Zkušenosti s užitím imatinib mesylátu (Glivec) u pacientĤ s lokálnČ pokroþilým inoperabilním nebo metastazujícím gastrointestinálním stromálním tumorem na KOC Motol ZdenČk Linke Komplexní onkologické centrum Fakultní nemocnice Motol
GIST s ohledem na indikaci Glivecu z GIST
odhadem cca 200 – 300 pĜípadĤ / rok / ýR z Maligní varianta – cca 20 – 35 nových nemocných s GIST roþnČ vyžadující STI 571
c-kit genové mutace u GIST Ligand (SCF)-binding
• Gene maps between 4q11 and 4q121 • 21 exons
Extracellular Juxtamembrane
Intracellular Juxtamembran e TK1
EXON 9 (~5%–10% of mutations)
EXON 11 (~70% of mutations)
EXON 13 (~5% of mutations)
Kinase insert TK2
EXON 17 (~5 % of mutations)
Prognostické faktory malignity Velikost tumoru
Riziko malignity nízké vysoké < 5 cm > 5 cm
Celularita
nízká
vysoká
Nekrózy
nepĜítomné
þasto nápadné
þi minimální
Mitózy
< 5 / 50 HPF
> 5 / 50 HPF
Typ rĤstu
neinfiltrativní
þasto invaze do okolí
C-kit mutace
nepĜítomna
þasto pĜítomna
GIST fáze II studie (Demetri, Blanke) R E G I S T R A C E
400mg/den Léþba do progrese
600mg/den
N=147 •Randomizovaná studie fáze II •Neresekovatelný nebo metastatický GIST •C-kit +
NEJM , 347;472-480,2002
Glivec fáze II Study (Demetri, Blanke): Léþebná odpovČć 53,70%
27,90%
13,60%
PR
–PD
SD
PR SD PD
PD
! z toho u 3 z 12 pts. s progresí na 400 mg mČlo SD pĜi vyšší dávce 600 mg
NEJM , 347;472-80,2002
Glivec II.fáze (Demetri, Blanke): Výsledky z 81% celková odpovČć – 53,7% PR – 27,9% SD z Doba do odpovČdi 13 týdnĤ z Jen 12% progrese na léþbČ z Median trvání léþebné odpovČdi a pĜežívání nebyl dosažen z Dobrá tolerance z Toxický profil podobný jako u CML – Otoky, nausea, zvracení – Grade 1 nebo 2 dle WHO z Menší myelosuprese než u CML
z Intratumorózní krvácení Grade 3+4 - 4,8% –
Není prokázána souvislost mezi velikosti tumoru a výskytem krvácení
NEJM , 347;472-480,2002
Úþinnost Glivecu z Blay; BFR; phase III – RR 52% = PR 42% + CR 10% – SD 36% – PD 6% NA 6% – PĜi léþeb. odpovČdi: A/ stop B/léþit dále – !! V rameni A velmi rychlá progrese!!!!
Blay a Oosteroom – LÉýIT I PěI DOSAŽENÉ LÉýEBNÉ ODPOVċDI I PěI POMALÉ A MÍRNÉ PROGRESI, PěI VYNECHÁNÍ IMATINIBU VELMI RYCHLÁ PROGRESE!!!
Úþinnost Glivecu z
Zalcberg, EORTC – ISG – AGITG
phase III
– 400 mg vs. 800 mg/den N = 946 pts. – pĜi PD u 400 mg ĺ 800 mg – 220 pts. 400mg PD ĺ 169 pts. Ĺ 800 mg–SD+PR 33% z
S0033; Rankin; phase III Sarcoma Group Study 400 mg vs. 800 mg N = 746 pts. 2 leté pĜežití – 400:800 mg 78% : 73% 2 leté PFS – 400:800 mg 50% : 53% 168 pts. s PD na LD 400 mg ĺ 88 pts. 800 mg – 68 hodnotitelných – PR 5/68 (7%); SD 20/68 (29%) – DOPORUýENO ZAýÍT 400 MG/DEN, PěI PROGRESI JE BENEFIT PěI ZVÝŠENÍ NA 800 MG/DEN – – – –
GIST soubor nemocných z Interval
5/02 – 3/06
Metastatická a lokálnČ pokroþilá choroba 68 nemocných Dispenzarizace po radikální resekci lokalizované nemoci – trvá CR po operaci 88 nemocných
GIST soubor nemocných léþených imatinibem Metastatická a lokálnČ pokroþilá choroba – pacienti léþeni imatinib mesylátem 62 nemocných z 32 žen z 30 mužĤ vČkové rozmezí vČkový prĤmČr
26 – 83 let 56.1 let
v dobČ poþátku léþby
GIST soubor nemocných léþených imatinibem Lokalizace primárního nádoru z z z z z
z
Žaludek 27x Tenké stĜevo 21x Colon + rektum 6x Retroperitoneum 4x Peritoneum+omentum 3x Žluþník 1x
(duodenum 3x; jejunum 5x; ileum 13x)
(colon 2x; rektum 4x)
Primární lokalizace žaludek tenké stĜevo C+R retroperitoneum perit+oment žluþník
GIST soubor nemocných Metastatická nemoc z Játra 44 pts. z Peritoneum, omentum, bĜišní stČna 24 pts. z Neregion. LU 6 pts. z Plíce 3 pt. z LokálnČ pokroþilý 2 pts. z Skelet 3 pts.
Poþet postižených orgánĤ metastatickou chorobou z z z
Lokál. pokroþilý 4 pts. 1 orgán 41pts. Více orgánových soustav 17pts.
Lokalizace metastatického postihu GIST játra P+O+BS neregionLU plíce skelet lok.pokr.
INICIÁLNÍ LÉýEBNÁ ODPOVċĆ (dle RECIST kritérií)
z CR z PR
5 / 62 27 / 62
(8 %) (44 %)
z toho 2x následnČ radikální resekce LA tu – down staging
z SD z PD z ND
18 / 62 5/ 62 7 / 62
(29 %) (8 %) (11 %)
Efektivita terapie – léþebný benefit
NA PD PR SD CR
PěI PROGRESI ¾Iniciální progrese na iniciální dávce 400 mg ¾ýasná eskalace imatinibu mesylátu ¾5 pacientĤ – po zvýšení dávky na 800 mg 2x léþebný benefit (1x SD, 1x PR)
¾1. zvýšení na 600 mg NEMċLO ŽÁDNÝ EFEKT
PěI PROGRESI ¾Pozdní progrese na iniciální dávce 400 mg po pĜedchozí SD + PR + CR – pozdní eskalace dávky imatinibu ¾17 pacientĤ ¾7 pacientĤ SD ¾3 pacienti PR ¾7 pacientĤ PD
NA PD SD PR
LÉýEBNÉ VÝSLEDKY TROCHU JINAK …. z
4 pĜípady lokálnČ pokroþilé choroby ….. …. v obou pĜípadech po down stagingu radikální resekce a nadále bez zn. recidivy!!
z
62 léþených pacientĤ ….. …… 14 úmrtí nebo ztráta kontaktu z z z z z
7 x PD 3 x ztráta kontaktu 1x fatální krvácení bČhem SD 2x pĜidružené choroby 1x tragická nehoda
Léþebný benefit z Léþebný
benefit (CR + PR + SD)
50 pts. / 62 pts. z Léþebný
80.6 %
benefit v rámci hodnotitelných
pacientĤ 50 pts. / 55 pts
90.9 % !!
LÉýEBNÉ VÝSLEDKY TROCHU JINAK …. zZ
22 pts. opakovanČ vyšetĜovaných na PET … 16x PET – CR (pĜi perzistenci tu na CT)
z Tito
pacienti jinak hodnoceni dle RECIST kritérií na CT vyš. jako PR
Srovnání CT a PET scan (použito z literatury) 6/ 2000
PĜed léþbou imatinibem
10/ 2000
Po nasazení terapie imatinibem
PROFIL NEŽÁDOUCÍCH ÚýINKģ – HEMATOLOGICKÁ TOXICITA Neutropenie
9 / 38 G3–4
3/9 2x spontánní úprava, 1x AML
G1–2 6/9 Trombocytopenie G3 – 4 2 / 5
5 / 38
1x spontánní úprava, 1x AML
G1 – 2
3/5
Anémie
13 / 38 G1–2 G3–4
8 / 13 5 / 13
korekce TRF anemie daného stupnČ již vČtšinou i vstupnČ!! pĜed léþbou
Hematologická toxicita G 3 – 4 NÚ
Poþet (N)
N bez úpravy dávky
Ns redukcí dávky a úpravou
Ns trvalým zrušení m léþby
ANC
5
1
4
0
PLT
3
0
3
0
HGB
7
3
3
1
Nehematologické komplikace G 3 - 4 NÚ
Vomitus PrĤjem Retence tekutin Bilirubin AST, ALT Nefrotoxi cita
Poþet (N)
N bez redukce dávky
Ns redukcí a úpravou
Ns trvalým zrušením léþby
2 1 3
0 0 0
2 0 2
0 1 1
6
0
4
2
4
1
3
1
Krvácivá komplikace Dle literatury 2 – 4%
Krvácivé komplikace G1 – 2 3 pts.
4 / 62
(na poþátku terapie – hrazeno TRF, hemostyptika)
G4 1 pt. fatální krvácení z GIT
PROFIL NEŽÁDOUCÍCH ÚýINKģ – NEHEMATOLOGICKÁ TOXICITA nižší grading (G 1 – 2), ale þasté ¾ Retence tekutin 40 / 62 ¾ ¾ ¾
otoky DKK 14 pts. otoky periorbitální 36 pts. (G 3 – 4 ascites 1 pt. + anasarka 2 pt.)
¾
Hypokalemie
¾
Artralgie G1
26 / 62 12 / 62
(G 1 + G 2)
VYBRANÉ ZÁVAŽNÉ KOMPLIKACE z
2x KOINCIDENCE s duplicitní malignitou GIST (radik.resekce po down stagingu) + AML M1 GIST (radik.resekce po down stagingu) + karcinom prsu
z
1x fatální krvácení z GIT pĜi SD
z
1x jaterní selhání (ale pĜi PD!)
Žena – 44 let retroperitoneální masa tumoru 1/03
3 mČsíce po léþbČ dle CT – hodnoceno jako PR, dle PET CR úplný ústup tlakových bolestí léþba bez nežádoucích úþinkĤ
žena – 51 let PĜedléþena 2 liniemi chemoterapie – vždy PD CT 1/03 metastatický postih jater bolesti, hubnutí, nechutenství paraneoplastické febrilie, noþní poty
CT 4/03 – 3 mČsíce po léþbČ úplný ústup nechutenství, hubnutí, úplný ústup bolestí, úplný ústup noþních potĤ, febrilií meta s centrálním rozpadem
Žena – 55 let CT pĜed léþbou – 10/02 Bolesti, hubnutí
5 mČsícĤ léþby WHO 0 Hodnoceno jako PR + klinický benefit – kompletní ústup potíží
Muž – 38 let PĜedléþen – vždy PD CT pĜed léþbou 1/03 bolesti bĜicha, chronické dysurické potíže
CT 4/03 – 3 mČsíce léþby léþebná odpovČć: PR úplný ústup dysurických potíží, úplný ústup algického syndromu
Muž - 60.let 10/ 02 rad. resekce 7/03 relaparotomie – inoper.recidiva
Glivec 9/03 1 mČsíc léþby– PR ústup bolestí
28- letá pacientka 3/ 04 parciální resekce žaludku = radik.resekce GIST ýasná recidiva 10/05
3 mČsíce po léþbČ PR !! 1/06
66 letá pacientka
4/04 PR
LokálnČ pokroþilý GIST žaludku - inoperabilní; biopsie 10/02
Velikost tumoru 74x69x54 mm
CT: 125x110x110 mm
21.5.2004 radikální resekce reziduálního tumoru s parciální resekcí tumoru
Glivec 400 mg/den od 4.11.02 Histologicky: regresivnČ zmČnČný GIST bez mitóz
Postupné zmenšování – kritéria PR splnČna od 7/03
10/04 bez známek recidivy, dispenzarizace
13.05.2002
21.11.2002
27.03.2003
58 letý pacient – muž LokálnČ pokroþilý GIST rekta – technicky inoperabilní Imatinib mesylát nasazen od 2/02
3/03 – 13 mČsícĤ léþby Radikální resekce pĜi významném down – stagingu Histologie: Nádor složený z Ĝídce uložených vĜetenitých bunČk bez výraznČjších atypií v hutném hyalinizovaném kolagenním vazivu = výraznČ regresivnČ zmČnČný po pĜedchozí léþbČ
A co po definitivním selhání Glivecu? z SU
11248 – sunitinib (Sutent)
– v rámci studie 5 pacientĤ – 2x nepotvrzená PR, 1x PD, 1x SD,
1x ještČ efekt nekontrolován z
???AMG 706
z Everolimus
(RAD001 = orální mTOR inhibitor) +
Glivec – 1 pacientka v centru Berlín – PD
z Výhled
– „supergleevec„ - natulinib
D Čkuji za ání DČkuji za pozv pozvání aa za za pozornost pozornost
