BAB I PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang Karsinoma payudara merupakan karsinoma terbanyak pada wanita di dunia. Menurut World Health Organization (WHO) tahun 2008, kanker payudara menduduki peringkat keempat penyebab kematian akibat kanker yaitu 458.000 kasus.
Menurut
American
Cancer
Society
(ACS)
tahun
2012, kanker payudara merupakan penyebab kematian kedua terbanyak pada wanita (14%) setelah kanker paru-paru (26%) di Amerika Serikat. Pada tahun 2012 diperkirakan sebanyak
226.870
kasus
baru
kanker
payudara
yang
invasif terjadi pada wanita, dan 2190 kasus baru pada pria. Data dari Instalasi Kanker Terpadu Tulip di RSUP dr. Sardjito Yogyakarta, tampak adanya kenaikan kasus kanker payudara dari tahun ke tahun. Kanker yang paling banyak
terjadi
pada
1269
kunjungan
penderita
di
Instalasi Kanker Terpadu Tulip pada tahun 2005 adalah karsinoma rahim
payudara
(4,9%)
dan
(31,1%), usia
disusul
penderita
karsinoma
karsinoma
leher
payudara
terbanyak adalah 46 sampai 50 tahun (Aryandono, 2008).
1
2
Karsinoma payudara invasif adalah kelompok tumor ganas epitelial yang menginvasi jaringan sekitar dan cenderung metastasis ke organ yang jauh. Tumor berasal dari
epitel
kelenjar
payudara
terutama
sel-sel
pada
struktur terminal duct-lobular unit (TDLU) (Ellis et al., 2003). Karsinoma duktal invasif atau infiltratif adalah
tipe
histologis
terbanyak
(70%
sampai
80%)
karsinoma payudara (DeVita et al., 2008). Metastasis akibat
merupakan
kanker.
limfogen
Pada
merupakan
penyebab
utama
kanker
payudara,
utama
penyebaran
rute
kematian metastasis
sel
kanker
(Björndahl et al., 2005). Metastasis sel tumor dimulai dengan
invasi
tumor
ke
pembuluh
limfe,
kemudian
ke
limfonodi, dan selanjutnya ke organ jauh (Schoppmann et al.,
2002;
Rosen,
2009).
Organ
yang
paling
sering
terkena metastasis karsinoma payudara adalah tulang, paru-paru,
hati
dan
Penelitian
Irianiwati
otak et
(Zhou
al.
et
(2013)
al., di
2012).
Yogyakarta
menunjukkan bahwa 63,5% karsinoma payudara metastasis ke limfonodi dan 30,2% metastasis yang terjadi mencapai lebih dari 3 limfonodi. Tumor associated macrophages (TAMs) berasal dari monosit
dalam
pembuluh
darah
yang
direkrut
ke
area
3
tumor
oleh
neoplastik Makrofag pada
molekul-molekul dan
sel
adalah
beberapa
yang
stromal
komponen tumor
diproduksi
(Solinas
utama
padat,
et
sel
al.,
2009).
sel
radang
infiltrat
dan
oleh
mencapai
50%
dari
seluruh massa tumor pada karsinoma payudara (Lewis et al., 1995). TAMs pada tumor dapat berasal dari monosit dalam darah tepi maupun dari proliferasi lokal TAMs (Campbell et al., 2011). TAMs pada jaringan tumor dapat diamati
dengan
pemeriksaan
imunohistokimiawi
menggunakan antibodi CD68 (Halon et al., 2004). TAMs
dapat
berperan
sebagai
antitumor
maupun
protumor. Pada karsinoma payudara, peran protumor TAMs lebih dominan. TAMs mendorong pertumbuhan tumor secara langsung dengan memproduksi mitogen misalnya epidermal growth factor (Leek et Harris, 2002). Akumulasi TAMs berhubungan
dengan
produksi
faktor-faktor
angiogenik
misalnya vascular endothelial growth factor (VEGF) dan platelet-derived growth factor (PDGF). TAMs memproduksi matrix-metallloprotease
yang
mendegradasi
protein
matriks ekstraseluler untuk memfasilitasi invasi sel neoplastik (Mantovani et al., 2006). TAMs memproduksi VEGF-C, dalam
VEGF-D,
dan
reseptor
limfangiogenesis
VEGFR-3
(Schoppmann
et
yang al.,
berperan 2002).
4
Peningkatan
ekspresi
VEGF-C
pada
tumor
primer
berkorelasi dengan peningkatan metastasis sel tumor ke limfonodi regional (Pepper, 2001). TAMs adalah petanda prognosis baik pada karsinoma kolorektal dan karsinoma tiroid karena TAMs berkorelasi dengan tumor yang kurang invasif dan ketahanan hidup lebih
lama
Infilrasi
(Lackner TAMs
et
al.,
berkorelasi
2004;
dengan
Fiumara, status
1997).
limfonodi
serta ketahanan hidup yang rendah pada karsinoma paru (Zhang et al., 2011). TAMs sebagai petanda prognosis buruk juga ditemukan pada karsinoma sel skuamosa kulit karena
dapat
mengkoordinasi
metastasis
lebih
awal
(Kluger et Colegio, 2011). Penelitian Campbell et al., (2011) menunjukkan bahwa jumlah TAMs tidak berkorelasi dengan
status
limfonodi,
namun
jumlah
TAMS
adalah
indikator prognosis buruk dan kekambuhan lebih awal. Penelitian Schoppmann et al., (2006) juga mendapatkan bahwa TAMs tidak berhubungan dengan status limfonodi pasien. Hal itu menunjukkan bahwa hubungan antara TAMs dengan
status
limfonodi
masih
belum
jelas
sehingga
diperlukan penelitian lebih lanjut. Terdapat sasaran
3
terapi:
aspek (1)
dari
TAMs
inhibisi
yang
dapat
perekrutan
menjadi dan/atau
5
kelangsungan hidup TAMs di area tumor, (2) inhibisi efek
positif
TAMs
pada
angiogenesis
dan
remodelling
jaringan, (3) membalikkan aktivitas imunosupresi TAMs dan restorasi sitotoksisitas anti tumor (Allavena et al., 2008). Penelitian Luo et al. (2006) pada model tikus dengan kanker payudara menunjukkan bahwa legumain yang
banyak
diekspresikan
TAMs
dapat
menjadi
target
terapi. Vaksin legumain-based DNA menginduksi respon sel T sitotoksik melawan TAMs sehingga kepadatan TAMs pada tumor menurun, terjadi supresi angiogenesis dan pertumbuhan tumor serta metastasis dapat dihambat.
I.2. Perumusan Masalah Berdasarkan
uraian
dalam
latar
belakang,
dapat
dirumuskan pertanyaan penelitian sebagai berikut: 1. Bagaimana
hubungan
antara
jumlah
TAMs
dengan
status limfonodi pada karsinoma payudara?
I.3. Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara
jumlah
TAMs
karsinoma payudara.
dengan
status
limfonodi
pada
6
I.4. Keaslian Penelitian Beberapa
penelitian
sebelumnya
yang
pernah
meneliti tentang TAMs dan status limfonodi karsinoma payudara yaitu: 1. Bolat et al. (2006). Penelitian ini menggunakan 48 sampel
karsinoma
duktal
invasif
dan
30
sampel
karsinoma lobular invasif. Pengecatan makrofag pada penelitian ini menggunakan petanda makrofag HAM56antibody.
Hasil
penelitian
ini
adalah
terdapat
korelasi yang bermakna secara statistik antara TAMs dengan status limfonodi karsinoma duktal invasif. 2. Guntersah
et
al.
(2010).
Sampel
penelitian
ini
adalah 15 blok parafin penderita karsinoma duktal invasif
grade
karsinoma
1
duktal
imunohistokimia CD68,
dan
VEGF,
15
invasif
penelitian
dan
von
blok
parafin
grade ini
3. menilai
Willebrand
penderita Pengecatan ekspresi
Factor.
Hasil
penelitian ini adalah TAMs memiliki korelasi negatif dengan status limfonodi. 3. Campbell et al. (2011). Penelitian ini menggunakan proliferating macrophages (promacs) sebagai variabel bebas.
Promacs
adalah
TAMs
yang
mengalami
proliferasi lokal dalam tumor. Metode penelitian ini
7
adalah
double-staining
dengan
anti-CD68
(petanda
makrofag) dan anti-PCNA (petanda proliferasi). Hasil penelitian ini adalah tidak terdapat korelasi antara promacs dengan status limfonodi. Dengan demikian perlu diketahui bahwa penelitian ini
merupakan
plagiat
dari
penelitian penelitian
asli
dan
bukan
sebelumnya,
merupakan
melainkan
hanya
merupakan pengembangan dari yang sudah ada.
I.5. Manfaat Penelitian Penelitian hubungan pada
antara
karsinoma
ini jumlah
diharapkan TAMs
payudara.
dapat
dengan
Dengan
mengetahui
status
limfonodi
mengetahui
hubungan
tersebut dapat diambil beberapa manfaat di antaranya :
Mengetahui
patogenesis
proses
metastasis
secara
limfogen.
Mengetahui peran TAMs dalam prognosis karsinoma payudara.
Menjadi dasar untuk penelitian lebih lanjut dalam rangka
pengembangan
terapi
target
anti
limfangiogenesis melalui penekanan jumlah TAMs.
