BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Karsinoma payudara merupakan penyakit keganasan yang paling sering dijumpai pada wanita dan penyebab kematian terbanyak. Pengobatannya sangat tergantung dari stadium saat pasien didiagnosis. Banyak pasien terdiagnosa pada stadium lanjut sehingga mempersulit pengobatan dan hasilnya mengecewakan. Karsinoma payudara merupakan keganasan yang paling sering terjadi pada wanita di seluruh dunia. Berdasarkan data American Cancer Statistics memperkirakan bahwa pada tahun 2012 terdapat sekitar 230.000 kasus karsinoma payudara baru diseluruh negara bagian di Amerika Serikat dan sekitar 40.000 kasus kematian diperkirakan terjadi selama tahun 2012 (Siegel et al, 2012). Di Indonesia dilaporkan bahwa karsinoma payudara menempati urutan kedua terbanyak pada wanita setelah karsinoma leher rahim. Pada tahun 2006 dilaporkan karsinoma payudara menempati urutan kedua dengan proporsi 22,5% sedangkan proporsi karsinoma leher rahim sebesar 24,56%. Tetapi pada tahun 2008, karsinoma payudara di Indonesia mengalami peningkatan dan menempati urutan pertama terbanyak pada wanita dengan proporsi 25,8% dari seluruh karsinoma pada wanita. Sedangkan karsinoma leher rahim menurun menjadi urutan kedua dengan proporsi sebesar 19,22%.
1
2
Namun di Bali karsinoma payudara menduduki peringkat pertama dari keseluruhan kanker pada wanita dengan proporsi sekitar (27,14%) kasus pada tahun (2008), dibandingkan dengan karsinoma leher rahim menurun menjadi urutan ke dua dengan proporsi sekitar( 26,55%) kasus (Ditjen Yanmed, 2008). Kejadian karsinoma payudara di RSUP Sanglah Denpasar Bali cukup tinggi. Jumlah penderita karsinoma payudara duktal invasif yang memeriksakan diri ke Laboratorium Patologi Anatomi terus meningkat. Pada tahun 2011 sebanyak 84,4% kasus termasuk dalam kelompok karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik dan sebanyak 88% kasus pada tahun 2012 (Registrasi kanker, 2012). Karsinoma payudara merupakan kelompok lesi yang heterogen. Pada tahap pertumbuhannya dibagi menjadi karsinoma in situ dan karsinoma invasif. Berbagai tipe histologik karsinoma payudara, karsinoma duktal dan lobular merupakan tumor yang paling sering didapat meliputi 70-80% dari keseluruhan karsinoma invasif pada payudara (Ellis et al, 2012). Karsinoma payudara berasal dari sel- sel epitel yang melapisi duktus disebut karsinoma duktal invasif. Karsinoma duktal payudara mempunyai cukup banyak varian spesifikasi morfologik. Terdapat beberapa klasifikasi tipe histologik karsinoma payudara, yang paling umum digunakan berdasarkan WHO.
3
Berikut ini adalah berbagai tipe karsinoma duktal payudara invasif menurut klasifikasi WHO (Ellis et al, 2012) : 1. Karsinoma duktal invasif tipe tidak spesifik 2. Karsinoma lobuler invasif 3. Karsinoma tubuler 4. Karsinoma kribriform invasif 5. Karsinoma meduler 6. Karsinoma musinus dan tumor lain dengan musin yang luas 7. Karsinoma neuroendokrin 8. Karsinoma papiler invasif 9. Karsinoma apokrin 10. Karsinoma metaplastik 11. Lipid rich carcinoma, Secretory carcinoma, Oncocityc carcinoma, Adenoid cystic carcinoma, Acinic cell carcinoma, Glycogen rich clear cell carcinoma, Sebaceus carcinoma, Inflamatory carcinoma. Karsinoma payudara duktal invasif adalah keganasan atau karsinoma yang terjadi pada sel- sel epitel duktus payudara yang ditandai adanya invasi ke jaringan sekitar dan kecenderungan metastase ke tempat lain. Karsinoma payudara duktal invasif berkembang dari karsinoma in situ. Karsinoma duktal in situ berada pada spektrum lesi preinvasif dan berasal dari jaringan payudara normal, dengan perkembangan histologi dari hiperplasia atipikal sampai menjadi karsinoma payudara duktal invasif (Agnantis et al, 2004). Insiden karsinoma payudara banyak dilaporkan terjadi pada penderita usia tua.
4
Angka kejadian karsinoma payudara duktal invasif pada wanita usia di bawah 40 tahun lebih sedikit dibandingkan dengan usia diatas 40 tahun (Lester et al, 2010). Pada saat ini banyak penelitian menyebutkan insiden karsinoma payudara duktal invasif makin meningkat pada usia muda dengan prognosis lebih buruk. Peningkatan insiden berkaitan dengan banyak faktor resiko seperti hormonal, kebiasaan dan pola hidup, mutasi dan atau instabilitas genetik yang berhubungan dengan paparan karsinogen (Tavassoli et al, 2009). Perkembangan dan progresifitas tumor payudara adalah hasil dari akumulasi abnormalitas genetik yang terjadi secara bertahap (multistep karsinogenesis). Hilangnya kontrol gen p53 dan aktivasi onkogen Her-2/neu berperan penting pada terjadinya kanker payudara. Diduga penyebab terjadinya kanker payudara adalah menurunnya aktifitas atau mutasi dari gen p53. Mutasi p53 menyebabkan terjadinya
penurunan
mekanisme
apoptosis
sel.
Hal
ini
menyebabkan
pertumbuhan sel menjadi tidak terkendali dan terjadi neoplasia. (Moinfar, 2007). Karsinoma payudara memiliki perilaku biologik yang sangat heterogen, sehingga diperlukan banyak parameter untuk penentuan prognostik dan terapi yang akurat. Penilaian untuk diagnostik, evaluasi terapi dan prognostik pasien adalah dengan pemeriksaan histopatologi. Faktor prognostik adalah dengan satu atau lebih modalitas terapi, berpengaruh atau berhubungan terhadap panjang waktu bebas tumor (disease free survival) dan panjang ketahanan hidup (overall survival) yang akan dicapai pasien. Sedangkan faktor prediktif lebih menunjukkan perkiraan respon dari karsinoma payudara terhadap satu atau lebih modalitas pengobatan tertentu.
5
Terdapat berbagai faktor yang dapat mempengaruhi prognostik penderita karsinoma payudara. Faktor- faktor tersebut terdiri dari faktor prognostik mayor dan minor. Yang termasuk faktor prognostik mayor adalah : usia penderita, ukuran tumor, derajat keganasan, invasi vaskular, status kelenjar limfe. Sedangkan faktor prognostik minor adalah : subtipe histologi, status reseptor estrogen(ER), reseptor progesterone(PR), human epidermal growth factor receptor-2(HER-2/neu), indeks proliferasi(Ki-67), overekspresi COX-2, invasi limfovaskular, dan respon terhadap terapi neoajuvan. Proliferasi sel adalah pembelahan sel dan pertumbuhan sel, mekanisme dan pengaturan proliferasi sel didasari oleh adanya siklus sel. Aktifitas proliferasi sel dapat dideteksi menggunakan pengecatan imunohistokimia Ki-67. Indeks Ki-67 akan mengekspresikan sel yang berproliferasi pada fase G1, S, G2, M kecuali fase G0 dari siklus sel. Sebagai faktor prediktif, indeks proliferasi Ki-67 merupakan suatu marker biologi yang digunakan untuk menilai aktifitas proliferasi sel yang sering digunakan di dalam mendeteksi keberadaan karsinoma payudara (Nishimura et al, 2011). Indeks proliferasi Ki-67 dapat membantu para klinisi didalam memperbaiki kemampuan memprediksi prognosis karsinoma payudara dan membedakan pasien dengan resiko rendah dengan pasien yang memiliki resiko yang tinggi terhadap rekurensi (Mohsenifar et al, 2007). Di
Laboratorium/SMF
Patologi
Anatomi
FK-UNUD/RSUP
Sanglah
pengecatan imunohistokimia Ki-67 saat ini belum menjadikan sebagai pemeriksaan rutin didalam menegakkan diagnostik karsinoma payudara. Sehingga sangat diharapkan pemeriksaan Ki-67 dapat menjadi pemeriksaan rutin untuk
6
menegakkan diagnostik serta dapat dipakai sebagai faktor prognostik dan prediktif bagi semua penderita karsinoma payudara. Ekspresi Ki-67 biasanya ditentukan sebagai persentase sel tumor yang tercat positif oleh antibodi dengan kriteria terekspresi pada bagian inti (Aleskandarany et al, 2011; Yerushalmi et al, 2010). Penilaian Ki-67 pada karsinoma payudara: Ekspresi Ki-67 diberi skor : nilai 0(bila ≤10%),nilai +1(bila 10-14%),nilai +2(bila ≥14%) dari seluruh sel tumor yang terekspresi positif pada inti sel tumor dengan pewarnaan berwarna coklat. Ekspresi Ki-67 dihitung berdasarkan inti sel tumor yang tercat positif berwarna coklat dari 5 lapangan pandang besar, 400x. Gen HER-2/neu (erbB2) merupakan anggota family erbB/HER dari reseptor transmembran tirosin kinase yang dikode oleh gen HER2 (human epidermal growth factor). Overekspresi dan amplifikasi gen ErbB2 tampak pada beberapa jenis karsinoma, terutama karsinoma payudara. HER family berperan penting untuk mengatur pertumbuhan, kelangsungan hidup dan diferensiasi sel. Gen HER2 berperan dalam regulasi pertumbuhan, proliferasi dan pembelahan sel normal namun mengekspresikan reseptor di permukaan sel dalam jumlah sedikit (Gray et al, 2010; Grushko et al, 2008). Semua sel epitel yang normal mengandung 2 kopi gen HER2 dan mengekspresikan reseptor HER2 di permukaan sel dalam jumlah sedikit. Selama transformasi onkogenik jumlah gen HER2 meningkat sehingga menyebabkan peningkatan transkripsi m-RNA dan peningkatan jumlah reseptor HER2 dipermukaan sel. HER2 onkogen berhubungan dengan keagresifan tumor dan meningkatnya amplifikasi dari gen tersebut. Selain itu juga berperan dalam
7
tumorigenesis dan metastasis. Oleh karena it, overekspresi dan amplifikasi HER2 memiliki nilai prognostik pada karsinoma payudara dan dapat digunakan sebagai penanda target terapi. Pemeriksaan Imunohistokimia HER-2/neu sudah merupakan suatu prosedur standar pada kasus karsinoma payudara duktal invasif. Dalam menilai tingkat ekspresi HER-2/neu telah dibuat 4 kategori secara Imunohistokimia (HercepTestlike score of HER-2 expression) yaitu kategori: 0(Bila <10%), +1(Bila >10%), +2(Bila >10%), dan +3(Bila >10%). Intensitas pengecatan: 0(Bila tidak tercat), +1(Bila tercat lemah), +2(Bila tercat sedang) , +3(Bila tercat kuat) (Menard, 2008). Di laboratorium/SMF Patologi Anatomi FK UNUD/RS Sanglah hingga saat ini masih menempatkan pemeriksaan imunohistokimia sebagai pemeriksaan rutin untuk menegakkan diagnostik karsinoma pada payudara yaitu : ER. PR, P53, HER-2/neu. Sangat perlu dilakukan pemeriksaan Ki-67 untuk menentukan nilai prognosis dan prediktif bagi semua penderita karsinoma payudara. Pada penelitian ini dilakukan pemeriksaan imunohistokimia untuk melihat ekspresi protein Ki-67 dan ekspresi reseptor hormon HER-2/neu pada karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik dan hubungannya dengan derajat diferensiasi dan gambaran histopatologisnya.
8
1.2 Rumusan Masalah 1.
Apakah ada hubungan ekspresi protein Ki-67 dengan derajat diferensiasi pada karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik ?
2.
Apakah ada hubungan ekspresi reseptor hormon HER-2/neu dengan derajat diferensiasi pada karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1
Tujuan Umum Untuk mengetahui peranan protein Ki-67 dan reseptor hormon HER-2/neu
dari berbagai derajat diferensiasi pada karsinoma payudara duktal invasif.
1.3.2
Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui hubungan positif ekspresi protein Ki-67 dengan derajat diferensiasi pada karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik. 2.
Untuk mengetahui hubungan positif ekspresi reseptor hormon HER-2/neu dengan derajat diferensiasi pada karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik.
9
1.4 Manfaat Penelitian 1.
Memberikan informasi molekular tentang tingkat ekspresi protein Ki-67 dengan derajat diferensiasi pada karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik pada setiap penderita karsinoma payudara.
2.
Memberikan informasi molekular tentang tingkat ekspresi reseptor hormon HER-2/neu dengan derajat diferensiasi pada karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik pada setiap penderita karsinoma payudara.
3.
Dapat dipakai sebagai faktor prognostik dan prediktif dari tumor tersebut pada setiap penderita karsinoma payudara khususnya di Bali.
