Bestralingswonden – ontwikkelingen in de afgelopen eeuw Versie van presentatie gegeven 13.6.2013 maar zonder beelden van patiënten
Nicola S. Russell, radiotherapeut
[email protected] 1
Inhoud • Introductie en tijdslijn tot 2013 • Bestralingswonden en bestralingsdermatitis • Biologie van huidreacties op bestraling
• Behandeling en verzorgen van huidreacties • Invloed van nieuwe technieken en middelen
2
De eerste ervaringen met straling en huidreacties • 1896 Henri Becquerel ontwikkelde een huid ulcus op de borstkast waar hij een tube radium zout (verkregen van de Curies) in zijn jaszak hield.
• 1896 Emile Grubbe en Clarence Dally in de VS ontwikkelden ernstige huidverbrandingen bij experimenten met Röntgenstraling 3
Radiatie wounden en radiatie dermatitits Wonden ten gevolge van afsterven van weefsel, necrose van de dermis.
Oppervlakkige wonden ten gevolge van epidermolyse (reactie van de epitheelcel laag van de huid)
4
Wonden na fluoroscopie 6-8 weken
16-21weken
18 -21 maanden
Figure 2: Radiation injury in a 40-year-old man who underwent multiple coronary angiography and angioplasty procedures. Images show time sequence of a major radiation injury ( 7 ). These images often provide the fi rst hint to individual patients that injury is related to a previous fl uoroscopic procedure . (a) At 6–8 weeks after exposure, prolonged erythema with mauve central area appears, suggestive of ischemia. (b) At 16–21 weeks, depigmented skin with central area of necrosis is seen. (c) At 18–21 months, deep necrosis with atrophic borders is seen. (This sequence is available on the Food and Drug Administration Web site and is in the public 5 domain ([ 61 ].)
Wonden na bestraling 1974 bestraling met het orthovolt aparaat (geen huidsparing) 2002 Necrose, tevens diabetes, anaemie
Het microscopische beeld
Dankzij Antoni 7
Normale huid histologie
Radiatie wonden
Necrose - afsterven - van cellen
9
Radiatie wonden de oorzaak Afsterven van huidcellen door slechte bloedvoorziening Microvasculaire schade uitend als telangiectasieën. Telangiectasieën zijn kleine, kronkelige capillaire vaten, die makkelijk kunnen bloeden en kleine thrombosen ontwikkelen.
Uiteindelijk wordt de functie van het weefsel (in dit geval de huid) steeds slechter, met als eindstadium necrose en een radiatie wond.
10
Microvasculaire schade in de huid: telangiectasieën
Histologie normale huid
Afwijkend, verwijde vaten
Behandeling van radiatie wonden
12
Behandeling van radiatie wonden Gel van Aloe Vera
13
1935: Eerste publicaties over behandelingen van radiatie wonden met Aloe Vera gel Collin C. Roentgen dermatitis treated with fresh whole leaf of Aloe vera. American journal of roentgen, 1935, 33:396–397. Wright CS. Aloe vera in the treatment of roentgen ulcers and telangiectasis. Journal of the American Medical Association, 1936, 106:1363–1364. Rattner H. Roentgen ray dermatitis with ulcers. Archives of dermatology and syphilogy, 1936, 33:593–594.
30. Loveman AB. Leaf of Aloe vera in treatment of roentgen ray ulcers. Archives of dermatology and syphilogy, 1937, 36:838–843.
14
Behandeling: plastisch chirurgie
Huidtransplantatie ter sluiting defect ontstaan na fluorscopie
15
Behandeling: Hyperbare zuurstofbehandelingen HBO vanaf 1662 /1930 /1960
Hyperbare zuurstof tank in AMC 16
Na HBO voor bestralingswond 1974 bestraling met het orthovolt aparaat (geen huidsparing) 2002 Necrose, tevens diabetes, anaemie
Na 42 hyperbare zuurstof behandelingen
Radiatie dermatitis erytheem en epidermolyse Onderliggende pathobiologie – wat gebeurt er in de huid? Beschrijving erytheem ontwikkeling en variatie tussen patiënten Bewijsvoering (evidence base) voor behandelen / begeleiden van patiënten Hoe kunnen we huidreacties verminderen? 18
Biologische processen van huidreacties Low dose hypersensitive keratinocyte loss in response to fractionated radiotherapy is associated with growth arrest and apoptois Turesson et al. Radioth & Oncol 2010 Huid stansbiopten genomen tijdens 7 weken bestraling voor prostaatkanker Dagelijkse dosis op de epidermis = 0.1, 0.2 0.45 en 1.1 Gy bereikt met gebruik van opbouw van verschillende diktes. 10 patiënten; biopten op 1, 2.5, 3. 4.5, of 6.5 weken 25 patiënten: biopten op het plek van dagelijkse huiddosis van 0.45 Gy & 1.1 Gy gedurend de hele behandeling.
Meten van basale keratinocyten celdensiteit, celcyclusremming, mitose & apoptose / DNA schade
Phospho – H3
γH2AX
Keratinocyten densiteit neemt af
Apoptosis (cell death) /DNA schade neemt toe
Minimale reductie in het laag niveau van mitose (celdeling)
Toename in p21 kleuring (celcyclusremming)
Conclusie Straling geeft DNA schade, en celdood, maar vooraal zorgt dat de celcyclus afgeremd wordt. Hierdoor geen toename in mitose, een beschermmechanisme van de normale huidcellen. Minder basaalcellen in de huid, en geen fysiologiche vervanging van de hornlaag.
25
Variatie tussen patiënten
Tevens gebruik van wasopbouw
Huidreactie na 50 Gy (5 weken) voor beide patënten
Variatie in acute huidreacties Quantification of patient to patient variation of skin erythema developing as a response to radiotherapy Russell et al. Radioth & Oncol 1994 38 patiënten met elektronen straling op de borstwand na mastectomie. Voorgeschreven dosis = 40 Gy in 16 fracties over 4 weken. Wekelijkse meten van de roodheid van de huid met een colorimeter op een vaste punt in het bestralingsveld.
Resultaat: absolute en relatieve toename in roodheid tijdens de bestralingsperiode
● irradiated ○ unirradiated
Roodheidsmeting
Roodheid na correctie voor niet bestralde controle
Patiënt met minimale reactie
Patiënt metmatige reactie
Er is een grote (40%) “coefficient of variation” tussen patiënten in de maat van erytheem
Distributie van de toename in roodheid
Variatie tussen patiënten • er is een grote (40%) variatie tussen patienten in straling gevoeligheid en de roodheidsreactie (Russell, 1990) • 80% van de variatie is genetisch bepaald (Turresson, 1996)
huidreactie na 56 Gy (5,5 weken) voor beide patiënten
Zeer zwakke correlatie met klinische score van erytheem en de feitelijke roodheid
E1: mild erythaema E2: moderate erytheama , dry desquamation E3: moist desquamation
Geen correlatie met initiële roodheid van de huid
En tevens geen correlatie met de feitelijke dosis bereikt op 1 mm ter plekke van de meting!
Roodheids meting
Huid dosis op 1 mm gemeten Voorgeschreven dosis = 40 Gy in 16 racties
Geen correlatie met de intrinsieke stralingsgevoeligheid van huid fibroblasten in vitro SF2 vs toename in roodheid
D10 vs toneme in roodheid Begg et al. Int. J.Rad. Biol. 1993 SF2 vs D10
Dus, wat is het advies voor verzorging van huidreacties?
35
Behandeladvies voor radiatiedermatitis (droog erytheem) Dagelijks wassen met een milde zeep resulteert in minder huidirritatie Campbell et al. 1996, Roy et al. 2001
Crème of (talk) poeder? Schrek et al. Strahlenther Onkol 2002 Hoofd-hals bestraling. De ene kant van de hals behandeld met crème, en de andere met poeder. Elke patiënt was dus zijn eigen controle Resultaat: geen verschil Momm et al. Strahlenther Onkol 2003 88 hoofd-hals kanker patiënten. 63 behandeld met 3% ureumlotion, de rest met “conventionele droge behandeling” Resultaat: ureumlotion gaf een significant langere tijd tot een bepaalde gradatie van huidreactie, en een reductie in de maximum gradatie van huidreactie. Schratter-Sehn et al. Onkologie 2001 Retrospectieve studie van >1000 patiënten na de introductie van een beleid van wassen en crème i.p.v. de huid droog houden met poeder. Conclusie: minder huidirritatie, epidermolyse en superinfiecties, en betere tollerantie van de bestraling in patiënten met het crèmebeleid vergeleken met historische controles.
Bewijs voor het toevoegen van een additionele farmacologische stof aan de basis crème of gel. Aloe vera: Richardson et al. Clinical Oncology 2005 Review van 7 gerandomiseerd klinische trials. Resultaat: geen bewijs dat Aloe vera effectief is in de preventie of reductie van acute huidreacties.
Calendula: Pommier et al Journal of Clinical Oncology 2004 254 borstkanker patiënten. Gerandomiseerd naar behandeling met Trolamine (standaard behandeling in Frankrijk) en Calendula. Result: significant reductie in grade 2 erytheem, 41% vs. 63% met calendula
Bewijs voor het toevoegen van een additionele farmacologische stof aan de basis crème of gel. Trolamine cream Szumacher et al. Int. J. Radiat.Oncol.Biol. Phys. 2001 Phase II study. Trolamine creme in 60 patiënten met concomitant radiotherapie en chemotherapie voor borstkanker. Result: 83% patiënten met grade 2 reacties, geen onderbreking van de bstraling. Fenig et al Oncol Rep. 2001 Trolamine creme vs. lipiderm creme vs. niets in 74 patiënten borstbestraling Resultaat: geen verschil in de 3 groepen.
Bewijs voor het toevoegen van een additionele farmacologische stof aan de basis crème of gel. Dexpanthenol Lokkevik et al. Acta Oncol 1996 86 hoofd-halskanker en borstkanker patiënten. Elke patiënt(e) was zijn of haar eigen controle. Een deel van het veld werd behandeld met crème en een deel niet. Resultaat: geen klinische baat van dexpanthenol
Steroiden Schumuth et al. Br J. Dermatol 2002 0.1% methylprednison vs. 0.5% dexpanthenol Resultaat: einige reductie in symptomen met de steroidencrème, maar geen van beide toonden een preventief effect. Waarschijnlijk enige reductie in de ontstekingsrespons, maar geen effect op celverlies.
Antibiotica?
Mak et al. Clinical oncology 2006
Bacteriologische analyse in post-radiatie wounden in 146 hoofdhalskanker patiënten De meeste wonden hadden bacteriële contaminatie. In geen geval was deze geassocieërd met klinische infectie. Geen invloed op de wondgenezing van de aanwezigheid van bacteriën, of het toedienen van antibiotica.
Klinische studies naar klachten / ervaringen van patiënten bij huidreacties bij mammabestraling Huidig AVL in huis protocol voor droge ertytheem bij bestraling: Cetomacrogol Alhydran Bepanthen Echter geen van deze middelen zijn klinisch bewezen. Problemen bij studies: inter-patiënten variatie: hierdoor is het moeilijk om een verschil in behandelbeleid aan te tonen; Inter-observer variatie;
Waar het om gaat is wat de patiënt(e) ervaart, niet wat de dokter ervan vindt.
Ervaringen van patiënten behandeld volgens het AVL huidverzorgingsprotocol N10 RDA Pilotstudie om de bruikbaarheid te bepalen van een Likert –type score voor het beoordelen van patiëntenervaringen van radiatie-dermatitis tijdens radiotherapie voor het mammacarcinoom.
N10 RDA- doel Bepalen of een Likert-type scoringsystem, specifiek voor radiotherapiehuidreacties (erytheem, jeuk, branderigheid, en algemene huidirritatie), kan gebruikt worden als een hulpmiddel om radiatiedermatitis reacties te scoren, van patiënten behandeld met radiotherapie voor het mammacarcinoom. Verder, bepalen de inter-patiënt variatie voor de parameter scores, om zo het aantal benodigde patiënten te berekenen voor een vervolg vergelijkende studie. De invloed van patiënten- en behandelparameters op de dermatitis scores wordt geëvalueerd. Totaal 157 patiënten deden mee over een 3 maanden periode.
Scores voor gehele groep Combinatie van de eerste 5 vragen
51
Eerdere chemotherapie
P= 0,87
52
Duur RT behandeling
P= 0,09
53
6,5 weken
12 dagen
54
Wel of geen crème gebruik
P= 0,29
55
verandering in type crème
P= 0,2
56
Epidermolyse • tredt op door verlies van de epitheelcellaag van de huid • eerst slijt de hoornlaag, dan verlies van de basaalcellen, begint bij een dosis van 36 Gy verlies van de hoornlaag
basaalcellen dermis
microscopisch beeld van de huidreactie
Natte epidermolyse treedt op bij een hoge dosis op de huidoppervlakte, meestel bij verlies of opheffing van de huidsparend effect
nieuwe huid groeit uit van kleine eilandjes die samen groeien bij epidermolyse de wond verzorgen niet vaker dan een keer per 1 of twee dagen, om zo de nieuwe huid cellen niet te verwijderen
epidermolyse onder de borst in een plooi
patiënteninstructie met behulp van een spiegel siliconengaas op gebied van epidermolyse
nethempje in de plooi blijft beter zitten
1 week later – dode huidschilvers eraf halen met zoete olie
epidermolyse hersteld
epidermolyse gehele mamma wegens mastitis carcinomatosa (tumor in de huid)
na 7 weken bestraling met “waskap”
Hulpmiddelen: wasopbouw
“waskap” voor opheffing huidsparing bij borstbestraling
eerste week na afloop van de bestraling 10 dagen later – deels al herstel, deels verergerd dode schilvers eraf halen siliconengaas erop
Differentiële diagnose infectie
tumor
66
Zo, is er iets wat we kunnen doen om radiatie huidreacties te beperken?
Minder dosis op de huid?
Effecten van mamma IMRT op radiatiedermatitis Breast intensity-modulated radiation therapy reduces time spent with acute dermatitis for women of all breast sizes during radiation. Freedman et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009
804 consecutieve mammasparende therapiepatiëntenbehandeld van 20012006. 405 ptn met tangentiële wigvelden 399 ptn met IMRT Gradering van acute dermatitis elke week
Met IMRT significant minder graad 2/3 dermatitis en kortere duur van graad 2/3 dermatitis, onafhankelijk van de grootte van de borst
Effecten van mamma IMRT op radiatiedermatitis A multicenter randomized trial of breast intensity-modulated radiation therapy to reduce acute radiation dermatitis. Pignol et al. J Clin Oncol 2008 358 patiënten, randomisatie voor IMRT met compensatoire filteres versus wigvelden 50 Gy + 16 Gy boost Wekelijkse scoren van de huidreactie tijdens en na radiotherapie.
The sagital dose gradient, defined as the gradient between the dose prescription point and the dose calculated in the breast crease 1 cm from the skin surface at mid-separation, is improved for breast intensity-modulated radiation therapy (IMRT) compared with the standard wedge technique
Pignol, J.-P. et al. J Clin Oncol; 26:2085-2092 2008
Consequenties van overdosis caudaal
Differentiële en cumulatieve frequencies van diverse toxiciteiten (graad 3 tot 4, natte desquamatie en pijn) voor IMRT en standaard radiotherapie IMRT
Standaard RT
erytheem oedeem desquamatie pijn
CONCLUSIE: Borst IMRT geeft een significant reductie in het voorkomen van natte desquamatie vergeleken met een standaard wigtechniek. Natte desquamatie was gecorreleerd aan toename in pijn en verminderd kwaliteit van leven.
Wat verergert radiatie dermatitis?
Combination with cetuximab Antidtof tegen epidermal growth factor receptor (EGFR) BergeAntistof tegen r and Belka Radiation Oncology 2008
Concomitant chemo-radiotherapy Cisplatin
Wat verergert radiatie dermatitis?
Verlies/ opheffing huidsparing expres of door huidplooien Hier i.c.m. capecitabine chemotherapie
Onderliggende huidziekte (hier opvlamming van psoriasis)
BRAF remmers (gebruikt bij melanoom) Stimuleert juist de celdeling in normale huidepitheel (zonder BRAF mutatie) Dabrafenhib huid toxicitiet
Ook gezien met vemurafenhib
77
Verdere preventieve maatregelen:
Preventie van verdere actinische (zon) -schade door gebruikt van een zon-blok na radiotherapie (en niet alleen in het eerste jaar)
Conclusies •Radiatie wonden worden veroorzaakt door celdood (necrose) in de dermis en epidermis. • Dit proces is een laat effect na maanden tot jaren; •Onderliggende mechanisme is slechte doorbloeding t.g.v. vaatschade en celdood. • behandeling is chirurgisch (vervanging van het weefsel) of door verbetering van het vaatbed met hyperbare zuurstof.
Conclusies •Radiatie dermatitis wordt veroorzaakt door doorlopend verlies van keratinocyten van de huid (fysiologisch) in combinatie met verminderd celproductie wegens celcyclusremming, maar relatief weinig celdood. • Dit proces is nauwelijks te beïnvloeden door gebruik van lokale middelen. • Grote variatie in respons, dus moeilijk om enige verschil in handelsbeleid aan te tonen, maar dan is het klinisch relevant?
Conclusies •Wij kunnen de huidreactie beperken door de dosis op de huid te verminderen met een optimale dosisdistributie b.v. met IMRT. •De huid schoon houden lijkt de maat van irritatie door erytheem te beperken. • Verder, er is geen overtuigend bewijs dat de ene crème beter is dan een andere. •In de dagelijkse praktijk, het is relevant om symptomatische verlichting te verlenen. Gebruik na behoefde wat voor crème dan ook, als de patiënt zich ermee prettiger voelt.
That’s all folks!
82
