6
Overzichtsartikelen
Recidief van acute lymfatische leukemie op de kinderleeftijd Relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia P.M. Hoogerbrugge, H. van den Berg, A.B. Versluijs, V. de Haas en R. Pieters
Samenvatting
Summary
Momenteel is de ziektevrije overleving van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) in Nederland ongeveer 85%. Ongeveer 15% van de kinderen met ALL krijgt een recidief. De kans op genezing van kinderen met een recidief hangt onder andere af van het tijdstip, fenotype en de lokalisatie van het recidief, en varieert van 20% (voor een vroeg beenmergrecidief) tot 70% voor een laat recidief. Om de kansen op genezing verder te verhogen, is het van belang meer inzicht te verkrijgen in de biologie van recidief van ALL en kinderen te includeren in goede klinische studies. In Europa is hiervoor een internationaal samenwerkingsverband gevormd van waaruit internationale klinische studies worden opgezet. (Ned Tijdschr Hematol 2013;10:214-8)
Event-free survival in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is approximately 85%. The chance of survival in the 15% patients that suffer from relapsed ALL depends on the duration of first complete remission, phenotype and the relapse-site, and ranges from 20% (in early bone marrow relapse) to 70% for late relapses. To improve the cure rate in these children, more knowledge of the biology of ALL, and the development of better, international, clinical trials is needed.
Inleiding Acute lymfatische leukemie (ALL) is de meest frequente maligniteit bij kinderen in Nederland met een incidentie van ongeveer 110 kinderen per jaar. Met de huidige intensieve, ‘multidrug’ behandelschema’s kan een vijfjaars-‘event free survival’ (EFS) van 85% worden bereikt.1 Bij ongeveer 15% van de kinderen met ALL treedt een recidief van de ziekte op. Hiermee is, naast ‘upfront ALL’, ook ‘gerecidiveerde ALL’ een frequente aandoening in de kinderoncologie. De kans op genezing bij een recidief van ALL bedraagt
ongeveer 40% en hangt af van diverse factoren, die in dit overzichtsartikel worden beschreven.2 Achtereenvolgens worden de huidige inzichten in de biologie van een recidief van ALL, de relevantie van de aard van het recidief, de behandeling van de patiënt met een recidief en de nieuwe ontwikkelingen beschreven.
Biologie van ALL-recidief Bij de meeste kinderen bij wie enige tijd na diagnose een ‘recidief van ALL’ wordt gediagnosticeerd, is sprake
Auteurs: dhr. prof. dr. P.M. Hoogerbrugge, kinderoncoloog, afdeling Kinderoncologie, Universitair Medisch Centrum St Radboud, dhr. dr. H. van den Berg, kinderoncoloog, afdeling Kinderoncologie, Emma Kinderziekenhuis-Academisch Medisch Centrum, mw. dr. A.B. Versluijs, kinderoncoloog, afdeling Kinderoncologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, mw. dr. V. de Haas, kinderoncoloog, afdeling Kinderoncologie, VU medisch centrum, dhr. prof. dr. R. Pieters, kinderoncoloog, afdeling Kinderoncologie, Erasmus Medisch Centrum. P.M. Hoogerbrugge, A.B. Versluijs, V. de Haas en R. Pieters zijn lid van de protocolcommissie ‘Recidief-ALL’ van Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION). H. van den Berg was voorzitter van de ‘ALL-recidief 1998’-protocolcommissie van SKION. Correspondentie graag richten aan dhr. prof. dr. P.M. Hoogerbrugge, kinderoncoloog, afdeling Kinderoncologie, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen, tel.: 024 361 69 28, e-mailadres:
[email protected] (secretaresse) Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: acute lymfatische leukemie, ALL, kinderen, recidief Key words: acute lymphoblastic leukemia, childhood, relapse
Jaargang 10, nummer 6 - september 2013
214
OVERZICHTSARTIKELEN
Figuur 1. Bepaling van risicogroep (‘high’, ‘intermediate’, ‘standard’) van een recidief van acute lymfatische leukemie
(protocol ALL-R3). Belang van tijdstip, fenotype en lokalisatie van het recidief van ALL voor de risicostratificatie
(‘very early’ is <18 maanden na diagnose, ‘early’ is ≥18 maanden na diagnose, maar <6 maanden na stop van de behandeling, ‘late’ is ≥6 maanden na einde van de behandeling.
van een recidief van de oorspronkelijke ziekte. Dit kan aannemelijk worden gemaakt door 3 verschillende analyses: 1) vergelijking van initiële en recidief immuunfenotype, 2) onderzoek naar de klonaliteit op het niveau van immuunglobuline (IgH)-genherschikking (voorloper-B-ALL), of T-celreceptor (TCR)genherschikking (T-lineage ALL) en 3) studie van het genotype van het recidief in vergelijking met de initiële tumor. Door specifieke genafwijkingen aan te tonen in het recidiefmateriaal, die ook aanwezig waren in de oorspronkelijke leukemie, wordt de diagnose ‘recidief’ bevestigd en kan ook worden bestudeerd of het recidief een ‘subkloon’ van de initiële ALL is. Recentelijk is door Mullighan et al. en Kuiper et al. beschreven dat in de overgrote meerderheid van recidief van ALL 1 of meerdere genomische afwijkingen van de oorspronkelijke ALL aanwezig waren.3,4 Een enkele maal blijkt een ogenschijnlijk ‘recidief van de oorspronkelijke ALL’ geen recidief te zijn, maar een tweede nieuwe vorm van ALL. De kans hierop is groter bij kinderen met predispositie voor maligne aandoeningen en bij ‘late recidieven’. De meeste T-ALL-recidieven treden vroeg na het bereiken van remissie op. Bij ‘lateT-ALL-recidieven’ hebben Szcepanski et al. echter onlangs beschreven dat er bij 14 van de 22 onderzochte patiënten sprake was van een tweede T-ALL in plaats van een recidief van T-ALL.5 Ook bij een (zeldzaam) laat recidief bij een kind met een ALL met prognostisch
Jaargang 10, nummer 6 - september 2013
215
zeer gunstige kenmerken bleek sprake te zijn van een zogenoemde ‘tweede primaire ALL’. Bij deze patiënt bleek sprake te zijn van een familiair belaste voorgeschiedenis met betrekking tot het ontstaan van tumoren.
Aard van het recidief Op basis van de lokalisatie van een recidief is er sprake van een geïsoleerd beenmergrecidief, geïsoleerd extramedullair recidief, of een gecombineerd recidief. Het centrale zenuwstelsel en de testikels zijn de meest frequent aangedane extramedullaire orgaansystemen. De kans op genezing is bij een geïsoleerd extramedullair recidief iets hoger dan bij een beenmergrecidief.6 Behalve de lokalisatie van het recidief, is ook het tijdstip van optreden van het recidief van groot belang. Er is aangetoond dat patiënten waarbij het recidief tijdens behandeling of kort na het stoppen van de behandeling optreedt, een slechtere prognose hebben dan kinderen bij wie dit interval groter is.7 In de huidige behandelschema’s wordt de uiteindelijke behandeling van de patiënt bepaald op basis van lokalisatie, fenotype en tijdstip van het recidief. Figuur 1 illustreert het huidige in Nederland toegepaste recidiefALL-behandelschema. Deze risico-indeling is door de zogenoemde BFM-groep (Berlin-Frankfurt-Munster) ontwikkeld, en vormt de basis van de moderne stratificering van kinderen met een recidief van ALL.
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
Figuur 2. Behandelschema zoals anno 2013 in Nederland wordt toegepast bij kinderen met een recidief acute
lymfatische leukemie. De stratificatie ‘standard’, ‘intermediate’ en ‘high’ is gebaseerd op fenotype, tijdstip en
lokalisatie van het recidief zoals beschreven in Figuur 1. Op basis van een MRD-bepaling in het beenmerg op week 5 en 14 vindt verdere stratificatie plaats.
Als derde stratificerende factor speelt de respons op behandeling een rol. De afname van zogenoemde ‘minimal residual disease (MRD)’ in de eerste weken na start van de behandeling geeft een indicatie van de respons op de behandeling. De bepaling van de MRD bij kinderen met ALL vindt in Nederland gecentraliseerd plaats met behulp van moleculaire technieken. Met behulp van een ‘quantitative’ PCR, gebruik makend van IgH- of TCR-herschikkingen als target kan 1 leukemische cel per 105 normale beenmergcellen worden gedetecteerd. Figuur 2 toont de rol van MRD op 5 en 14 weken na start van de behandeling volgens het momenteel gangbare ALLrecidief-behandelschema in Nederland. Ten slotte kan ook het fenotype van de ALL van belang zijn. Voor kinderen met een recidief van ALL is wel beschreven dat een T-celfenotype is geassocieerd met een slechtere prognose dan wanneer sprake is van een B-celvoorloperfenotype.7 In de behandeling van een nieuwe patiënt met ALL spelen biologische kenmerken van de ziekte, met name genetische kenmerken, vaak ook een rol in de behandeling: patiënten met ‘high-risk’ chromosomale afwijkingen (BCR-ABL-translocatie, MLL-genherschikking, deletie in het Ikaros-gen en de aanwezigheid van een zogenoemd ‘BCR-ABL-‘like’-fenotype) zijn redenen om zwaardere behandeling te geven of te overwegen.3,8 Tot nu toe zijn er voor een recidief van
ALL nog geen sterke verbanden gevonden tussen genafwijkingen en prognose. Hiernaar worden wel studies gedaan.
Behandeling van kinderen met een ALL-recidief Omdat een recidief van ALL in Nederland, en ook in veel andere landen, niet voldoende frequent voorkomt om een statistisch betrouwbare landelijke studie op te zetten, wordt in toenemende mate in internationaal studieverband samengewerkt. Zo participeren de Nederlandse kinderoncologen sinds 2007 in een oorspronkelijk door de Britse en Australische collega’s opgezette studie en is momenteel een Europese studie (IntReALL genaamd) in voorbereiding. De behandeling van kinderen met een recidief van ALL bestaat in het algemeen uit een intensief re-inductieregime, waarin vaak dezelfde cytostatica worden gegeven die ook bij de initiële behandeling werden toegepast. Een tweede complete remissie kan met deze behandeling bij 70% (vroeg recidief) tot 95% van de kinderen (laat recidief) worden bereikt. Behandeling van de patiënt na het bereiken van een tweede complete remissie bestaat uit het continueren van intensieve chemotherapie al dan niet met bestraling van aangedane extra-medullaire lokalisaties (zie Locatelli et al. (2012) voor een recent overzichtsartikel).9
Jaargang 10, nummer 6 - september 2013
216
6
OVERZICHTSARTIKELEN
Aanwijzingen voor de praktijk 1.
Kinderen met een recidief van ALL hebben ongeveer 40% kans op genezing.
2.
De behandeling van kinderen met een recidief van ALL bevat intensieve chemotherapie gevolgd door langdurige onderhoudstherapie of allogene stamceltransplantatie.
3.
De kans op genezing van kinderen met een laat recidief is beter dan van kinderen met een vroeg recidief.
4.
Stratificatie van de behandeling vindt onder andere plaats op basis van de respons op therapie, waarbij de mate van minimale residuele ziekte na 5 weken van belang is.
5.
De behandeling van kinderen met een recidief van ALL wordt momenteel binnen Europa geüniformeerd.
De huidige behandeling van kinderen met een recidief van ALL in Nederland is schematisch weergegeven in Figuur 2, pagina 216.10 De chemotherapeutische behandeling bestaat uit een inductiefase (vincristine, mitoxantron, PEG-asparaginase en dexamethason), gevolgd door een consolidatiefase (vincristine, hoge dosis methotrexaat, PEG-asparaginase, dexamethason, cyclofosfamide en etoposide), en een intensificatiefase (vincristine, dexamethason, cytarabine, PEGasparaginase en methotrexaat). Tijdens deze fases vinden meerdere intrathecale toedieningen plaats van methotrexaat en prednisolon, vaak in combinatie met cytarabine. Indien de patiënt niet voor stamceltransplantatie in aanmerking komt, vindt gedurende nog 2 jaar onderhoudsbehandeling plaats.
Plaats van allogene stamceltransplantatie De indicaties voor allogene stamceltransplantatie zijn onderwerp van lopende studies, waarbij in het algemeen allogene stamceltransplantatie een onderdeel van de behandeling is bij kinderen met hoogrisicorecidief van ALL en bij kinderen met een ‘standard or intermediate risk’-recidief, die nog MRD-positief zijn na inductiechemotherapie. Er is bij herhaling aangetoond dat de uitkomst van een allogene stamceltransplantatie bij kinderen met nog detecteerbare (minimale) residuele ziekte, minder goed is dan bij kinderen die MRD-negatief waren voorafgaand aan de stamceltransplantatie.11 Om deze reden wordt aan kinderen die pre-stamceltransplantatie nog MRDpositief zijn, een extra kuur (FLAD in Figuur 2) gegeven. De rol van post-transplantatie immuunmo-
Jaargang 10, nummer 6 - september 2013
217
dulatie met behulp van donorlymfocytennfusie en de versnelde afbouw van de, ter preventie van graftversus-hostziekte voorgeschreven, immuunsuppressie is onderwerp van onderzoek.
Extramedullaire lokalisaties van ALL-recidief Indien sprake is van extramedullaire lokalisatie van een recidief van ALL wordt, bij kinderen ouder dan 2 jaar, bestraling geadviseerd naast de bovenbeschreven systemische chemotherapie. Bij kinderen met een centraal-zenuwstelsellokalisatie van de ALL wordt wekelijkse extra intrathecale therapie geadviseerd totdat de liquor bij herhaling negatief is, gevolgd door 24 Gy craniale radiotherapie vanaf week 14 van de behandeling. Kinderen die in het kader van een allogene stamceltransplantatie een totale lichaamsbestraling krijgen, krijgen geen craniale radiotherapie. Kinderen met testiculaire lokalisatie van ALL krijgen, indien ze geen totale lichaamsbestraling krijgen, ook 24 Gy bestraling op beide testikels. Ook zij volgen daarnaast de bovenbeschreven chemotherapeutische behandeling.
Nieuwe ontwikkelingen Ondanks de zware behandeling, al dan niet met een allogene stamceltransplantatie, geneest nog steeds maar ongeveer 40% van de kinderen met een recidief van ALL. Toepassing van nieuwe behandelstrategieën en nieuwe geneesmiddelen is derhalve gewenst. In Europa is een initiatief ontwikkeld om binnen een panEuropese studie (IntReALL) het gebruik van nieuwe
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
geneesmiddelen bij kinderen met een recidief van ALL te bestuderen. De IntReALL-studie bestaat uit een ‘backbone’ met ‘traditionele’ cytostatica, waaraan in studieverband nieuwe geneesmiddelen kunnen worden toegevoegd. Initieel zal dit epratuzumab, een antiCD22-antilichaam, zijn. Binnen de internationale samenwerkingsverbanden TACL (‘Therapeutic Advances in Childhood Leukemia and Lymphoma’, een consortium binnen de Amerikaanse ‘Childhood Oncology Group’) en het Europese ITCC (‘Innovative Therapies for Children with Cancer’) worden preklinische en fase I-studies ontwikkeld met nieuwe geneesmiddelen, zoals antilichamen gericht tegen oppervlakteantigenen van B-lineagelymfoblasten, bli-natumomab (een zogenoemde ‘bispecific T cell engager (BiTE®) antibody’, dat ervoor zorgt dat T-cellen worden gericht op CD19-expresserende cellen, dus bijvoorbeeld ALL), mTOR-remmers, kinaseremmers, bortezomib, enzovoort.
Tijdschr Hematol 2010;7:177-86. 2. Van den Berg H, De Groot-Kruseman HA, Damen-Korbijn CM, et al. Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a report based on the Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) relapse all 98 protocol. Pediatr Blood Cancer 2011;57(2):210-6. 3. Kuiper RP, Waanders E, Van der Velden VH, et al. IKZF1 deletions predict relapse in uniformly treated pediatric precursor B-ALL. Leukemia 2010;24(7): 1258-64. 4. Mullighan CG, Phillips LA, Su X, et al. Genomic analysis of the clonal origins of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Science 2008;322(5906):1377-80. 5. Szczepanski T, Van der Velden VH, Waanders E, et al. Late recurrence of childhood T-cell ALL frequently represents a second leukemia rather than a relapse: first evidence for genetic predisposition. J Clin Oncol 2011;29(12):1643-9. 6. Einsiedel HG, Von Stackelberg A, Hartmann R, et al. Long-term outcome in children with relapsed ALL by risk-stratified salvage therapy: results of trial ALL-relapse study of the Berlin-Frankfurt-Münster Group 87. J Clin Oncol 2005;23(31):7942-50. 7. Borgmann A, Von Stackelberg A, Hartmann R, et al.; Berlin-Frankfurt-Münster Relapse Study Group. Unrelated donor stem cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second
Conclusie Bij kinderen met een recidief van ALL is met de huidige behandelschema’s bij een groot deel van de kinderen genezing mogelijk. De kans op genezing hangt onder andere af van de lokalisatie en het tijdstip van het recidief, het fenotype en de respons op therapie. Voor verdere verbetering van de resultaten van de behandeling van kinderen met een recidief van ALL is meer kennis van de biologie van de ziekte en implementatie van betere, vaak internationale, klinische studies noodzakelijk.
remission: a matched-pair analysis. Blood 2003;101(10):3835-9. 8. Den Boer ML, Van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol 2009;10(2):125-34. 9. Locatelli F, Schrappe M, Bernardo ME, et al. How I treat relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2012;120(14):2807-16. 10. Parker C, Waters R, Leighton C, et al. Effect of mitoxantrone on outcome of children with first relapse of acute lymphoblastic leukaemia (ALL R3): an open-label randomised trial. Lancet 2010;376(9757):2009-17. 11. Bader P, Kreyenberg H, Henze GH, et al. Prognostic value of minimal residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the ALL-REZ BFM Study Group. J Clin Oncol 2009;27(3):377-84.
Referenties 1. Pieters R. Acute lymfatische leukemie bij kinderen en adolescenten. Ned
Ontvangen 3 juni 2013, geaccepteerd 2 augustus 2013.
Jaargang 10, nummer 6 - september 2013
218
6
