BAB I. PENDAHULUAN A. Latar Belakang Penelitian Kanker payudara merupakan tumor ganas yang paling sering ditemukan pada wanita di seluruh dunia dan telah menjadi masalah global baik di negara maju dan negara berkembang, termasuk Indonesia. Di seluruh dunia, setiap tahun ditemukan lebih dari 1,1 juta kasus baru dengan angka kematian lebih dari 410.000 kasus dan peningkatan insidensi lebih dari 5% per tahun (Saika dan Sobue, 2009). Di Indonesia, kanker payudara menduduki urutan kedua keganasan tersering pada wanita setelah kanker leher rahim, dan pada umumnya terdiagnosis pertama kali pada stadium lanjut. Di Rumah Sakit Umum Pusat Cipto Mangunkusumo (RSCM) Jakarta, prevalensi kanker payudara sekitar 12,7%. Di Rumah Sakit Dr. Sardjito (RSS) Yogyakarta, kanker payudara menempati urutan pertama keganasan pada wanita dan menjadi urutan ke-5 penyebab kematian (Manuaba, 2010; Aryandono, 2006; Jemal et al.,2011). Keberhasilan penanganan kanker berprinsip pada deteksi dini dan tatalaksana komprehensif.Faktor-faktor prognostik yang mempengaruhi luaran klinis kanker payudara yang telah diketahui adalah umur, ukuran tumor, stadium klinis, status kelenjar limfe, status metastasis, stadium histopatologi, dan yang dikembangkan penelitiannya adalah pengkajian tentang informasi genetik dan peran faktor angiogenesis (Jardines et al., 2005; Aryandono, 2006).
1
2
Penelitian dan metode pengobatan telah berkembang pesat untuk penanganan penyakit kanker, namun angka kematian kanker payudara tetap tinggi, hal ini terutama disebabkan karena proses metastasis kanker payudara. Perjalanan dari kanker payudara sangat kompleks, meliputi onkogenesis, imunitas pejamu, angiogenesis, invasi dan metastasis(Tobias dan Hochhauser, 2010). Progresivitas dan metastasis pada kanker dipengaruhi angiogenesis yang menghasilkan neovaskularisasi. Pada sel normal, secara fisiologis angiogenesis berperan dalam sintesis pembuluh darah kapiler baru yang menjadi dasar proses reproduksi, perkembangan dan perbaikan jaringan dengan membawa oksigen dan nutrisi serta membersihkan jaringan yang luka. Pada sel tumor, pertumbuhan dan metastasis terjadi karena berubahnya
keseimbangan antara faktor pro dan
antiangiogenik (angiogenic switch), yang melibatkan sejumlah sel dan sitokin (Folkman, 1995; Ruddon, 2007). Dalam kondisi patologis, angiogenesis merupakan kebutuhan utama untuk pertumbuhan, invasi dan metastasis tumor ganas padat seperti kanker payudara. (Joskoet al., 2000). Pertumbuhan tumor melebihi ukuran 2-3 mm memerlukan asupan nutrisi dari pembuluh darah baru (Zetter, 1998; Kamalet al., 2001). Ukuran tumor primer sering dihubungkan dengan metastasis pada tumor ganas padat. Pada kanker payudara, jika diameter tumor primer kurang dari 1 cm risiko pasien mengalami metastasis aksila 0-25%, jika diameter tumor primer lebih dari 3 cm risiko metastasis aksila 50% dan jika diameter tumor primer lebih dari 5 cm risiko metastasis menjadi 80% (Donegan, 1997). Peningkatan diameter
3
tumor primer 1 mm akan meningkatkan risiko kematian sebesar 1% (Michaelson et al., 2003). Penentuan ukuran tumor primer secara akurat sangat penting dalam tatalaksana pasien kanker payudara. Baku emas penentuan ukuran tumor dengan pemeriksaan patologi. Beberapa subtipe histologi kanker payudara (duktal dan lobular)
mempunyai pola pertumbuhan tumor
mempengaruhi
pengukuran
besar
tumor
dengan
yang berbeda, yang ultrasonografi
(USG).
Pengukuran ukuran tumor dengan USG menghasilkan ukuran yang lebih kecil dibanding secara patologi, terutama pada tipe lobular (Prittet al., 2004) sedangkan pemeriksaan fisik menunjukkan hasil yang melebihi ukuran tumor sebenarnya (Boschet al., 2002). Analisis
kemampuan
angiogenesis
tumor
dapat
berperan
dalam
menentukan prognosis dan penatalaksanaan penderita kanker (Kresno, 2011). Pengukuran Microvessel Density (MVD) yang merupakan standar pemeriksaan kemampuan angiogenesis hanya dapat diperiksa dari spesimen patologi saat reseksi tumor atau biopsi (Weidneret al., 1991). Penelitian pada kanker payudara membuktikan bahwa angiogenesis berkorelasi dengan prognosis. Jumlah pembuluh darah pada spesimen tumor berkorelasi dengan stadium tumor dan dapat memprediksi prognosis secara independen (Weidneret al., 1991). Tumor ganas melepaskan beberapa substansi sebagai faktor proangiogenik seperti Vascular Endothelial Grotwh Factor(VEGF), endothelin,
Fibroblast
Grotwh Factor (FGF), Transforming Growth Factor-β (TGF-β) maupun substansi
4
sebagai faktor antiangiogeniksepertiendostatin, angiostatin, thrombospondin-1, Tissue Inhibitor of Metalloproteins (TIMPs) (Folkman, 2002; Zhaoet al., 2004). Vascular Endothelial Growth Factormerupakan protein aktif homodimer, anggota dari platelet-derived growth factor (PDGF), dengan berat molekul 3442kDa.Vascular Endothelial Growth Factorfamily terdiri dari VEGF-A, VEGFB, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-F dan placental growth factor (PlGF). VEGF-A biasa
disebut
VEGF
(Kerbel,
2008).Vascular
Endothelial
Growth
Factormerupakansuatu Vascular Permeability Factor (VPF) danmitogen spesifik sel endotel karena tyrosine kinase receptors yaitu Kinase Domain Receptor (KDR atau VEGFR-2) secara eksklusif diekspresikan dalam sel endotel (Dvorak, 2002).Stimulasi VEGF sangat berperan untuk angiogenesis.Angiogenesis dan neovaskularisasi memegang peranan penting pada progresi tumor dan metastasis (Joskoet al., 2000). Ekspresi VEGF telah dapat dideteksi pada berbagai jenis kanker.dan membuktikan perannya yang sangat penting dalam biologi tumor dan proses karsinogenesis, khususnya berkaitan dengan pertumbuhan tumor dan invasinya (Dvorak, 2002; Gasparini, 2000).Pemeriksaan ekspresi VEGF jaringan intratumor dengan metode immunohistokimia atau immunoassay menunjukkan korelasi yang bermakna dengan MVD (Aliet al., 2011). Penemuan berbagai petanda angiogenesis yang disekresikan ke sirkulasi atau cairan tubuh lain penting karena pengukurannya lebih objektif, lebih cepat dan tidak memerlukan prosedur yang sangat invasif. Faktor angiogenesis FGF dan
5
VEGF dapat diukur melalui darah pasien, urin atau cairan serebrospinal pada berbagai macam tumor (Weidneret al., 1991; Ali et al., 2011). Pemeriksaan VEGF dalam darah menggunakan metode
quantitative
sandwich enzyme immunoassaydengan antibodi monoklonalspesifik untuk VEGF. Bahan
pemeriksaan
dapat
berupa
plasma
atau
serum
yang
dapat
disimpanpadasuhu -80oC. Metode pemeriksaan cukup praktis yang dapat dikerjakan di pelayanan laboratorium klinik rutin (Kamal et al., 2001; R&D system, 2011). Sejakadanya penemuan penting tentang hubungan angiogenesis dan metastasis pada kanker payudara, banyak penelitian membuktikan nilai klinis dari petanda angiogenesis ini. Tingginya MVD berkorelasi dengan agresivitas tumor dan prognosis buruk kanker payudara, dan pemeriksaan MVD intra tumor dianggap sebagai faktor yang mempengaruhi survival kanker payudara (Folkman, 1987). Beberapa penelitian sudah dilakukan untuk mengevaluasi kadar VEGF serum dengan diagnosis, pertumbuhan tumor, metastasis, kekambuhan, survival, dan prognosis jelek pada kanker payudara, tetapi masih terdapat ketidaksepakatan hasil. Beberapa penelitian membuktikan peningkatan kadar VEGF serum seiring dengan stadium dan faktor prognosisnya. Kadar VEGF serumpada pasien kanker payudara stadium IV meningkatsignifikan bila dibandingkan dengan kanker payudara derajat I, II, and III. (Khagafyet al., 2005). Kadar VEGF plasma meningkat sejalan dengan peningkatan ukuran tumor dan pada stadium III/IV kanker payudara (Wu et al., 2002). Kadar VEGF serum dapat digunakan sebagai
6
petanda prognosis untuk menentukan rekurensi dan metastasis kanker payudara, tetapi tidak banyak berperan pada tahap awal penyakit sehingga tidak mempunyai peran dalam skrining penyakit (Hoebenet al., 2004).VEGF serum berkorelasi kuat dengan derajat III, ukuran tumor >2 cm, limfonodi (+), status reseptor hormon dan invasi vaskuler (Ali et al., 2011). Berbeda dengan hasil di atas,Bryne et al. tidak menemukan perbedaan bermakna antara kadar VEGF plasma kanker payudara tahap dini dan lanjut.Hasil yang sama juga didapatkan dari penelitian Hodorowitz yang tidak mendapatkan hubungan antara kadar VEGF serum subjek kanker payudara dengan faktor-faktor prognostik kanker payudara, termasuk dengan ukuran tumornya(Bryne et al., 2007; Stathopuloset al., 2012; Hodorowiczet al., 2012). Di Indonesia, penelitian tentang VEGF serum pada kanker payudara masih terbatas. Penelitian di Jakarta menunjukkan bahwa kadar VEGF-C serum tidak berhubungan dengan metastasis limfonodi aksila dan faktor kliniko patologi. Kadar VEGF-C serum meningkat secara signifikan pada kanker payudara stadium awal (Hagogoan, 2010). Penelitian VEGF serum pada kanker payudara masih menunjukkan ketidaksepakatan hasil. Penelitian yang menilai hubungan kadar VEGF serum dengan ukuran tumor juga masih terbatas. Oleh karena itu, penelitian ini ingin mengetahui korelasi antara kadar VEGF serum dengan ukuran tumor primer pada kanker payudara.
7
B. Permasalahan Berdasar fakta-fakta tersebut maka dapat dirumuskan permasalahan sebagai berikut : 1. Kanker payudara merupakan masalah kesehatan prioritas baik di tingkat global maupun nasionaldengan insidensi dan tingkat kematian yangmasih tinggi, apalagi di negara berkembang. 2. Penanganan kanker payudara berprinsip pada deteksi dini dan tatalaksana komprehensif
dengan
menelaah
faktor-faktor
prognostik
yang
mempengaruhi luaran klinis kanker payudara. Pertambahan ukuran tumor primer dan metastasis merupakan prognosis buruk pada kanker payudara. Ukuran
tumor
kanker
metastasisnya.Penentuan
payudara
berkorelasi
dengan
kemampuan
ukuran tumor primer secara akurat sangat
penting, dan penentuan ukuran tumor secara klinis masih menunjukkan ketidaksepakatan dengan hasil patologi. 3. Angiogenesis sangat berperan dalam pertumbuhan tumor dan metastasis kanker payudara. Penilaian angiogenesis dengan pengukuran MVD merupakan pemeriksaan yang invasif dan subjektif. 4. Vascular Endothelial Grotwh Factormerupakan faktor angiogenesis yang paling penting. Pemeriksaan VEGF serum merupakan pemeriksaan cukup praktis yang dapat dikerjakan di pelayanan laboratorium klinik.Penelitian mengenai VEGF serum pada kanker payudara masih menunjukkan hasil
8
yang tidak konsisten. Belum ada data tentang korelasi kadar VEGF serum dengan ukuran tumor pada pasien kanker payudara di RS. Dr. Sardjito. C. Pertanyaan Penelitian Apakah terdapat korelasi kadar VEGF serum dengan ukuran tumor primer pada kanker payudara? D. Keaslian Penelitian Penelitian tentang VEGF pada kanker payudara telah banyak dilakukan mengenai
aspek
diagnostik,
prognostik
dan
survival.
Masih
terdapat
ketidaksepakatan antara hasil penelitian yang satu dengan yang lain. Penelitian Adam et al.(2000) di Inggris melakukan pemeriksaan VEGF serum dan plasma dengan metode Enzyme-Linked Immunosorbent Assay(ELISA), serta VEGF jaringan dan MVD terhadap 201 subjek pra dan post menopause(sehat, tumor jinak payudara, kanker payudara non metastasis, remisi, dan kanker payudara metastasis), kemudian dihubungkan dengan gambaran klinis dan patologisnya. Hasilnya terdapat perbedaan yang bermakna antara kadar VEGF serum dan plasma pasien kanker payudara metastasis dibanding kontrol (p=0,004, dan p=0,0001). Tidak terdapat korelasi antara VEGF sirkulasi dengan faktor klinis patologis, VEGF jaringan, maupun MVD. Heer Kamal et al. (2001) di Inggris meneliti hubungan antara VEGF serum (metode ELISA) pasien kanker payudara praoperasi dengan faktor prognosis, serta membandingkan dengan CEA dan Ca 153. Penelitian ini melibatkan 200 pasien kanker payudara dan 88 kontrol sehat. Mediankadar VEGF serum167,5pg/mL dan rerata 201,7pg/mL pada kelompok kontrol. Pada pasien
9
kanker payudara, median kadar VEGF serum 305, 9 pg/mL dan berbeda bermakna dengan kontrol (p<0,0005). Pada cut off 241,2 pg/mL didapatkan sensitivitas 62,1% dan spesifisitas 74%. Penelitian tentang serum interleukin 6, VEGF plasma, VEGF serum dan VEGF platelet load pada kanker payudara dilakukan Benoyet al. di Belgia (2002)dengan subjek penelitian 73 pasien kanker payudara metastasis, 31 pasien non metastasis, dan 26 subjek kontrol.Pada populasi kontrol, dengan 95 persentil didapatkan kadar VEGF serum 250pg/mL, VEGF plasma 30 pg/mL, dan VEGF/pl 1 pg/106trombosit. Terdapat perbedaan bermakna antara kadar VEGF serum subjek kanker payudara dengan subjek kontrol (p<0,0001), terdapat perbedaaan bermakna antara kadar VEGF serum kanker payudara metastasis dibandingkan dengan subjek kontrol dan tidak terdapat perbedaaan bermakna antara kadar VEGF serum kanker payudara yang metastasis dan non metastasis. Penelitian Zhao et al.(2004) di China yang bertujuan menilai korelasi kadar VEGF serum dan endostatin serum pasien kanker payudara, melibatkan 95 subjek kanker payudara pre dan post operasi, dan 30 kontrol. Hasilnya, didapatkan median kadar VEGF serum subjek kanker payudara yang lebih tinggi bermakna dibanding kelompok kontrol. Terdapat korelasi peningkatan kadar VEGF serum dengan kekambuhan. Penelitian yang dilakukan Khafagy et al.di Mesir (2005) menilai hubungan antara VEGF serum pasien kanker payudara dengan berbagai faktor prognostik dan status reseptor estrogennya. Pengukuran kadar VEGF serum pada 45 pasien kanker payudara dan 15 kontrol menggunakan teknik ELISA. Hasilnya median
10
kadar VEGF serum subjek kanker payudara 308,7 pg/mL, dan median kadar VEGF serum subjek kontrol 164,5 pg/mL dan terdapat perbedaan yang bermakna diantara keduanya(p<0,005).Pada cut off 241 pg/mL, didapatkan sensitivitas 62,2% dan spesifisitas 73%. Tiga bulan setelah operasi, terdapat penurunan yang bermakna pada kadar VEGF serum. Pada kanker payudara stadium IV, kadar VEGF serum lebih tinggi dan berbeda bermakna jika dibandingkan dengan kadar VEGF serum pada stadium III, II, maupun stadium I. Stathopouloset al.(2010)
melakukan penelitian di Yunani yang
melibatkan 93 subjek kanker payudara, yang terbagi dalam 2 kelompok, yaitu kelompok A(tanpa rekurensi) 46 subjek, kelompok B (dengan rekurensi) 47 subjek, dan 21 subjek sebagai kontrol.Penelitian ini menilai perbedaan kadar VEGF plasma dan bFGF dengan metode ELISA pada kelompok A dan B. Hasil penelitian menunjukkan tidak adanya perbedaan bermakna antara kadar VEGF plasma diantara kelompok rekurensi dan non rekurensi (p=0,979). Tidak ada perbedaan bermakna antara kadar VEGF plasma diantara kelompok kanker payudara dan kelompok sehat. Penelitian Aliet al. di Mesir (2011) bertujuan menelaah ekspresi VEGF jaringan dan VEGF serum, menilai vaskularisasi tumor dengan MVD dan menilai korelasi antara MVD dengan data klinis, patologi dan survival. Penelitian ini melibatkan 120 pasien kanker payudara nonmetastasis yang diikuti selama 4 tahun dan 30 subjek tumor jinak payudara. Hasilnyakadar VEGF serum pasien kanker payudara praoperasi lebih tinggi secara bermakna dibanding paska operasi (p=0,001) dan juga lebih tinggi secara bermakna dibanding subjek dengan tumor
11
jinak payudara (p=0,001). Terdapat korelasi positif antara VEGF serum dan jaringan. VEGF serum dan VEGF jaringan berkorelasi kuat dengan derajat III, ukuran tumor yangbesar, limfonodi (+), status reseptor hormon, dan terdapat peningkatan yang bermakna kadar VEGF serum pada pasien dengan invasi vaskuler. Penelitian VEGF serum pada pasien kanker payudara juga dilakukan oleh Hodorowicz et al. di Jerman (2012) yang bertujuanmenilai VEGF serum dan hubungannya dengan faktor prognostik. Delapan puluh tujuh subjek kanker payudara preoperasi dan 37 perempuan sehat sebagai kontrol dilibatkan dalam penelitian ini. Tidak didapatkan korelasi antara kadar VEGF serum dengan stadium kanker, ukuran tumor, metastasis limfonodi, histologi, angioinvasi, reseptor estrogen, dan ekspresi HER-2. Tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara rerata kadar VEGF serum subjek kanker payudara dan kelompok kontrol. Ahmedet al. (2012) meneliti tentang kegunaan dari VEGF serum dan CA 153 untuk membedakan tumor jinak dan kanker payudara, dan hubungan antara kadar VEGF serum dengan agresivitas penyakit. Penelitian ini melibatkan 70 pasien kanker payudara dan 20 tumor jinak. Hasilnya menunjukkan bahwa kadar VEGF serum dan Ca 153 pada kanker payudara lebih tinggi secara bermakna dibanding pada tumor jinak. E. Manfaat Penelitian 1. Teoritis Memberikan bukti ilmiah untuk pengembangan parameter VEGF serumdalam pelayanan laboratorium klinis terkait tatalaksana kanker payudara
12
2. Praktis Kadar VEGF serum dapat digunakan sebagai informasi tambahan dalam memperkirakan progresivitas kanker terkait penatalaksanaan pasien kanker payudara. F. Tujuan Penelitian Menentukan korelasi kadar VEGF serum dengan ukuran tumor primer pada kanker payudara.
