Zeldzame Ziekten UZA 2009: Prof. dr. M.-J. TASSIGNON Stuurgroep zeldzame ziekten UZA 2011: Nationaal Plan voor Zeldzame ziekten (KBS) 2012: Commissie Zeldzame Ziekten UZA
Startvergadering op 27.01.2009 • aanleiding: brieven (14.10.2008 en 21.10.2008) van mevr. Tinne Vandensande, secretaris van het Fonds Zeldzame Ziekten en Weesgeneesmiddelen, met oproep tot “inventarisatie zeldzame ziekten” • bedoeling van de inventarisatie: oprichting van een Nationaal Weesziektenactieplan 2011, met erkenning van 2 Centra van Expertisen (1 voor Vlaanderen en 1 voor Wallonië) • op uitnodiging van medisch directeur: startvergadering op 27.01.2009 met: prof. dr. F. Eyskens, prof. dr. Ph. Jorens, ap. J. Swartenbroekx en prof. dr. V. Van Hoof
Definitie Zeldzame Ziekte Volgens Eurordis – European Organisation for Rare Diseases – nov. 2005: ”Een zeldzame ziekte is een ziekte die niet frequent of zelden voorkomt in de algemene populatie. Om als zeldzaam beschouwd te worden, wordt volgens Europese normen (EC Regulation on Orphan Medicinal Products) vastgelegd dat de ziekte slechts een beperkt aantal patiënten uit de hele bevolking treft, met name minder van 1 op 2000 mensen. De frequentiegraad van voorkomen varieert echter volgens het soort zeldzame ziekte.”
Werkgroep Zeldzame Ziekten
Op basis van al deze gegevens werd beslist in het UZA een “werkgroep zeldzame ziekten” op te richten met de bedoeling een inventarisatie te maken van alle zeldzame ziekten die worden behandeld in de Antwerpse regio, om effectief het bewijs te leveren van het aantal van deze ziekten die worden gediagnosticeerd en/of behandeld in Antwerpen.
Leden van de werkgroep: • • • • • • • • • • •
prof. dr. F. Eyskens (metabole aandoeningen) dr. E. Vlieghe (infectieziekten) prof. dr. P. Cras, prof. dr. B. Ceulemans, prof. dr. P. De Jonghe (neurologie) prof. dr. Z. Berneman, dr. A. Van De Velde, dr. A. Gadisseur (hematologie) dr. S. Haine (pulmonale aandoeningen) dr. H. Miljoen (cardiologische aandoeningen) prof. dr. Ph. Jorens (vergiftiging) prof. dr. V. Van Hoof (laboratorium) ap. J. Swartenbroekx (weesgeneesmiddelen en -prothesen) dr. B. Blaumeiser (medische genetica) prof. dr. M.-J. Tassignon (medisch directeur)
Registratie via MKG • via dr. Léon Luyten (MKG): registratie van het aantal weespathologieën, waarvan diagnose en/of behandeling in UZA • deze data zijn echter beperkt tot de gevallen waaraan hospitalisatie is gekoppeld
Europees kader Nationaal Plan Zeldzame Ziekten tegen 2013 •
Mededeling COM(2008) 679 definitief van de Commissie aan het Europees Parlement, aan de Raad, aan het Europees Economisch en Sociaal Comité en aan het Comité van de Regio’s (11 november 2008 ) over de zeldzame ziekten: – voorstel van aanbeveling van de Raad betreffende een globale communautaire strategie in het domein van de zeldzame ziekten (de lidstaten helpen op het vlak van diagnose, behandeling en verzorging)
•
•
Een van de prioriteiten van het tweede communautaire actieprogramma op het vlak van gezondheid (2008-2013)( het DG SANCO ) – Gegevensuitwisseling in het kader van de Europese informatienetwerken over de bestaande zeldzame ziekten – De uitwerking van strategieën en mechanismen inzake gegevensuitwisseling en –coördinatie op het niveau van de EU teneinde de continuïteit van de werkzaamheden en de transnationale samenwerking te bevorderen Een communautaire strategie rond drie grote werkpijlers – (i) verbeteren van de erkenning en zichtbaarheid van zeldzame ziekten, (ii) ondersteunen van de nationale plannen die aan de zeldzame ziekten in de lidstaten zijn gewijd, en (iii) versterken van de samenwerking en de coördinatie in het domein van de zeldzame ziekten op Europees niveau.
29
million affected people in EU – 27 member states
15/09/09 Source: EurordisCare2 “The voice of 12.000 patients” 2009
8
Referentiecentra status februari 2009
• 25 multidisciplinaire referentiecentra verspreid over 13 verschillende locaties – – – –
neuromusculaire aandoeningen : 6 centra Mucoviscidose : 7 centra refractaire epilepsie : 4 centra erfelijke metabole aandoeningen : 8 centra
• Enkel UZ Leuven, UZ Gent en UCL Saint-Luc bevatten de referentiecentra voor de 4 aandoeningen neuromusculaire aandoeningen, mucoviscidose, refractaire epilepsie én metabole aandoeningen • all-in revalidatieovereenkomsten met RIZIV •
MDT of Commissie zeldzame ziekten UZA • Screening • Massa• Gerichte-
Coördina8e Register(s) Med. Genetica
Huisartsen Perifere specialisten
• Klinisch labo • Apotheek • IT
Conventies Expertise centra
Patiënten
Medische specialismen
• Registratie • QA
Zorgcoördinatie Zelfhulpgroepen
Paramedici (gespecialiseerd)
• Opleiding • Continue bijscholing
Referentiecentra denkpistes • Organisatie via referentiecentra voor clusters van zeldzame aandoeningen • Conventies met RIZIV voor counseling , opvang , registratie , therapie en studies • Brede eerstelijnsopdracht: centra voor medische genetica/ liaison centra zeldzame ziekten=Multidisciplinair Team versus • Meer gespecialiseerde opvang: expertise of referentiecentra= o.a. huidige conventies • Referentiecentra of netwerk via specialisten • Aanbevelingen door een werkgroep opgericht binnen het RIZIV: Prof. Geert Mortier vertegenwoordigt hierin het UZA
Diagnose zeldzame ziekten genetische testen: toekomst • Doelstelling – Grondige evaluatie van klinische nut en kosteffectiviteit ( HTA ) – samenwerking tussen de Centra op nationaal en Europees niveau – Netwerk van diagnostiek en counseling opzetten
• Oplossing – – – –
Conventies met de 8 centra all-in vergoeding Revalorisatie van de counseling Legaal : • Art 22 van GVU wet • Testen uit art 33 van nomenclatuur
Diagnose zeldzame ziekten neonatale screening • BE_Vl : neonatale screening 11 stofwisselingsziekten – Fenylketonurie , Hypothyreoïdie , Bijnierschorshyperplasie , Biotinidasedeficiëntie ,Middellange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MCAD), Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MADD), Isovaleriaanacidemie (IVA) , Propionacidemie (PA)LevertransplantatieMethylmalonacidemie (MMA) , Maple syrup urine ziekte (MSUD) , Glutaaracidemie (GA) PCMA vzw is erkend door Vlaamse overheid om de neonatale screening uit te voeren van 01/01/2012-31/12/2016. PCMA dient deel uit te maken van UZA, eventueel in samenwerking met Medische Genetica UZA.
• BE_Fr : neonatale screening 7 stofwisselingsziekten – la phénylcétonurie, l'histidinémie, la tyrosinémie, la leucinose, la méthioninémie, la galactosémie , l'hypothyroïdie.
PCMA vzw
Nieuwe conventie 550.000 EUR voor DNA diagnostiek in buitenland
• Screening • Massa• Gerichte-
Commissie zeldzame ziekten Coördina8e Register(s) Med. Genetica
Huisartsen Perifere specialisten
• Registratie • QA
Conventies Expertise centra
Patiënten
Medische specialismen
• Klinisch labo • Apotheek • IT
Nationaal Register 200.000 EUR
Zorgcoördinatie Zelfhulpgroepen
Paramedici (gespecialiseerd)
• Opleiding • Continue bijscholing
ETA Innovatieve technieken/therapieën 3.500.000 EUR
3 conventies zeldzame ziekten EVALUATIE! RIZIV Nieuwe conventies 2.000.000 EUR
Verbetering van de toegankelijkheid tot de gezondheidsszorg • Conventies voor specifieke aandoeningen = maatzorg • Maximumfactuur • Verhoogde tegemoetkoming en OMNIO statuut • ondersteuningsmaatregelen voor chronisch zieken – toegang tot verzorging voor chronisch zieken prioriteit voor de Regering – Het forfait “chronisch zieken” ( ondersteuning kosten die niet gedekt door de verplichte ziekteverzekering ) verhoogd
• Bijzonder Solidariteitsfonds • Bescherming tegen de supplementen • Derdebetalersregeling 16
Evolutie van de uitgaven voor weesgeneesmiddelen (ziekenhuis)
17
Bijzonder Solidariteitsfonds grote lijnen •
Algemene criteria – De aanvraag moet in het concrete geval van de sociaal verzekerde een NIET TERUGBETAALBARE MEDISCHE VERSTREKKING betreffen. – De verstrekking moet duur zijn. – Ze moet worden gebruikt voor de behandeling van een aandoening die de vitale functies bedreigt. – De wetenschappelijke waarde en de doeltreffendheid moeten erkend zijn door de gezaghebbende medische instanties. – Er mag geen enkel therapeutisch alternatief bestaan. – De verstrekking moet worden voorgeschreven door een geneesheer-specialist die gespecialiseerd is in de behandeling van de aandoening en die gemachtigd is om de geneeskunde in België uit te oefenen.
" " "
Nb: Alle criteria zijn cumulatief. Om een akkoord te krijgen, moet de aanvraag ten minste voldoen aan alle criteria van eenzelfde artikel.
BOKS vzw CEMA UZA “Samen staan we sterk” Vergroot de hoop voor kinderen met zeldzame stofwisselingsziekten
What’s in it for all of us? •
•
•
• •
Diagnostiek: – Toename van mogelijkheden DNA – Screening (uitbreiding!) – Innovatieve technieken (iICT) Therapie: – Early access/ Bijzonder Solidariteitsfonds – Nieuwe/Innovatieve therapieën – Nieuw conventies/referentie/expertise Registers: – Bestaande registers/nieuwe registers – Nationaal Register zal deze data importeren Patient Empowerment: – Gestructureerde samenwerking met patiëntenorganisaties (clinical) Research
Zeldzame stofwisselingsziekten
Stofwisselingsziekten: korte voorstelling
•
Stofwisselingsziekten, ook wel metabole aandoeningen genoemd, komen tot uiting tijdens de zwangerschap of, op elke leeftijd, na de geboorte. Bij de patiënten ontbreken bepaalde natuurlijke enzymen (gespecialiseerde eiwitten), zijn ze onvoldoende aanwezig zijn of functioneren ze niet goed. De oorzaak is een wijziging of een mutatie in een gen waar erfelijke informatie is opgeslagen. Deze ziekten zijn overwegend familiaal overerfbaar!
•
Een stofwisselingsziekte heeft een opstapeling van giftige stoffen of tekorten in het lichaam tot gevolg. De gevolgen daarvan kunnen zeer divers zijn: spierzwakte, epilepsie, coma, leverstoornissen, een vergroot hart, botontkalking, slechte gewichtstoename en verstoorde groei, huidafwijkingen (ernstig eczema/ haaruitval,…) , aantasting van een of meerdere organen tegelijk (multisysteem aandoening), …. Stofwisselingsziekten zijn meestal ernstige ziekten met een groot risico op vroegtijdig overlijden.
Stofwisselingsziekten in cijfers
verdeling stofwisselingsziekten naar frequentie Andere 1% Stapeling 15%
PKU 23%
Az/Oz 20%
Mito 35% Suikers 6%
Stofwisselingziekten: gevolgen
•
Naast de lichamelijke problemen, zijn er ook vaak hersenaantasting met cognitieve en psychische gevolgen voor patiënten die lijden aan een stofwisselingziekte, zoals: – Dalend IQ en mentale retardatie – Concentratiestoornissen – Aandachtsproblemen – Geheugenstoornissen – Gedragsstoornissen (ADHD, destructief gedrag, autisme, …)
•
Een goede opvolging van deze patiënten vereist dan ook een regelmatige neurologische, psychologische en kinderpsychiatrische check-up.
•
Patiënten, hun ouders en broers en zussen, worden – ook preventief – gevolgd en begeleid door psychologen in het Centrum voor Erfelijke Metabole Aandoeningen van het UZA in samenwerking met het ZNA-UKJA.
A Belgian prospective study on the faster diagnosis of MPS diseases in young patients with particular bone and joints manifestation of disease. F.J.M. Eyskens, MD,PhD Metabolic Diseases CEMA-UZA, PCMA
GAG accumulation I2S = iduronate-2-sulfatase
lysosomes
M6P receptor transport vesicle GAG
ER
GAG
nucleus
1Alberts
et al. Molecular Biology of the Cell. 4th ed. New York: Garland Science; 2002: 744. 2Neufeld EF, Muenzer J. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill; 2001: 3421-3452.
I2S cleavage site Golgi
GAG are normally degraded in the pathway In the absence of I2S, the GAG degradation by enzymes. is blockedlysosomes and lysosomes fill up with GAG. M12
Disease Progression: Severe MPS I
10 months
12 months
39 months
22 months
34 months
Heterogeneity in MPS I
Differential diagnosis with juvenile idiopathic arthritis • Multicenter (5) European study* • 13 patients (6 males/7 females) • Primary symptoms and signs: musculoskeletal • Conclusion: Think of MPS I Scheie: – Progressive non-inflammatory joint disease • Fingers, hands, every other arthropathy
– Development in the first decade of life (3-8 years) *Cimaz R, Vijay S, Haase C, Coppa GV, Bruni S, Wraith E, Guffon N: Attenuated type I mucopolysaccharidosis in the differential diagnosis of juvenile idiopathic arthritis: a series of 13 patients with Scheie syndrome. Clin Exp Rheumatol 2006; 24(2): 196-202.
Inclusion criteria • Male/Female • 0-16 years • 2 major criteria OR • 1 major and 3 minor criteria
Major clinical symptoms/signs • • • • • • •
Spinal deformities Claw hands/Carpal Tunnel/Trigger fingers Spinal cord compression Obstruction of upper airways Umbilical and inguinal hernia Heart valves: thickening/dysfunction Decreased visual acuity
Minor clinical symptoms/signs • • • • •
Contractures of other joints (hips) Macrocephaly Hearing impairment Coarsened facial appearance Dermatological features (hypertrichosis/dorsal papular rash) • Decreased endurance • Short stature
Diagnosis • Glycosaminoglycans (GAGs): DMB test on urine (sample-24 h collection) • Differential diagnosis: separation of the GAG by TLC or electrophoresis • Enzyme assay: heparinized blood sample (+ serum) • (fibroblasts) • (Molecular genetics) • Early diagnosis !!
Why is an early diagnosis important? • Treatment – ERT (orthopedic problems increase in number and severity!!) – Management of specific symptoms: physiotherapy, nonsteroidal anti-inflammatory medication, T-tubes, tonsillectomy, adenoidectomy, neurosurgery, endocarditis prophylaxis,… – Emotional support • Genetic counseling • Prevention of complications with anesthetics!!: – Odontoid hypoplasia; Instability of the spine; atlantoaxial instability (avoid hyperextension of the neck); LIFE-SAVING PRECAUTIONS – Obstructive upper airway disease (problems with tracheal intubation) – Post-operative airway obstruction is common – Slow recovery from anesthesia
Stofwisselingsziekten: Behandeling
Stofwisselingziekten: behandeling
• Dieet – Levenslange behandeling – Regelmatig aan te passen aan behoeftes, gewicht en ziekte van het kind (gepersonaliseerde aanpak). – Diëtisten zijn een zeer belangrijke schakel in de behandeling. – Voorbeeld: Fenylketonurie of hyperfenylalaninemie. Dit is een stofwisselingziekte waarbij men het aminozuur fenylalanine niet kan afbreken, wat in bijna elk voedingsmiddel voorkomt. Het te volgen dieet bevat een minimum aan natuurlijke eiwitten. Dat betekent geen of een erg beperkte hoeveelheid pasta, brood, rijst, vlees, vis of groenten.
Stofwisselingziekten: behandeling Geneesmiddelen: • Vitamines B1, B2, B6, B12, foliumzuur en recent BH4 (voor PKU) kunnen de resterende enzymactiviteit aanzwengelen •
Enzym Substitutietherapie voor stapelingsziekten: sterke toename en vooruitgang in de laatste 15 jaar; het “ontbrekend” enzym wordt intraveneus toegediend en breekt de stapelingsproducten af met een verbetering of stabilisatie van de ziekte
• Chaperones: stabiliseren “foute” enzymen zodat ze toch nog hun werking kunnen doen • PTC 124: een stopteken in het erfelijk materiaal wordt overlezen zodat een enzym kan aangemaakt worden
We have to provide patients/families realistic expectations
What should we expect from ERT? End Stage Stabilisation Slowing progression
Prevention
Wraith JE; J Inher Metabol Dis (2006)
Stofwisselingziekten: behandeling Transplantatie : • Orgaantransplantatie: lever, nieren, beenmerg, hoornvlies, lens,… Door een transplantatie wordt de stofwisselingsziekte genezen • Celtransplantaties: levercellen kunnen via het bloed de lever koloniseren en de ontbrekende functie(s) overnemen. Dit kan een tijdelijke of definitieve behandeling zijn voor levensbedreigende stofwisselingsziekten • Stamceltransplantaties: beloftevol voor stapelingsziekten met hersenaantasting wanneer in de eerste levensmaanden toegepast omdat de cellen nog de bloed-hersenbarrière kunnen overschrijden
Centrum voor erfelijke metabole aandoeningen
CEMA: Centrum voor erfelijke metabole aandoeningen • Een CEMA is een erkend centrum voor de behandeling van erfelijke metabole aandoeningen die behandelbaar zijn door dieetmaatregelen. Een multidisciplinair team zet zich in voor de behandeling van deze patiënten. In het UZA bestaat het team uit een arts-specialist in stofwisselingziekten, drie diëtisten, twee psychologen en één kinderpsychiater, een verpleegkundige een study nurse en een secretaresse. • In het CEMA te Antwerpen worden 214 patiënten behandeld. • België telt 8 CEMA’s en slechts 11 arts-specialisten in metabole aandoeningen bij kinderen en volwassenen.
