A diabetes és a májbetegségek kapcsolata

A diabetes és a májbetegségek kapcsolata Prof. Dr. Winkler Gábor Szent János Kórház Budapest II. Belgyógyászat-Diabetológia

MDT Távoktatás 2013. I. félév

Témavázlat A máj részvétele a szervezet anyagcsere folyamataiban  Májbetegségek és a diabetes kapcsolatát alátámasztó epidemiológiai adatok  Májbetegségeket kísérő szénhidrát-anyagcserezavarok  Diabeteshez társuló májkárosodás  A vércukorcsökkentő kezeléssel kapcso latos terápiás megfontolások 

Témavázlat A máj részvétele a szervezet anyagcsere folyamataiban  Májbetegségek és a diabetes kapcsolatát alátámasztó epidemiológiai adatok  Májbetegségeket kísérő szénhidrát-anyagcserezavarok  Diabeteshez társuló májkárosodás  A vércukorcsökkentő kezeléssel kapcso latos terápiás megfontolások 

A máj részvétele a főbb anyagcsere folyamatokban

Forrás: Wikipédia

A máj kérdéskör szempontjából legfontosabb anyagcsere folyamatai 

Szh-anyagcsere: glykogenesis, glykogenolysis, glykoneogenesis, pentose foszfát shunt, ketogenesis; inzulin extractio, Randle ciklus



Zsíranyagcsere: zsírsav-, triglicerid, foszfolipid-, ko – leszterin észter-, apolipoprotein, VLDL szintézis



Fehérje-anyagcsere: aminosav transzamináció, -oxidativ dezamináció, urea szintézis, fehérje szintézis

Témavázlat A máj részvétele a szervezet anyagcsere folyamataiban  Májbetegségek és a diabetes kapcsolatát alátámasztó epidemiológiai adatok  Májbetegségeket kísérő szénhidrát-anyagcserezavarok  Diabeteshez társuló májkárosodás 

Máj és diabetes az epidemiológiai adatok tükrében 

Cirrhosisos betegek 60-80%-ában figyelhető meg IGT, 715%-ban manifeszt diabetes1



Követéses vizsgálat szerint a cirrhosis kórismézésétől számított 5 éven belül az érintettek 15-20%-ában alakul ki kezelést igénylő hyperglykaemia2



A cirrhosis előrehaladtával károsodik a máj glikogén szintetizáló képessége és csökken glukagon iránti érzékenysége is, ami hypglykaemiák felléptéhez vezethet3



T2DM-esek 60-70%-ában zsírmáj figyelhető meg4

1Picardi,

A et al: Diab Metab Res Rev 22: 274-283. 2006.; 2Perseghin, G et al: Hepatology 31: 694-703. 2000.; 3Levinthal, GN, Tavill, AS: Clin Diab 17: 73-86. 1999.; 4Moscatiello, S, et al: Nutr Metab Cardiovasc Dis 17: 63-70. 2007.

Krónikus májbetegség és diabetes: aetiopatogenetikai összefüggések



Autoimmun hepatitiszes betegekben gyakrabban fordul elő HLA B8, DR3 és DR4 sejtfelszíni antigén típus: ezek T1DM-ben is gyakoribbak



Ezen HLA típusokra jellemző az autoimmun patogenezisű betegségek iránti fokozott hajlam, igy az autoimmun hepatitis és T1DM együttes előfordulására számítani lehet

Májbetegségek és szénhidrát-anyagcserezavar lehetséges összefüggései 

A szénhidrát-anyagcsere májbetegség okozta károsodása - krónikus hepatitis C-, B-virus (?) fertőzés - orthoptotikus májátültetés késői szaka

- hepatocellularis carcinoma 

Májbetegség diabetes, ill. a diabetes kezelésének következtében - zsírmáj, NAFLD - antidiabeticum okozta cholestasis

- hepatocellularis carcinoma 

Májkárosodás és diabetes accidentalis fellépése - haemochromatosis, cholangitis sclerotisans, glikogén tárolási betegség, autoimmun hepatitis

Témavázlat A máj részvétele a szervezet anyagcsere folyamataiban  Májbetegségek és a diabetes kapcsolatát alátámasztó epidemiológiai adatok  Májbetegségeket kísérő szénhidrát-anyagcserezavarok - krónikus HCV fertőzés - krónikus etilizmus  Diabeteshez társuló májkárosodás  Terápiás megfontolások 

Az inzulinreceptor jelátviteli útjának főbb lépései

Picardi, A et al: Diab Metab Res Rev 22: 274-283. 2006.

Krónikus HCV fertőzés hatására aktiválódó proinflammatorikus tényezők inzulin-receptor jelátvitelét zavaró hatása

Picardi, A et al: Diab Metab Res Rev 22: 274-283. 2006.

A krónikus C-virus hepatitist kísérő inzulinrezisztencia lehetséges molekuláris mechanizmusai

macrophagok, adipocyták: TLR-4 – NF-B 

oxidativ hatások steatosis

TNF-  IL-6  -SOCS-u.

FFA 

IR jelátvitel károsodik

ROS-cJUNK

HGP  szisztémás IR, lipolysis 

SOCS: suppr. of cytokine signaling u. : ubiquitin rendszer

A HCV okozta IR további lehetséges patogenetikai tényezői 

Vasanyagcsere károsodása (?): szérum ferritin szint   máj vasraktározása   statosis, fibrosis



IR  oxidativ stressz  vég-glikációs termékek (AGEs) fokozott képződése  inzulin-receptor jelátvitel további károsodása

Krónikus májbetegségekben IR kialakulásához vezető további folyamatok 

Portalis hypertensio  portoszisztémás shuntök kialakulása  hyperinsulinaemia  nagy aktivitású inzulin-receptorok száma csökken

Krónikus HCV fertőzés szénhidrátanyagcsere károsodást okozó hatásainak mechanizmusai 

Gyulladásos citokinek fokozott képződésének (TNFrendszer, IL-6) eredményeként károsodik az inzulinreceptor jelátvitele, gátlódik a GLUT-4 transzporter aktivitása



A májban zajló gyulladás oxidativ stresszhez, macrophag aktivációhoz vezet, hepatikus inzulinrezisztencia alakul ki, amelyet csakhamar szisztémás inzulinrezisztencia is kísér



Károsodhat a vasanyagcsere, emelkedik a szérum ferritin szintje, fokozódik a máj vasraktározása, ami steatosishoz, fibrosishoz vezet

Krónikus HCV fertőzés és diabetes HCV fertőzés

Környezet, életmód

Gyulladásos citokinek

Túlsúly/elhízás

Fokozott lipolysis

-sejt dysfunctio

Inzulinrezisztencia

Diabetes mellitus

Szérum FFA tartalom 

PKC aktiváció AGE képződés

Oxidativ stressz

Zsírmáj

Genetikai tényezők

NASH

Moscatiello, S et al nyomán: Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007.

Cirrhosis / Hepatocell. carcinoma

Krónikus ethanol (ETOH) fogyasztás inzulin receptor jelátvitelt zavaró hatása

Picardi, A et al: Diab Metab Res Rev 22: 274-283. 2006.

Krónikus alkoholfogyasztás szénhidrátanyagcserét befolyásoló hatása 

Az alkohol gátolja a GLUT-4 glukóz transzporter cytosolból történő mobilizálódását és aktiválódását (feltehetően a lipolysis eredményeként emelkedő FFA tartalom révén)



Gátolja az inzulin-receptor aktiválódását (feltehetően citokinek expressziójának fokozásával)



Az alkohol metabolizálódása fokozhatja az oxidatív stresszt is

Témavázlat A máj részvétele a szervezet anyagcsere folyamataiban  Májbetegségek és a diabetes kapcsolatát alátámasztó epidemiológiai adatok  Májbetegségeket kísérő szénhidrát-anyagcserezavarok  Inzulinrezisztenciához, diabeteshez társuló májkárosodás  Terápiás megfontolások 

Zsírmáj kialakulását elősegítő tényezők

Stefan, N et al: Endocr Rev 29: 939-960. 2008.

Az inzulin szerepe a zsírsav anyagcserében és a máj e szerepének szabályozásában

Csökkenő inzulinhatás esetén fokozódik a lipolysis, nő az FFA termelődés

Byrne, CD: Diabetic Med 29: 1098-1107. 2012.

A diabeteshez társult nem-alkoholos zsírmáj patogenezise és progressziója

Moscatiello, S et al: Nutr Metab & Cardiovasc Dis 17: 63-70. 2007.

Hyperinsulinaemia NAFLD kialakulását segítő hatása

Stefan, N et al: Endocr Rev 29: 939-960. 2008.

A zsírszöveti inzulin-rezisztenciától a NAFLD illetve NASH kialakulásáig vezető folyamat

Cusi, K, et al: Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 16(2):141-149. 2009.

A máj részvétele a steatosis hepatistól a végstádiumú NAFLD-ig vezető folyamatban

Byrne, CD: Diabetic Med 29: 1098-1107. 2012.

A steatosis hepatist (NAFLD) potenciálisan lassító, illetve előnyösen befolyásoló antidiabeticum csoportok 

Pioglitazon: lipolysis gátlása, inzulinhatás erősítése



Incretin hatásmechanizmusú szerek (kifejezettebben a GLP-1 mimeticumok): glukagon elválasztás supprimálása, a portalis glukóz sensor működés erősítése, a vérzsír értékek előnyös befolyásolása



Nem zárható ki a metformin kedvező hatása sem, az AMPK aktiváció ui. a májbeli zsírszintézist is mérsékli, a vérzsír értékek előnyös változása és a lipolysist másodlagosan gátló tulajdonsága is hozzájárulhat a kedvező irányú változáshoz

Témavázlat A máj részvétele a szervezet anyagcsere folyamataiban  Májbetegségek és a diabetes kapcsolatát alátámasztó epidemiológiai adatok  Májbetegségeket kísérő szénhidrát-anyagcserezavarok  Diabeteshez társuló májkárosodás  Terápiás megfontolások - anyagcsere kontroll - készítményválasztás 

Terápiás megfontolások: a diabetes mellitus kezelése 

Anyagcserekontroll mutatóinak korlátai:

 haemolysis (pl. antivir. kezelés során) tévesen alacsony értéket adhat  anaemia tévesen alacsony értéket adhat  nagy dózisú C-vit. tévesen alacsony értéket ad Szérum FA  hypalbuminaemia tévesen alacsony értéket ad Szérum 1,5-anhidroglucitol  májbetegségekben értéke igen alacsony Vércukor önellenőrzés Szöveti glukóz monitorozás (CGM) HbA1c

Terápiás megfontolások: krónikus májbetegségek kezelése 



Étrendi-életmódbeli tanácsok: - zsírbevitel csökkentése (össz-energiabevitel 30%-a) - a zsírok nagyobb hányada telítetlen zsírokból álljon - rostbevitel: 15 gramm/nap - fizikai aktivitás teherbíró képességhez igazodó növelése (súlyleadás 5% kimutathatóan csökkenti a steatosist) Gyógyszeres kezelési lehetőségek: - steroidok csak a szükséges legkisebb dózisban - interferon - antioxidánsok (E-, C-vit., ursodesoxicolsav, silibilin) - anti TNF-alfa hatású szerek (?, pl. pentoxyphyllin)

Metformin és sulfanylurea származékok krónikus májbetegségekben Metformin: májelégtelenség ellenjavallat Gliclazid: májelégtelenség ellenjavallat Glimepirid: májműködés súlyos zavara ellenjav. (Glipizid, glibenclamid is ellenjavallt,de ezek más okokból eredően sem igen jönnek napjainkban szóba)

Pioglitazon: májkárosodás ellenjavallat A forgalomba hozatal után ritkán hepatocellularis diszfunkcióról számoltak be, ezért ajánlott a pioglitazont szedő betegek májenzimeinek időszakos monitorozása.

A májenzimeket a pioglitazon kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Pioglitazon kezelés nem indítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek (ALT > 2,5-szerese a normál érték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén. A pioglitazon terápia elkezdését követően a májenzimszintek időszakos ellenőrzése ajánlotta klinikai kép alapján. Ha az ALT szintek a normál tartomány háromszorosa fölé emelkednek a pioglitazon terápia során, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni.

Pioglitazon: májkárosodás ellenjavallat II. Ha az ALT a normális tartomány felső szintjének háromszorosa felett marad, a kezelést fel kell függeszteni.

Ha rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük egyértelmű okkal nem magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, a májenzimeket ellenőrizni kell. A pioglitazon kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi értékelésekig a klinikai állapot megítélése alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni.

Sitagliptin (Januvia, Xelevia) Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség.

A készítményt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Vildagliptin (Galvus) A Galvust nem szabad alkalmazni beszűkült májfunkciójú betegek esetén, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt az alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy az aszpartátaminotranszferáz (AST) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3szorosát.

Szaxagliptin Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. A szaxagliptint fokozott óvatossággal kell alkalmazni közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, továbbá súlyos májkárosodásban szenvedőknél alkalmazása nem ajánlott. A szaxagliptin expozíció enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A osztály) szenvedő betegeknél 1,1-szer, középsúlyos májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) 1,4-szer és súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) 1,8-szor volt nagyobb az egészséges egyéneknél megfigyelt értékekhez képest, míg az aktív szaxagliptin metabolit, a BMS-510849 expozíciója 22%kal volt kisebb enyhe, 7%-kal volt kisebb középsúlyos és 33%-kal volt kisebb súlyos májkárosodásban.

Linagliptin A farmakokinetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a dózis módosítása károsodott májműködés esetén nem szükséges, de nem áll rendelkezésre ilyen betegeken szerzett klinikai ta pasztalat. (Child-Pugh szerinti) enyhe, középsúlyos és súlyos májelégtelenségben szenvedő nem diabeteses betegeknél a linagliptin átlagos AUC és Cmax értéke hasonló volt az egészséges illesztett kontrollszemélyekéhez több adag 5 mg-os linagliptin-dózis adását követően. Enyhe, középsúlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő diabeteses betegeknél a linagliptin dózisának módosítása nem szükséges.

A gliptinek főbb farmakokinetikai jellemzői sita-(MK0431)

vilda-

szaxa-

lina-

(LAF237)

(BMS477118)

(BI1356)

T max (óra)

- 4,0

1,75

2,0

3,0

Terminalis T1/2 (ó)

12,4

2,0-3,0

2,5 (3,1*)

-131

Biohasznosulás (%)

87

85

67

30

Elsődl.metabolit

6

5

1

Aktív metabolit

0

0

1

0

CYP3A4, CYP2C8

0

CYP3A4, CYP2C8

CYP3A4

- enteralis (%)

13

4,5

22

84

- renalis (%)

87

85

75

6

0

0

Igen

0

1 (2)

2

1

1

100 mg

50-100 mg

5 mg

2,5 mg

Eliminatio - hepatikus

Interakció**

Napi dózisok száma Napi dózis

* az aktív metabolittal együtt, ** a CYP rendszeren keresztül eliminálódó vegyületekkel

Gliptinek speciális betegcsoportokban sita-

vilda-

szaxa-

lina-

Vesebetegség - enyhe (GFR60) - közepes ( 30) - súlyos ( 15) - végstádium

dózis ½ ¼ -

dózis ½ ½ ½

dózis ½ ½ ?

dózis dózis dózis dózis

Májbetegség - enyhe - közepes

dózis dózis

dózis -

dózis -

dózis dózis

Idős kor (75 év)

körülte- dózis kintően

elővigyázatosság

klinikai tapaszt.Ø

Exenatid (BYETTA) Adagját nem szükséges módosítani májkárosodásban. Májelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az exenatid elsősorban a vesén át ürül, ezért a májfunkció zavara várhatóan nem befolyásolja az exenatid vérszintjét.

Liraglutid (Victoza) Bármely fokú májkárosodás esetén a terápiás tapasztalat jelenleg túlsá-gosan korlátozott ahhoz, hogy enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazását ajánlani lehessen. A liraglutid farmakokinetikáját egyszeri dózissal végzett vizsgálatban különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták. A liraglutid expozíciója 13–23%-kal alacsonyabb volt az enyhétől a közepes fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegek esetében, mint az egészséges személyeknél.

Az inzulinkezelés szempontjai 

Nagy a jelentősége a pontos dietoterápiának: fehérje gazdag, zsír- és kalóriaszegény étrend preferálandó



Fokozott hypoglykaemia kockázat: alkoholfogyasztás, elégtelen glikogén szintézis és tárolás fokozott kockázata



Pancreas ártalom társulása nem ritka: korai inzulinadás mérlegelendő

Összefoglalás 

Krónikus májbetegségek és szénhidrát-anyagcsere zavar társulása gyakori



Krónikus májbetegségekben javasolt a szénhidrát-a – nyagcsere rendszeres ellenőrzése



T2DM-ben a túlsúly megelőzése és az inzulinrezisztencia lehető legerőteljesebb csökkentése nemcsak az anyagcsere, hanem a máj működése szempontjából is alapvető jelentőségű



A jövőben diabetológusok és hepatológusok gyakoribb együttgondolkodása lehet szükséges

Köszönöm a figyelmet !