Rode gist rijst ter behandeling van hypercholesterolemie: een analyse van beschikbare preparaten op de Belgische markt. Eléni Tack Laboratorium voor Farmacognosie, Functionele Voeding en Farmaceutische Analyse Promotor: Prof. Apers S.
INHOUDSOPGAVE 1. Inleiding 2. Doelstellingen en onderzoeksmethoden 3. Rode gist rijst (RGR) 4. Studies omtrent het cholesterolverlagende effect van RGR 5. Gehaltebepaling en identificatie van lovastatine en monacoline K in stalen
6. Besluit
INLEIDING • CHOLESTEROL = probleem geïndustrialiseerde landen
= risicofactor atherosclerotische vaatziekten
Wetenschappelijke studies naar ontwikkelen behandeling hypercholesterolemie
INLEIDING • 1e stap: niet-medicamenteuze maatregelen: mediterraan dieet, actieve levensstijl • 2e stap: medicamenteuze maatregelen: belangrijkste GM = STATINES
PROBLEEM • Interacties • Ernstige bijwerkingen: myopathie, rhabdomyolyse, leverfalen Kunnen leiden tot discontinuatie van de therapie!
Natuurlijk alternatief: Rode gist rijst?
DOELSTELLINGEN EN ONDERZOEKSMETHODES Literatuurstudie • Wat is cholesterol? • Wat is RGR?
&
Laboproef • Doel: Kwaliteit producten bepalen gehaltebepaling monacoline K en lovastatine
• Doel: Rode gist rijst effectief • Grondstoffen en producten van apotheek, natuurwinkels en veilig bij en internet hypercholesterolemie? • Test: related substances test (2.2.29)
LITERATUURSTUDIE
RODE GIST RIJST (RGR) • Fermentatie van rijst door Monascus spp. RGR • Al eeuwenlang in de voedingsindustrie van Azië gebruikt, ook bekend om zijn geneeskundige krachten
Productieproces
Solid-state fermentatie
Liquid-state fermentatie
Doel: op een efficiënte manier de belangrijkste secundaire metabolieten produceren
RODE GIST RIJST (RGR) • Fermentatie verschillende metabolieten geproduceerd • Opgedeeld in 3 klassen: 1. Bio-actieve componenten (monacoline K, J, L, M,..) 2. Pigmenten 3. Toxines (citrinine)
Belangrijkste secundaire metabolieten: Monacoline K (MK) en citrinine kwaliteitsparameters!
RODE GIST RIJST (RGR) • De belangrijkste secundaire metaboliet: monacoline K • Zou cholesterolverlagende eigenschappen bezitten • Komt in 2 vormen voor:
uit: C. Pante, thesis 2011
BIOLOGISCH ACTIEF = kwaliteitsparameter
= lovastatine
RODE GIST RIJST (RGR) • Citrinine = mycotoxine • Nefro- en hepatotoxische component moet vermeden worden in de afgewerkte voedingssupplementen!
MAAR • De productie van monacoline K zonder citrinine productie niet mogelijk parameters van de productie optimaliseren om citrinine gehalte zo laag mogelijk te houden!
STUDIES OMTRENT HET CHOLESTEROLVERLAGENDE EFFECT VAN RGR
studies
“gezonde” patiënten
hyperlipidemie zonder SAM
“intolerante” patiënten
hyperlipidemie + SAM
STUDIES UITGEVOERD OP “GEZONDE” PATIËNTEN Tabel 1/2 Studie
Type
Doel
N
Dosis
Resultaten
Besluit
Lin 2005
RCT-DB, 8w
Lipiden-verlagende effect en veiligheid RGR onderzoeken.
79
1,2 g/dag MPWR
LDL-C: -27,7% TC: -21,5% TGs: -15,8% HDL-C: NS
Significante dalingen LDL-C, TC en TGs. Goed getolereerd. Langere studies nodig.
Lu 2008
RCT-LMC, 4,5 j
Het effect van XZK evalueren.
4870
0,3 g XZK (= 2,5 – 3,2 mg MK)
MCE: -10,4% OCC: -5,4% Revasc.: -33% TC: -10,9% LDL-C: -17,6% (8w)
XZK = bewezen effect dalen van cholesterol, terugkerende coronaire events en mortaliteit.
Gheith 2008
Open label, 1j
Een vergelijking maken tussen de efficaciteit en veiligheid van MPWR en fluvastatine in de behandeling van nefrotische dylipidemie.
72
0,6 g MPWR 2x/dag
TC fluva: -31% TC MPWR:-54% Proteïnurie
MPWR is een veilige en effectieve manier om nefrotische dyslipidemie te behandelen.
20 mg fluvastatine/ dag
STUDIES UITGEVOERD OP “GEZONDE” PATIËNTEN Tabel 2/2 Studie
Type
Doel
N
Dosis
Resultaten
Besluit
Gunze
RCT-DB, 8w
Effectiviteit RGR bij verschillende dosissen nagaan.
60
100 mg RGR (= 2 mg MK), 200 mg RGR (= 4 mg MK)
100RGR: LDL-C: -17% TC: -9,3% 200RGR: LDL-C: -16,8% TC: -11,5%
100 mg Gunze RGR/dag is voldoende om LDL-C en TC in volwassenen te verlagen.
Heber 1999
RCT-DB, prospectief, 12 w
Cholesterolverlagend effect RGR naast effect van dieet.
83
2,4 g/dag RGR
Significante dalingen LDL-C, TC, TGs
RGR veroorzaakt een significante daling van TC, TGs en LDL-C.
Mitchell 2012
RCT-DB, multicenter (8), 1 j
Verschil in verlagen LDL-C en TC tussen drinkvoedingen met en zonder RGR nagaan.
79
0,6 g/dag RGR
TC na 8w: -14% LDL na 8w: -7,8% Veroorzaakt door drinkvoeding met RGR.
Nutraceutische drinkvoedingen met RGR verlagen LDLC en TC, ev door potentiering. Veilig en goed getolereerd.
STUDIES UITGEVOERD OP “GEZONDE” PATIËNTEN Meta-analyse uitgevoerd door Liu et al. in 2006 • 93 gerandomiseerde en gecontroleerde studies omtrent RGR bij hyperlipidemie • 9625 patiënten • Resultaten: ▪ Significante daling TC, TGs en LDL-C waarden tov placebo ▪ Effect RGR = pravastatine, simvastatine, lovastatine, atorvastatine, fluvastatine ▪ Fenofibraat > RGR > nicotinezuur, visoliën ▪ Verschillende milde NW: duizeligheid, GIS NW
BESLUIT: Op korte termijn gunstige effecten op het lipidenmetabolisme! MAAR meer accurate en zorgvuldig uitgevoerde studies nodig…
STUDIES UITGEVOERD OP “INTOLERANTE” PATIENTEN Tabel 1/1 Studie
Type
Doel
N
Dosis
Resultaten
Besluit
Venero 2010
/
Effectiviteit RGR bij verschillende dosissen nagaan.
25
1,2 g/dag RGR
TC: -15% LDL-C: -21% TGs: -6% HDL-C: -0,5%
RGR geeft milde daling van TC en LDL-C. Acceptabel alternatief voor intolerante patiënten.
Becker 2009
RCT-DB, 24 w
Effectiviteit en tolerantie van RGR bij patiënten die intolerant zijn aan statines.
62
1,8 g/dag RGR
LDL-C: -21,3% Significante daling tov placebo
RGR is een therapeutische optie voor patiënten met SAM.
DISCUSSIE RGR heeft op korte termijn een gunstig effect op de lipidenhuishouding MAAR…: •
Kwaliteit studies RGR betwijfelbaar ▪ Publication bias ▪ Korte duur, klein aantal testpersonen geen besluit over daling CV events, mortaliteit ▪ Onvoldoende rapportering methode
•
Kostprijs behandeling RGR > statines
•
Veilig? ▪ Weinig langdurende studies ▪ Case reports ernstige NW (rhabomyolyse, …)
Voordeel RGR tov statines???
GEHALTEBEPALING EN IDENTIFICATIE VAN LOVASTATINE EN MONACOLINE K IN STALEN • PROBLEEM: voedingssupplementen obv RGR zijn niet gestandaardiseerd gehalte actieve bestanddelen kan variëren • Aangetoond in studies Heber 2001 en Gordon 2010
Analyse van beschikbare preparaten op de Belgische markt • Related substances test (2.2.29) monografie lovastatine Eur. Ph. •
Stalen apotheek, dieetwinkels, internet, grondstoffen
LABOPROEF
GEHALTEBEPALING EN IDENTIFICATIE VAN LOVASTATINE EN MONACOLINE K IN STALEN Analyse volgens monografie = ACN extractiesolvent
Problemen met herhaalbaarheid
Analyse grondstof DB en Rogistat met EtOH 70%
Stabiliteit? Wat wanneer analyse met EtOH 70%?
Merkwaardig resultaat!
Analyse herhaald
Piek lovastatine gestegen Piek monacoline gedaald
GEHALTEBEPALING EN IDENTIFICATIE VAN LOVASTATINE EN MONACOLINE K IN STALEN De huidige analysemethode, met ACN als solvent voor extractie ≠ optimaal voor producten met een bepaalde hoeveelheid MK ACN
EtOH70
ACN
EtOH70
Rogistat®
DB
Rogistat ® ACN
Lovastatine MK
EtOH70
Lovastatine MK
DB ACN
Lovastatine
MK
EtOH70
MK
Lovastatine
GEHALTEBEPALING EN IDENTIFICATIE VAN LOVASTATINE EN MONACOLINE K IN STALEN De huidige analysemethode, met ACN als solvent voor extractie ≠ optimaal voor producten met een bepaalde hoeveelheid MK ACN
EtOH70
ACN
EtOH70
Rogistat
DB
Verklaring: componenten matrix beïnvloeden de oplosbaarheid lovastatine en MK in acetonitril of ethanol 70%? Stabiliteitsprobleem?
GEHALTEBEPALING EN IDENTIFICATIE VAN LOVASTATINE EN MONACOLINE K IN STALEN Voorzichtige vaststellingen omtrent kwaliteit voedingssupplementen: • Arterin® • Rode gist rijst Arkocaps® • Rode gist rijst BIO Purasana®
Arterin
Purasana
naast lovastatine ook de grootste MK pieken
Arkocaps
Vaststellingen NIET definitief! Heranalyse van alle stalen noodzakelijk om uiteindelijke conclusie te stellen! (Arterin: apotheek; Arkocaps, Purasana: internet)
BESLUIT
BESLUIT • RGR heeft op korte termijn een gunstig effect op de lipidenhuishouding MAAR… • Meer kwalitatief hoogstaande studies nodig alvorens RGR aanbevolen als alternatieve therapie hypercholesterolemie. • Related substances test niet geschikt voor analyse preparaten obv RGR eventueel nieuwe methode ontwikkelen.
• Voorzichtige conclusie: Arterin®, Rode gist rijst Arkocaps®, Rode gist rijst BIO Purasana® kwaliteit lijkt OK. • Toekomst: ▪ Opzetten stabiliteitsstudie degradatie MK? ▪ Ontwikkelen nieuwe analysemethode ▪ Preparaten testen op citrinine gehalte
WAT TE ONTHOUDEN? 1. RGR bevat monacoline K, een inhibitor van het HMG-CoA reductase, en citrinine, een nefrotoxische en hepatotoxisch component. 2. RGR heeft op korte termijn een gunstig effect op de lipidenhuishouding MAAR nog niet aan te raden als alternatief ter behandeling van hypercholesterolemie. 3. Er dient een nieuwe methode ontwikkeld te worden om voedingssupplementen obv RGR te op hun kwaliteit te analyseren.
Bedankt voor uw aandacht!
