BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Masalah Karsinoma payudara pada wanita masih menjadi masalah kesehatan yang utama di seluruh dunia dan menempati keganasan terbanyak pada wanita baik di negara maju maupun negara berkembang. Karsinoma payudara juga merupakan penyebab kematian akibat keganasan yang tersering pada wanita diseluruh dunia. Karsinoma payudara merupakan karsinoma yang paling sering didiagnosis pada wanita dan merupakan penyebab kematian karena kanker yang paling tinggi di seluruh dunia dengan insiden sebanyak 1,7 juta kasus dan 521.900 kematian pada 2012. Insiden karsinoma payudara di Uni Eropa adalah sekitar 109.9/100.000 pertahun dengan angka kematian sebesar 38,4/100.000 pertahun (Pestalozzi dan Castiglione, 2008; Torreet al, 2015). Di Amerika Serikat, karsinoma payudara pada wanita merupakan penyebab kematian yang terkait keganasan nomor dua terbanyak pada tahun 2007 dimana dinyatakan bahwa terdapat 180.150 kasus baru dan 40.460 pasien meninggal karena keganasan tersebut (Hayat et al, 2008). Insiden karsinoma payudara mengalami peningkatan pada negara-negara Amerika Selatan, Afrika dan Asia. Penyebabnya masih belum dapat dipahami sepenuhnya namun diperkirakan oleh karena perubahan pola reproduksi, peningkatan obesitas, menurunnya aktifitas fisik dan adanya kegiatan skrining
karsinoma payudara. Laju mortalitas pada negara-negara ini juga mengalami peningkatan, banyak disebabkan oleh perubahan gaya hidup dan terlambatnya pengenalan terhadap program skrining karsinoma payudara yang efektif dan pada beberapa kasus, akses1 penatalaksanaan yang terbatas (Torreet al, 2015). Penduduk Asia mencakup 57% dari seluruh populasi dunia dan insiden karsinoma payudara meningkat secara cepat di negara-negara Asia. Karsinoma payudara di Asia banyak terjadi pada usia muda (Telliet al, 2011). Di Indonesia sendiri, karsinoma payudara merupakan penyakit kanker kedua terbanyak setelah kanker serviks. Sedangkan di Bali khususnya, karsinoma payudara merupakan keganasan nomor tiga terbanyak setelah kanker serviks dan kanker nasofaring (Tjindarbumi dan Mangunkusumo, 2004). Berdasarkan pengamatan di RSUP Sanglah Denpasar, terdapat kecenderungan usia penderita kanker payudara lebih mudadibandingkan dengan di negara maju, dimana 30-35% penderita kanker payudara stadium III berusia di bawah 40 tahun (Sudarsa, 2000; Manuaba, 2006; Susilo, 2008). Secara tradisional karsinoma payudara dibagi menjadi ER (Estrogen Receptor) positif dan ER negatif. Karsinoma payudara ER positif khususnya juga mengekspresikan PR (Progesteron Receptor) sehingga dapat diterapi dengan pemberian selective ER Modulator (Tamoxifen) dan Aromatase Inhibitor. Sekitar 15-20% karsinoma payudara juga mengalami amplifikasi atau overekspresi onkogen Her2/neu. Karsinoma payudara yang tidak mengekspresikan reseptor estrogen, progesteron dan Her2/neu disebut dengan Triple Negative Breast
Cancer (TNBC). Pada tahun 2010 diperkirakan 170.000 kasus karsinoma payudara merupakan TNBC, dimana prevalensi tertinggi adalah pada wanita keturunan afrika-amerika premenopause sebanyak 39% (Brewster et al, 2014; Khan et al, 2010). Triple Negative Breast Cancer bersifat agresif dan memiliki mortalitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan subtipe karsinoma payudara lainnya. Karsinoma payudara tipe ini memiliki karakter proliferasi sel yang tinggi, differensiasi sel yang jelek, dan pada banyak kasus mengalami mutasi pada TP53 Tumor Supressor Gene. Triple Negative Breast Cancer sering terjadi pada usia lebih muda dan memiliki survival yang buruk dibandingkan dengan subtipe karsinoma payudara lainnya. Rekurensi TNBC meningkat pada tiga tahun pertama setelah terdiagnosis dan mengalami penurunan setelah delapan tahun. Faktor resiko terjadinya TNBC adalah umur muda (<26 tahun) saat kehamilan pertama, paritas yang tinggi, tidak menyusui atau menyusui dalam waktu yang singkat, jumlah anak yang menyusui kecil, umur muda saat menarche, penggunaan obatobatan untuk menekan laktasi, dan BMI yang tinggi (Tan dan Wolff, 2014; Bauer et al, 2007). Walaupun beberapa studi menyatakan TNBC memiliki respon yang baik terhadap kemoterapi, tetapi prognosisnya masih tetap buruk yang disebabkan oleh karena pemendekan disease free interval pada pemberian adjuvan dan neoadjuvan, dan secara klinis lebih agresif bila terjadi metastasis. Prognosis yang buruk dari TNBC berhubungan dengan grading tumor, status kelenjar getah bening, ukuran tumor dan penatalaksanaan (Khan, 2010; Brewster et al, 2014).
Triple Negative Breast Cancer merupakan ranah penelitian yang penting karena karsinoma tipe ini memiliki prognosis yang buruk untuk disease freesurvival dan overall survival, sampai saat ini tidak ada targetingtherapy yang spesifik untuk TNBC, terjadi pengelompokan kasus TNBC pada wanita premenopause dan wanita keturunan afrika, dan adanya overlapping yang signifikan dari fenotipe karsinoma payudara dengan mutasi BRCA 1 dengan fenotipe TNBC (Khan, 2010). Peranan yang mendasar dari sistem kekebalan tubuh ialah untuk memelihara homeostasis jaringan dengan melakukan immunosurveilancesecara berkelanjutan dan menginisiasi reaksi inflamasi yang melibatkan koordinasi dari sistem kekebalan innate dan adaptive. Transformasi neoplastik mengubah struktur jaringan yang dapat menginduksi respon imun untuk mengeliminasi tumor. Tumor-tumor yang malignan umumnya disertai dengan infiltrasi dari sel-sel imun ke daerah dimana terjadi proliferasi dari sel tumor. Sel-sel imun yang menginfiltrasi tumor sering diamati, namun komposisi dari sel-sel yang terlibat sangat bervariasi tergantung dari tipe tumor dan organnya. Beberapa publikasi melaporkan efek dari infiltrasi dari limfosit pada tumor solid (Salgado et al, 2014;Calabró et al, 2009; Loi, 2014.). Studi oleh Galon et al menunjukkan adanya asosiasi yang signifikan antara sel-sel imun tertentu dengan respon klinis pada pasien-pasien dengan tumor solid. Lebih lanjut ditemukan bahwa imunitas adaptif yang dimediasi oleh Limfosit T dan B memberikan respon antitumor yang kuat. Pada karsinoma payudara, infiltrasi tumor oleh sel-sel sitotoksik CD8+ berhubungan dengan survival dan
respon terhadap terapi. Sistem imunitas dapat mempengaruhi prognosis karsinoma payudara. (Galon et al, 2006 ;Salgado et al, 2014; Adams et al, 2014; Demaria, 2011). Kepentingan klinis infiltrasi sel-sel imun pada tumor telah menjadi suatu topik yang menarik dari studi karsinoma payudara, khususnya pada TNBC karena peningkatan infiltrat sel-sel imun dapat menjadi faktor prediksi baik pada respon terhadap kemoterapi dan peningkatan survival. Mekanisme potensial yang menyebabkan infiltrasi limfosit cenderung tinggi pada TNBC ialah karena TNBC merupakan subtipe karsinoma payudara yang bersifat imunogenik karena adanya instabilitas genetik dan peningkatan mutasi. Tumor-tumor pada pasien dengan TNBC cenderung memiliki instabilitas kromosom dibandingkan dengan subtipe yang lain. Gen-gen yang termutasi akan mengkode protein-protein yang terlihat berbeda dan dapat menarik sel-sel imun sehingga menyebabkan infiltrasi limfosit pada TNBC cenderung tinggi (Disis dan Stanton, 2015). Tumor-tumor dengan infiltrasi limfosit lebih dari 50% disebut dengan lymphocyte-predominant breast cancer (LPBC) dan memiliki prognosis yang paling baik. Triple Negative Breast Cancer cenderung merupakan suatu LPBC. Adanya peningkatan tumor infiltrating lymphocytes (TIL) pada TNBC berhubungan dengan peningkatan disease-free dan overall survival serta pathologic complete response pada terapi neoadjuvan (Disis dan Stanton, 2015; Adams et al, 2014; Gingras, 2015; Loi, 2013; Mohammed, 2012 ). Pada TNBC derajat infiltrasi limfosit yang dievaluasi dengan pemeriksaan Hematoxylin-Eosin telah menunjukkan nilai prediktif dan prognosis yang baik
walaupun informasi detail mengenai subpopulasi dari sel-sel imun tersebut masih belum mencukupi.
1.2 Rumusan Masalah 1. Apakah ekspresi TIL/Tumor Infiltrating Lymphocytes yang tinggi berhubungan dengan ukuran tumor yang lebih kecil pada TNBC. 2. Apakah ekspresi TIL/Tumor Infiltrating Lymphocytes yang tinggi berhubungan dengan stadium klinis yang tinggi pada TNBC. 3. Apakah ekspresi TIL/Tumor Infiltrating Lymphocytes yang tinggi berhubungan dengan Grade histopatologiyang tinggi pada TNBC 1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1
Tujuan Umum
Mengetahui hubungan antara adanya Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) dengan gambaran klinikopatologis TNBC. 1.3.2
Tujuan Khusus
1. Mengetahui bahwa ekspresi TIL/Tumor Infiltrating Lymphocytes yang tinggi berhubungan dengan ukuran tumor yang lebih kecil pada TNBC. 2. Mengetahui bahwa ekspresi TIL/Tumor Infiltrating Lymphocytes yang tinggi berhubungan dengan stadium klinis yang tinggi pada TNBC. 3. Mengetahui bahwa ekspresi TIL/Tumor Infiltrating Lymphocytes yang tinggi berhubungan dengan Grade histopatologiyang tinggi pada TNBC
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Ilmiah Memberikan informasi mengenai peranan Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) pada TNBC.
1.4.2. Manfaat Klinis Bila terbukti Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) memiliki hubungan bermakna dengan gambaran klinikopatologis TNBC, maka pemeriksaan ini ke depannya dapat dipakai untuk menentukan prognosis prediktif respon pengobatan pasien-pasien dengan TNBC, sehingga dapat mengoptimalkan penatalaksanaan TNBC
