LÉÿBA PACIENTĩ S GIST PREPARÁTEM GLIVEC ZKUŠENOSTI A LÉÿEBNÉ VÝSLEDKY Z MOÚ
Kocáková Ilona
Definice Definice GIST GIST
VĜetenobunČþné VĜetenobunČþnéþi þiepiteloidní, epiteloidní,výjimeþnČ výjimeþnČpleiomofní pleiomofní mezenchymální mezenchymálnínádory nádorytrávicího trávicíhoústrojí, ústrojí,exprimující exprimujícíprotein proteinKIT KIT
Praha NejþastČjší NejþastČjší sarkomy sarkomy trávicího trávicího ústrojí ústrojí Brno PĜedstavují PĜedstavují5% 5% všech všech sarkom sarkomĤĤ 6 Roþní Roþníincidence: incidence: 10-20 10-20 pĜípadĤ pĜípadĤ na na10 106obyvatel obyvatel 20-30% 20-30% GIST GIST je je maligní malignípovahy povahy vek vek >> 60 60 let let
Diferenciální diagnóza
GIST
Leiomyosarkom
• Leiomyomy Schwannom
• • • •
Neurofibromy Desmoidní fibromat. Maligní melanom GANT
Histopatologie a biologické markery užívané v diagnostice GIST imunopozitivita: KIT (95%) CD 34 + (60 - 70%) SMA + (30 - 40%) témČĜ neexprimují: Desmin (1% - 2%) S -100 protein (5%)
cytogenetika: monosomie 14 a 22 delece 1p
CD117 (c-Kit)–pozitivní barvení
Funkce c-kit receptoru Fyziol.význam c-Kit hemopoéza melaninogenéza gametogenéza vývoj ICC, žírných bb.
Aktivace c-Kit :
proliferace diferenciace apoptosa/pĜežití adhese/chemotaxe
Biologické chování GIST Maligní (10% - 30%) Metastatický potenciál Invaze do pĜilehlých orgánĤ
GIST
a struktur
Nejistý maligní potenciál (70% - 90%) Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220
Maligní potenciál GIST patologlické determinanty
„Low risk“
„High risk“
„Very high risk“
Velikost nádoru: 2-5 cm Poþet mitóz:<5 mitóz na 50 HPF Velikost nádoru: 5-10 cm Poþet mitóz:<10 mitóz na 50 HPF Velikost nádoru: >10 cm Poþet mitóz:>10 mitóz na 50 HPF Vysoký stupeĖ bunČþných atypií Vysoká frakce bunČk v S-fázi Aneuploidie DNA
Klinické projevy a lokalizace GIST Klinika závisí od velikosti a lokalizace bolestivý pocit v bĜiše hmatná tomorosní masa krvácení z nádoru, anemie obstrukce, perforace stĜeva poruchy stĜevní pasáže dysfagie, teploty, hubnutí obstrukþní ikterus
Lokalizace GIST žaludek: 40 - 70% tenké stĜevo: 20 - 40% kolon/rektum: 5 - 15% jícen: < 5% omentum: < 5%
Diagnostika Prediagnostické vyšetĜení RTG vyšetĜení s dvojím kontrastem Endoskopická USG CT event. NMR PET
Histologické vyšetĜení Imunohistoch. barvení: KIT (CD 117) CD 34 Desmin, SMA, S-100
Multimodální léĀba GIST minulost-souĀasnost Glivec kurativní léþba? paliativní léþba
chirurgie chirurgie
radioterapie
IX/2003
chemoterapie chemoterapie
Chemoterapie u GIST Chemo a radiorezistentní nádory: monoterapie RR:<10%, neovlivĖuje OS 35-38% GIST vykazuje vysokou expresi p-glykoproteinu a MDR -1
Cytostatikum
Léþebné odpovČdi %
Doxorubicin/Dakarbazin
7%
ADM/ DTIC/ rIfosfamid
17%
ADM/ DTIC/ IFO ADM, Gemcitabin
27%
DTIC / Mito-C
5%
10%
Cíle a role chirurgické léĀby GIST
Diagnostika
Staging Kurativní léþba -resekce en bloc Lokoregionální paliativní terapie ěešení komplikací onemocnČní
5-leté pĜežití po kurativní resekci : 50% -65% V pĜípadČ inkompletní resekce þi diseminace onemocnČní je medián pĜežití < 1 rok, 5-leté pĜežití < 35%
Primární chirurgická léþba pro metastazující GIST je vyhrazena jen pro nemocné s krvácením þi obstrukcí.
Imatinib mesylát - Glivec Inhibitor protein-tyrozin kinázy: Bcr-Abl u CML (Ph+) (inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu Bcr-Abl pozitivní bunČþné linie leukemických bunČk)
SCF PDGF-R c-Kit
c-Kit Receptor
PĢedpokládaný mechanismus úĀinku Glivecu Imatinib
SCF
BunČþná membrána blokáda vazby ATP
Aktivace signál.transdukþní cesty
vazba ATP na receptor kinázy
Inhibice signální transdukþní cesty
Jádro
LéĀba pacientĪ s GIST v MOÚ
histologická kritéria GIST
PS d
3
Glivec
Neresektabilní nebo metastatický GIST
IndikaĀní kritéria - klinická studie fáze II Protocol #CSTI571 B2222
LéĀebné schéma Struktura Glivecu
• CH3 SO3H
S T A G I N G
C29H31N7O•CH4 SO3
• Léþba do progrese onemocnČní nebo neakceptovatelné toxicity
400 mg/den
• Hodnocení efektu léþby CT vyšetĜením v intervalu 3 mČsícĤ, event. kontr. PET po mČsíci terapie
Kazuistika Ā.1 -52 letá žena, Interkurence: DM na PAD, Hypertenze -2/2003 stp. resekci tenkého stĜeva, HYE, adnexectomii, peroperaþnČ karcinosa peritonea, histolog.: GIST, c-Kit + -stp. paliativní CHT: 6 cyklĤ FU/FA/cDDP extramurálnČ , CT bez prĤkazu mČĜitelné léze- 6/2003 -7.9.2003 CT vyšetĜení: V dutinČ bĜišní patrná rozsáhlá velmi nepravidelná Tu infiltrace s max. ve stĜedním a pravém mezo- a hypogastriu, infiltrující pĜedevším mezenteriální tuk, stĜevní, pĜedevším tenké kliþky, peritoneum a omentum, v celkovém rozsahu Tu infiltrace velikosti cca 20 x 10 x 25 cm, kaudálnČ dosahující až k pravé stČnČ moþ. mČchýĜe -11.9.2003 -zahájena terapie Glivecem 400mg/den NUL: perimaleol.otoky, lehþí elevace kreatininu, herpes zoster
Efektivita Glivecu CT vyšetĜení pĜed léþbou
po 12 týdnech léþby - CR
Efektivita Glivecu CT scan pĜed léþbou
CT po 8 týdnech léþby
Efektivita Glivecu CT scan pĜed léþbou
CT po 8 týdnech léþby
Efektivita Glivecu CT scan po neoadjuvanci
CT po kompletní resekci TU
PET scan pĢed a po 4 týdnech léĀby
Metodika zpracování x Od zaĜi 2003 bylo v MOÚ konzultováno 46 pacientĤ s histologicky verifikovaným GIST. x Pozitivita c-kit byla prokázána u 42 pacientĤ. x TĜiceti sedmi pacientĤm s metastatickým nebo lokálnČ pokroþilým, inoperabilním onemocnČní s pozitivitou c-KIT byla zahájena léþba imatinib mesylátem. x Efekt léþby byl hodnocen pomoci CT a PET,vyšetĜení byla provedena pĜed zahájením léþby imatinib mesylatem a naslednČ se opakovala ve 2 mČsíþních intervalech. Kontrolní vyšetĜení PET bylo opakovanČ provedeno u 25 pacientĤ. x Denní dávka imatinib mesylátu byla 400 - 600mg.
Charakteristika souboru Sledovaný parametr
poþet
Muži
22(59%)
Ženy
15(41%)
VČk – roky (medián)
39
VČkové rozmezí (roky)
26 – 79
Primární lokalizace GIST Žaludek
13(35%)
Duodenum
1(3%)
Pankreas
2(5%)
StĜevo
11(30%)
Rektum
1(3%)
Retroperitoneum
6(16%)
Nespecifikováno
3(8%)
Rozsah nemoci pĜed léþbou Jednoorgánové postižení
25(68%)
Víceorgánové postižení
12(32%)
Játra
17(46%)
Dutina bĜišní
6(16%)
Pankreas
1(3%)
Žaludek
1(3%)
LéĀebná odpovĒč Léþebná odpovČć
poþet pacientĤ (%)
Kompletní remise (CR)
3(9%)
Radikální resekce rezidua
2(6%)
Parciální remise (PR)
18(51%)
Stabilizace onemocnČní (SD)
11(31%)
Progrese onemocnČní (PD)
1(3%)
DĪvody ukonĀení léĀby PĜíþina
Poþet pacientĤ
Resekce TU rezidua
2(5%)
Otoky
1(3%)
Progrese nemoci
8(22%)
Úmrtí v prĤbČhu léþby
2(5%)
Celkem ukonþeno
13(35%)
Toxicita léĀby Druh toxicity
Poþet pac.
Hematologická toxicita dle WHO Leukopenie G1
2(5%)
Leukopenie G2
1(3%)
Leukopenie G3
1(3%)
Periorbitální otoky
10(27%)
Pretibiální otoky
15(41%)
Elevace transamináz
7(2%)
Kožní exantém
2(5%)
Imatinib mesylát, Glivec Imatinib mesylát je první efektivní
necytotoxickou systémovou léþbou GIST
Selektivní inhibitor tyrozinkináz vþetnČ KIT Ambulantní léþba Doporuþená dávka: 400-800 mg/den Výrazná protinádorová odpovČć PĜíznivý bezpeþnostní profil
Imatinib mesylate-nová nadČje pro pacienty s GIST
