met

ervoor; de ernst van neutropenie was echter weer minder.

imatinib of het stoppen van de behandeling. Bij patiënten in de ‘stop’-groep die ziekteprogressie hadden, kon de behandeling met imatinib direct worden hervat.

Amerikaans fase-III-onderzoek29 In de Amerikaanse ‘Intergroup Study S0033’ zijn 746 patiënten gerandomiseerd

Bij de groep patiënten bij wie de imatinibbehandeling volgens protocol werd

naar behandeling met imatinib 400 of 800 mg per dag. Ook dit onderzoek kent

gestopt, trad vrij snel na het stoppen ziekteprogressie op, leidend tot een mediane

de mogelijkheid van ‘cross over’ van de lage naar de hoge dosering bij ziekte-

progressievrije overleving van zes maanden na randomisatie (figuur 7). Het

progressie op de lage dosering. Uit interimresultaten bij een mediane follow-up

opnieuw starten met imatinib bij patiënten met progressie in de ‘stop’-groep

van 14 maanden is gebleken dat er geen wezenlijk verschil is in het percentage

leidde bij een aanmerkelijk hoog percentage patiënten tot hernieuwde ‘disease

patiënten met een objectieve tumorrespons op 400 mg en 800 mg imatinib.

control’. Deze resultaten geven aan dat de behandeling met imatinib eerder

Tijdens de ASCO van 2004 is een update gepresenteerd met interimresultaten

als een langdurige onderhoudsbehandeling moet worden gezien dan als een

na een mediane follow-up van 29 maanden (400 mg vs. 800 mg imatinib):

‘hit-and-run’-behandeling.

•

Objectieve tumorrespons (CR of PR): 43% vs. 41%

•

tweejaarsprogressievrije overleving: 47% vs. 52%

•

Mediane overleving nog niet bereikt; geschatte tweejaaroverleving: 76% vs. 72%.

Beoordeling van tumorresponsen op imatinib Beeldvormende technieken als CT en MRI geven de onderzoeker/behandelaar

Opvallend is dat de progressievrije overleving in dit onderzoek vrijwel identiek is

informatie over veranderingen in de anatomische dimensies van solide tumoren

aan die in bovengenoemd internationale fase-III-onderzoek.26 In het Amerikaanse

tijdens de behandeling. Zowel de veelgebruikte RECIST-criteria27 als de SWOG-

onderzoek wordt echter geen significant verschil tussen beide doseringen bereikt,

criteria31 zijn gebaseerd op veranderingen in tumordimensies en leiden tot een

waarschijnlijk als gevolg van de kleinere groepsgrootte in vergelijking met de

conclusie over de respons op behandeling in termen van objectieve tumor-

internationale onderzoek.

responsen (CR of PR), stabiele ziekte of ziekteprogressie. Deze werkwijze geeft bij patiënten met GIST gemakkelijk aanleiding tot een onjuiste of onvolledige interpretatie van de effectiviteit van de behandeling met imatinib. De redenen

24


25

Een ander belangrijk aspect is het unieke patroon van resistentieontwikkeling tegen

Progressievrije overleving (%)

imatinib, zoals is gebleken uit een onderzoek bij 89 patiënten met gemetastaseerd

100

GIST die gedurende 43 maanden gevolgd werden terwijl ze behandeld werden 90

met imatinib. Achtenveertig patiënten ontwikkelden progressie van één of meer

80

laesies. Bij 23 van hen werd een bijzonder progressiepatroon waargenomen

70

bestaande uit de ontwikkeling van een nieuwe nodulaire focus van resistent tumorweefsel in een bestaande, eerder op imatinib reagerende laesie nog voordat

60

de patiënt ziekteprogressie had volgens de conventionele criteria gerelateerd aan

50

tumordimensies. Bij 10 patiënten met dit nodulaire resistentiepatroon kon een

40

biopt van het tumorweefsel worden onderzocht. Hierbij bleek dat het nodulaire tumorweefsel in de meeste gevallen (8/10) nieuwe activerende KIT/PDGFR-mutaties

30

had. Bij een klein aantal patiënten (5) werd de resistente tumornodule verwijderd

20 10

Glivec voortgezet (n=23)

met behulp van RFA (‘radiofrequency ablation’) terwijl de behandeling met imatinib

Glivec gestopt (n=25)

werd voortgezet. Dit leidde tot een verlenging van de ‘disease control’ met 4-12 maanden.33 Deze bevindingen illustreren de relatieve ongevoeligheid van

P=0,0001

0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Maanden na randomisatie FIGUUR 7

Progressievrije overleving na stoppen met imatinib vs. voortgezette behandeling.30

conventionele methoden zoals CT en MRI voor belangrijke intratumorale veranderingen die noodzaken tot een aanpassing in het behandelbeleid (zie hoofdstuk 4). Beoordeling van de effectiviteit van imatinib bij GIST aan de hand van de conventionele criteria voor tumorrespons en progressie geeft dus gemakkelijk aanleiding tot onjuiste interpretaties van de kwaliteit van de respons en de therapeutische effecten, zowel aan het begin van de behandeling als bij de ontwikkeling van

hiervoor zijn gelegen in het biologische gedrag van GIST en de karakteristieken

resistentie en progressie bij voortgezette behandeling. Om deze redenen wordt

van de tumorresponsen op de behandeling met imatinib.

gezocht naar alternatieve methoden voor de monitoring van tumorresponsen bij GIST. De toepassing van CT in combinatie met PET-scans is een veelbelovende

Een initiële tumorrespons op imatinib bestaat vaak uit de vorming van een met

methode om de respons van een patiënt met GIST op een meer betrouwbare

vocht gevulde cysteachtige holte in de tumor met een gelijktijdige vermindering

manier te bepalen. Dit wordt geïllustreerd door een kleine onderzoek bij patiënten

van het aantal levensvatbare tumorcellen. Op een CT- of een MRI-scan zijn deze

met GIST en andere weke-delensarcomen waarin de tumorresponsen op imatinib

veranderingen niet altijd zichtbaar als een afname van het tumorvolume maar

volgens CT-scans en

bijvoorbeeld wel door een dichtheidsverandering die op CT-scans te zien is als

beeld van de metabole respons van het tumorweefsel op de behandeling.

een grijstintverandering. Het is zelfs mogelijk dat bij stabiele ziekte de afmetingen

Volgens PET-scans (voor, en 8 dagen na de start van de behandeling) hadden

van de tumor op de CT- of de MRI-scan toenemen als gevolg van vochtophoping

13 van de 21 GIST-patiënten een respons op imatinib (11 CR en 2 PR), terwijl

in de tumor. Dit zou ten onrechte kunnen leiden tot de conclusie ‘progressieve

volgens de CT-scans bij dezelfde patiënten na acht weken er slechts 10 een

ziekte’ en het stoppen van een behandeling waarbij de patiënt baat heeft.32 Dit is

tumorrespons hadden (volgens de RECIST-criteria). De afwezigheid van een

één van de redenen waarom de behandeling met imatinib in centra met specifieke

tumorrespons op de CT-scan volgens conventionele criteria sluit dus niet uit dat

expertise dient plaats te vinden.

er op het niveau van de tumorcel wel een respons optreedt. Bovendien geeft dit

18

FDG-PET-scans zijn vergeleken.34 PET-scans geven een

onderzoek aan dat PET-scans al kort na de start van de behandeling informatie geven over de tumorrespons op imatinib.

26


27

In een subonderzoek van een fase-I/II-onderzoek met het experimentele middel

Imatinib als (neo-)adjuvante behandeling bij chirurgie van GIST

SU11248 (zie ook de paragraaf ‘Recente ontwikkelingen in de farmacotherapie

Chirurgische resectie heeft de voorkeur als eerstelijnsbehandeling van operabel

18

FDG-PET-scans

GIST, zeker bij een patiënt met een gelokaliseerde primaire tumor, en was in het

opgenomen vóór en ná het stoppen met imatinib (maar nog voor de start met

pre-imatinibtijdperk de enige effectieve behandeling. Chirurgische tumorresectie

SU11248). Een opmerkelijk resultaat was dat er een duidelijke opvlamming van

bij GIST is echter in veel gevallen niet curatief. De vijfjaarsoverleving na complete

het glucosemetabolisme (‘PET flare’) optrad in sommige of alle laesies na het

tumorresectie ligt bij patiënten met gelokaliseerde ziekte in de range van 50-65%,

stoppen met imatinib in vergelijking met de situatie voor het stoppen (figuur 8).35

maar is bij patiënten met verder gevorderde ziekte (ca. 35%) nog aanzienlijk

Blijkbaar waren in deze opflakkerende laesies tumorcellen aanwezig die nog

lager. Tot 90% van de GIST-patiënten die chirurgie hebben ondergaan, ontwikkelt

steeds onderdrukt werden door imatinib, ondanks het feit dat de betreffende

naderhand recidieven en metastasen.

van GIST’) bij imatinib-refractaire patiënten zijn bij 11 patiënten

patiënten klinisch progressief waren op imatinib. Nu in fase-II- en -III-onderzoeken is aangetoond dat imatinib een effectieve Een andere methode die wordt onderzocht als mogelijke aanvullende bron van

systemische behandeling is bij veel patiënten met niet-receseerbare gemetasta-

informatie, is het bepalen van de tumordichtheid op de CT-scan. Kwalitatieve

seerde ziekte, is de vraag actueel geworden of imatinib ook van waarde zou kunnen

veranderingen in het tumorweefsel, samengaand met een afname van de dicht-

zijn als adjuvante of neo-adjuvante behandeling bij GIST. (Neo-)adjuvante behande-

heid van het weefsel, zijn op de CT-scan herkenbaar aan het donkerder worden

ling met imatinib zou dan moeten resulteren in een verbetering van het curatieve

van de tumor. De aanwezigheid van dergelijke dichtheidsveranderingen zonder

potentieel van chirurgie. Enerzijds zou dit kunnen worden bereikt door het

afname van de tumordimensies zou een aanwijzing kunnen zijn voor een tumor-

verhogen van de opereerbaarheid van bijvoorbeeld moeilijk reseceerbare tumoren

respons die de voortzetting van de behandeling met imatinib rechtvaardigt.

door ‘farmacologische debulking’ vooraf, anderzijds door een verbetering van de overleving na resectie van een opereerbare primaire tumor. Verschillende klinische onderzoeken waarin de waarde van imatinib als (neo-)adjuvans bij chirurgie van GIST wordt onderzocht, zijn in uitvoering (tabel 6).36 Hoewel nog geen resultaten van deze onderzoeken beschikbaar zijn, is het dus mogelijk dat er in de loop van de tijd nieuwe behandelingsstrategieën bij GIST zullen worden geformuleerd waarin chirurgische resectie en behandeling met imatinib worden gecombineerd.

Recente ontwikkelingen in de farmacotherapie van GIST De ontwikkeling van resistentie bij een deel van de patiënten die met imatinib worden behandeld, heeft het noodzakelijk gemaakt te zoeken naar behandelingen die in de situatie van refractair GIST effectief zijn. Om deze reden wordt momenteel andere, experimentele signaaltransductieremmers klinisch onderzocht bij refractair/ resistent GIST, waaronder RAD001 en SU11248. RAD001 is een rapamycinederivaat dat mTOR remt, een downstream element van het ‘Akt survival pathway’ die geactiveerd wordt door de KIT-signaaltransductie-

28

FIGUUR 8

cascade. In een fase-I/II-onderzoek wordt onderzocht of de combinatie van

Voorbeeld van de opvlamming van het glucosemetabolisme in een tumorlaesie na stoppen met imatinib. De linkerafbeelding is een PET-scan opgenomen voor het stoppen, de rechterafbeelding 17 dagen na het stoppen van de behandeling met imatinib.35

imatinib (600 mg per dag) en everolimus (20 mg/week) effectief is bij patiënten


die refractair zijn geworden tegen imatinib. De resultaten tot nu toe (juni 2004)

29

geven aan dat de combinatie veilig is en goed wordt verdragen. Eén van de 12

patiënten gerapporteerd. Volgens deze interimresultaten gaf SU11248 bij 8%

patiënten bereikte langdurige ziektestabilisatie zonder formele PR.37

van de patiënten een objectieve tumorrespons (PR) en bij 58% ziektestabilisatie.38 Een placebogecontroleerd fase-III-onderzoek van SU11248 bij patiënten met imatinib-resistent GIST is in de uitvoeringsfase.

TA B E L 6

Klinische onderzoek van imatinib als (neo-)adjuvans bij chirurgie van GIST; onderzoek in uitvoering.36

Onderzoek

Behandeling

Belangrijkste eindpunten

Fase-II-onderzoek adjuvant imatinib bij patiënten (n=89) met compleet reseceerbare hoogrisico* primaire tumor (ACOSOG-Z9000)

Imatinib gedurende 1 jaar, te starten binnen 84 dagen na chirurgie

Totale overleving, recidivering na 2 en 5 jaar, toxiciteit

Gerandomiseerd fase-IIIonderzoek adjuvant imatinib bij patiënten (n=380) met reseceerbare primaire tumor (ACOSOG-Z9001)

Imatinib of placebo gedurende *1 jaar te starten binnen 14-70 dagen na chirurgie; dosisverhoging en cross-over van placebo naar imatinib toegestaan

Totale en recidiefvrije overleving, veiligheid

Fase-II-onderzoek adjuvant en Imatinib gedurende 8 weken neo-adjuvant imatinib bij preoperatief en 2 jaar patiënten (n=63) met primaire postoperatief of recidiverende, potentieel reseceerbare tumor (Radiation Therapy Oncology Group S0132)

Progressievrije overleving, objectieve responspercentage, veiligheid

Gerandomiseerd onderzoek adjuvant imatinib bij patiënten (n=400) met compleet reseceerbare tumor (EORTCSTBSG); patiënten met hoog risico en middelmatig risico maligne potentie**

Progressievrije en totale overleving; hypothese is 5-jaars overleving van 50 naar 65%

Imatinib 400 mg per dag of geen behandeling gedurende 2 jaar postoperatief

Diverse vergelijkbare producten zijn inmiddels ook in de vroege fase van klinisch onderzoek bij GIST aanbeland.

* tumor *10 cm, tumorruptuur, intraperitoneale bloeding, multifocale intraperitoneale tumoren of recente tumorresectie ** criteria voor maligne potentie volgens Fletcher et al (zie hoofdstuk 1)

SU11248 is een experimenteel geneesmiddel met een remmende werking op de tyrosinekinases van verschillende receptoren, waaronder KIT, PDGFR, VEGFR en Flt3. SU11248 heeft in vitro een remmende werking op de angiogenese en heeft antitumoractiviteit getoond in laboratoriumproeven en als single agent bij kankerpatiënten in vroege klinische onderzoeken. In een lopende klinisch onderzoek wordt SU11248 (60 mg per dag gedurende 4 weken van elke 6-weeks periode) onderzocht bij patiënten met GIST die intolerant zijn geworden voor imatinib of die duidelijke ziekteprogressie hebben ondanks voortgezette behandeling met imatinib. In juni 2004 zijn de responsresultaten voor 92 evalueerbare

30


31


•

verhogen van de dosering naar 800 mg per dag;

•

eventueel verwijderen van progressieve laesies met chirurgie of RFA;

•

indien progressie op maximale dosering (800 mg per dag): experimentele combinatietherapie in klinische onderzoeken.

Glivec voor de behandeling van GIST: aanbevelingen voor de praktijk

De potentiële toepassing van Glivec als adjuvante of neo-adjuvante behandeling bij patiënten die chirurgie van GIST ondergaan, is in onderzoek en kan op dit moment nog niet worden aanbevolen voor de dagelijkse praktijk.

Met de komst van imatinib (Glivec) is een uiterst effectieve systemische behandeling voor patiënten met niet-reseceerbaar GIST beschikbaar gekomen.39 De eind-

Glivec is een gemakkelijk te gebruiken orale therapie met relatief lichte, maar wel

resultaten van fase-II-klinische onderzoeken en de gerapporteerde (interim-)-

frequent optredende bijwerkingen. Het is daarom aan te bevelen alle patiënten

resultaten van fase-III-onderzoeken hebben overtuigend aangetoond dat imatinib

met GIST, binnen de geregistreerde indicatie, met dit middel te behandelen. De

een effectief middel is bij de behandeling van niet-reseceerbare en/of gemeta-

hoge responspercentages pleiten er zelfs voor om de beschikbare patiëntgegevens

staseerde maligne GIST. De huidige aanbevolen dosering van 400 mg per dag

nog eens te screenen op mogelijk ‘gemiste’ GIST-patiënten, te meer daar uit recent

is volgens interimresultaten van lopende, gerandomiseerde fase-III-onderzoeken

Zweeds en Nederlands epidemiologisch onderzoek blijkt dat de incidentie van

niet wezenlijk minder effectief dan een dosering van 800 mg per dag (zie

GIST (12-14,5 per miljoen inwoners) hoger is dan ooit werd vermoed.

hoofdstuk 3). Wel wordt met een startdosering van 800 mg per dag een hogere progressievrije overleving bereikt. In dezelfde onderzoeken zijn ook duidelijke

Er zijn, ondanks de goede effectiviteit en het gebruiksgemak van Glivec, verschillende

aanwijzingen verkregen dat patiënten met ziekteprogressie op de 400mg-dosering,

redenen om de behandeling met dit middel zo gecontroleerd mogelijk te laten

na een aanvankelijke tumorrespons of ziektestabilisatie, baat kunnen hebben bij

verlopen:

een verhoging van de dosering naar 800 mg per dag. Bij cross-over van 400 mg

•

naar 800 mg per dag had een aanzienlijk deel van deze patiënten opnieuw een

GIST is een zeldzame tumor en om in korte tijd zoveel mogelijk te leren over de optimale toepassing van Glivec is een gecentraliseerde aanpak zinvol;

tumorrespons of ziektestabilisatie, terwijl de dosisverhoging niet tot een sterke

•

De differentiaaldiagnostiek van GIST is gecompliceerd;

toename van ernstige bijwerkingen leidde.

•

Het aantonen van KIT met een immunohistochemische techniek is niet zo eenvoudig als het lijkt. Factoren als de kwaliteit van het gebruikte antilichaam,

In een lopend fase-III-onderzoek zijn aanwijzingen verkregen dat het stoppen van

de methode van fixatie en de (ten onrechte gebruikte) methode van ‘antigen

de behandeling met imatinib in een situatie van ‘disease control’ kan leiden tot

retrieval’ kunnen de uitkomst van de test op zodanige wijze beïnvloeden dat

relatief snelle (hervatting van) ziekteprogressie. Mede gezien de relatief onbetrouwbare informatie die conventionele beeldvormende technieken zoals CT geven over

zowel vals-positieve als vals-negatieve uitslagen het gevolg kunnen zijn; •

de ziektestatus, lijkt het vooralsnog aan te raden de behandeling met imatinib

de problematiek rondom het beoordelen van tumorresponsen op Glivec, het

voort te zetten zolang de patiënt deze verdraagt, zelfs bij progressie van de ziekte volgens de RECIST- of SWOG-criteria. Nieuwe farmacotherapeutische opties voor

De relatief beperkte ervaring met de toepassing van Glivec bij GIST-patiënten, beleid bij progressie en het risico;

•

Ondanks het overwegend milde karakter van de bijwerkingen van Glivec komen

de behandeling van patiënten met progressie en resistentie tegen imatinib zijn

incidenteel ernstige bijwerkingen voor en zijn er de gemelde gastro-intestinale

in klinisch onderzoek maar nog niet voldoende uitgekristalliseerd.

en intratumorale bloedingen bijwerkingen waarop men alert dient te zijn.

Naar de huidige inzichten dient (lokale) progressie van GIST onder behandeling

Wij adviseren dan ook deze therapie zoveel mogelijk te laten uitvoeren in gespe-

met imatinib volgens onderstaand schema te worden behandeld:40

cialiseerde centra, geheel in lijn met de in Nederland geldende afspraak dat patiënten met sarcomen in gespecialiseerde centra dienen te worden behandeld.

32


33

H O O F D ST U K 5

Referenties 1. Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002;33:459-65.

17. Capdeville R, Buchdunger E, Zimmermann J, Matter A. Glivec (STI571, imatinib), a rationally developed, targeted anticancer drug. Nature Rev Drug Disc 2002;1:493-502 18. Savage DG, Antman KH. Drug therapy: Imatinib mesylate – an new oral targeted therapy. N Engl J Med 2002;246:683-93. 19. Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ, et al. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI 571, a selective tyrosine kinase inhibitor. Blood 2000;95:925-32.

2. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumours. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 1998;87:178-81.

20. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlamo-Rikala M, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001;344:1052-6.

3. Graadt van Roggen JF, Velthuysen MLF van, Hogendoorn PCW. The histopathological differential diagnosis of gastrointestinal stromal tumours. J Clin Pathol 2001;54:96-103.

21. Oosterom AT van, Judson I, Verweij J, et al. Safety and efficacy of imatinib (ST571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet 2001;358:1421-3.

4. Nilsson B, Bümming P, Meis-Kindplom JM, et al. Gastrointestinal stromal tumors: The incidence, prevalence, clinical course, and progression in the preimatinib mesylate era. Cancer 2005;103:821-9.

22. Demetri GD, Von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347:472-80.

5. Incidence and characteristics of Gastrointestinal Stromal Tumor in the Netherlands. Pharmo Report, November 2004.

23. Blanke CD, Joensuu H, Demetri GD, et al. Long-term follow-up of patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) treated with imatinib mesylate. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2004 [abstract 2].

6. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence pattern and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000;231:51-8. 7. DeMatteo RP. The GIST of targeted cancer therapy: a tumor (gastrointestinal stromal tumor), a mutated gene (c-kit), and a molecular inhibitor (STI571). Ann Surg Oncol 2002;9:831-9. 8. Singer S, Rubin BP, Lux ML, et al. Prognostic value of KIT mutation type, mitotic activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2002;20:3898-905. 9. Fletcher J. The molecular pathogenesis of gastrointestinal stromal tumors. In: Monographs in Gastrointestinal Tumors, vol. 1. Physicians’ Education Resource, Dallas, TX. 2004. 10. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003;299:708-10. 11. Medeiros F, Corless CL, Duensing A, et al. KIT-negative gastrointestinal tumors. Proof of concept and therapeutic implications. Am J Surg Pathol 2004;28:889-94. 12. Pierie JP, Choudry U, Muzikansky A, et al. The effect of surgery and grade on outcome of gastrointestinal stromal tumors. Arch Surg 2001;136:383-9. 13. Heinrich MC, Blanke CD, Druker BJ, Corless CL. Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: a novel molecular approach to the treatment of KIT-positive malignancies. J Clin Oncol 2002;20:1692-703. 14. De Schipper JP, Liem RS, van den Ingh HF, van der Harst E. Revision of gastrointestinal mesenchymal tumours with CD117. Eur J Surg Oncol 2004;30(9):959-62 15. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003;21:4342-9.

34

16. Mechtersheimer G, Egerer G, Hensel M, et al. Gastrointestinal stromal tumours and their response to treatment with the tyrosine kinase inhibitor imatinib. Virchows Arch 2004;444:108-18.


24. Verweij J, Oosterom A van, Blay J-Y, et al. Imatinib mesylate (STI-571 Glivec®, Gleevec™) is an active agent for gastrointestinal stromal tumours, but does not yield responses in other soft-tissue sarcomas that are unselected for a molecular target: Results from an EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group phase II study. Eur J Cancer 2003;39:2006-11. 25. Judson I, Ma P, Peng B, et al. Imatinib pharmacokinetics in patients with gastrointestinal stromal tumour, a retrospective population pharmacokinetics study over time: EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Cancer Chemother Pharmacol; in press. 26. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumour with high-dose imatinib: randomized trial. Lancet 2004;364:1127-34. 27. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16. 28. Zalcberg JR, Verweij J, Casali PG, et al. Outcome of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg (HD) after progression on 400 mg (LD) – an international, intergoup study of the EORTC, ISG and AGITG. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:815 [abstract 9004]. 29. Rankin C, Von Mehren M, Blanke C, et al. Dose effect of imatinib (IM) in patients (pts) with metastatic GIST – Phase III Sarcoma Group Study S0033. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:815 [abstract 9005]. 30. Blay J-Y, Berthaud P, Perol D, et al. Continuous vs intermittent imatinib treatment in advanced GIST after one year: A prospective randomized phase III trial of the French Sarcoma Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:815 [abstract 9006].

35

31. Green S, Weiss GR. Southwest Oncology Group standard response criteria, endpoint definitions and toxicity criteria. Invest New Drugs 1992;10:239-53. 32. Benjamin RS, Choi H, Charnsangavej C, et al. We should desist using RECIST, at least in GIST. Proc. CTOS 8th Annual Meeting, November 6-8, 2003 [abstract 195]. 33. Desai J, Shankar S, Heinrich MC, et al. Clonal evolution of resistance to imatinib (IM) in patients (pts) with gastrointestinal stromal tumor (GIST): Molecular and radiologic evaluation of new lesions. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:197 [abstract 3010]. 34. Stroobants S, Goeminne J, Seegers M, et al. 18FDG-Positron emission tomography for the early prediction of response in advanced soft tissue sarcoma treated with imatinib mesylate (Glivec®). Eur J Cancer 2003;39:2012-20. 35. Van den Abbeele AS, Badawi RD, Manola J, et al. Effects of cessation of imatinib mesylate (IM) therapy in patients (pts) with IM-refractory gastrointestinal stromal tumors (GIST) as visualized by FDG-PET scanning. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:198 [abstract 3012]. 36. Eisenberg BL, Judson I. Surgery and imatinib in the management of GIST: Emerging approaches to adjuvant and neoadjuvant therapy. Ann Surg Oncol 2004;11:465-75. 37. Oosterom AT van, Dumez H, Desai J, et al. Combination signal transduction inhibition: A phase I/II trial of the oral mTOR-inhibitor everolimus (E, RAD001) and imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with gastrointestinal stromal tumor (GIST) refractory to IM. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:195 [abstract 3002]. 38. Demetri GD, Desai J, Fletcher JA, et al. SU11248, a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, can overcome imatinib (IM) resistance caused by diverse genomic mechanisms in patients (pts) with metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST). Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:195 [abstract 3001]. 39. SmPC Glivec 100 mg harde capsules. Novartis Pharma, Arnhem. 40. Reichardt P. Practical aspects of managing gastrointestinal stromal tumors. In: Monographs in Gastrointestinal Tumors, vol. 1. Physicians’ Education Resource, Dallas, TX. 2004.

36


Glivec (imatinib) bij de behandeling van gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST)

Recommend Documents