05
Wetenschappelijke ontwikkelingen
Sinds 2009 voert het UZ Gent een wetenschappelijk speerpuntenbeleid. Samen met de faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen van de Universiteit Gent werden vier onderzoeksdomeinen geselecteerd die extra financiële middelen krijgen om hun positie verder uit te bouwen: genetica, oncologie, immunologie en neurowetenschappen.
Het speerpuntonderzoek in de oncologie focust op meer geïndividualiseerde behandelingen, onder meer voor patiënten met prostaat- of borstkanker. Dat moet doelgerichtere kankerbehandelingen opleveren, die patiënten niet nodeloos blootstellen aan behandelingen die geen effect maar wel nevenwerkingen hebben.
Speerpunt Medische Genetica Het Centrum voor Medische Genetica doet met het speerpuntgeld vooral onderzoek naar drie groepen van aandoeningen: kanker (bloedkanker, neuroblastoom en erfelijke kankersyndromen), erfelijke retinale aan-doeningen en erfelijke bindweefselziekten.
Nieuw borstkankergen ontdekt: PALB2 Onderzoekers van het Centrum voor Medische Genetica werkten mee aan een internationale studie die de rol heeft aangetoond van PALB2-mutaties in de erfelijkheid van borstkanker. De resultaten verschenen in het toonaangevende tijdschrift New England Journal of Medicine. Ongeveer 5 procent van alle borstkankerpatiëntes is erfelijk belast. Het is erg belangrijk om die erfelijkheid te kunnen aantonen: vrouwen met een verhoogd risico worden namelijk het best intensief opgevolgd of komen in aanmerking voor een preventieve borstamputatie met reconstructie. Zowat twintig jaar geleden werd ontdekt dat BRCA1 en BRCA2 geassocieerd zijn met een sterk verhoogd risico op borstkanker. In sommige families kon echter geen afwijkingen in beide genen worden aangetoond, hoewel toch erfelijkheid werd vermoed. Daarom wordt intensief gespeurd naar andere borstkankergenen. Dat heeft alvast geleid tot de identificatie van PALB2. Genetische afwijkingen in PALB2 kunnen worden aangetoond in ongeveer 1 procent van de families waarin erfelijkheid wordt vermoed en BRCA1- en BRCA2-mutaties werden uitgesloten. Deze studie heeft ook belangrijke implicaties voor de genetische diagnostiek: sinds oktober 2014 wordt in het Centrum voor Medische Genetica standaard ook PALB2 gescreend, naast BRCA1 en BRCA2.
30
Speerpunt Oncologie
Moleculair Diagnostisch Platform Borstkanker: peritumoraal vetweefsel mogelijk van start aangrijpingspunt voor doelgerichte therapie In 2014 werd een nieuw Moleculair Diagnostisch Platform (MDG) opgericht. Dat moet het mogelijk maken om sneller en voor meer patiënten genetische mutaties in tumoren te identificeren. Door de tumor vlotter en nauwkeuriger in kaart te brengen, kan meteen ook de meest geschikte behandeling worden gekozen. Doordat het MDG-platform verschillende expertises bundelt, kan het ook heel efficiënt nieuwe moleculaire tests ontwikkelen. Het MDG werd opgericht door het Centrum voor Medische Genetica, samen met het Labo Klinische Biologie en de dienst Pathologische Anatomie. De samenwerking binnen het nieuwe platform werd in 2014 opgestart. Op korte termijn zal het platform geaccrediteerd zijn om deze genetische tests uit te voeren. De technieken om genetische mutaties op te sporen werden vereenvoudigd. Bij de analyses gebruiken we de nieuwste generatie sequeneringstechnologieën. Daarmee kunnen we tests kostenefficiënt en flexibel uitvoeren – zelfs voor pas ontdekte genen en mutaties waarvoor nog geen commerciële test bestaat. Door sterk in automatisering te investeren, kunnen de analysekosten nog sterker worden gereduceerd.
Het multidisciplinair team van borstkankeronderzoekers heeft een mechanisme ontdekt dat mee de invasieve groei van borstkankercellen bepaalt. De ontdekking biedt perspectieven voor nieuwe behandelingen en correctere diagnoses. Het onderzoek is gepubliceerd in het gezaghebbende tijdschrift Cancer Research. Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende kanker. In België worden jaarlijks ongeveer 9.600 diagnoses gesteld. De overlevingskansen worden bepaald door de lokale infiltratieve tumorgroei en door uitzaaiingen in andere weefsels. Beide fenomenen spelen zich af in een ecosysteem waar continu en dynamisch informatie wordt uitgewisseld. Als gevolg van kritische mutaties zijn borstkankercellen in staat om zich te vermenigvuldigen, te invaderen en te metastaseren. Of ze dat ook doen, hangt mee af van de weerstand en de collaboratie van het vetweefsel rond de tumor. In dat peritumorale vetweefsel zijn massaal geactiveerde macrofagen geïnfiltreerd, die actief mee collaboreren met de kankercellen. Die macrofagen geven Oncostatine M (kortweg OSM) vrij, dat een specifieke antenne (STAT3) in de kankercel activeert, zodat de kankercellen beweeglijker en invasiever worden. Proefdierexperimenten tonen aan dat OSM de bloedvatvoorziening in het peritumorale vetweefsel stimuleert. Bovendien voorspelt een hoge aanwezigheid van geactiveerde STAT3 in infiltrerende borsttumoren een slechtere prognose. De conclusies van het onderzoek kunnen belangrijke gevolgen hebben voor de behandeling en prognose van borsttumoren. Vetweefsel lijkt geen neutrale toeschouwer te zijn. Daarom werkt het onderzoeksteam momenteel samen met een Europees consortium van systeembiologen: ze onderzoeken of het risico op borstkanker samenhangt met dieetgeïnduceerde veranderingen in het vetweefsel.
31
Urineanalyse spoort prostaatkanker op
“We hebben een nieuwe test ontwikkeld die is gebaseerd op veranderingen op prostaateiwitten in de urine van de patiënt.”
In 2012 werden in België 8288 nieuwe gevallen van prostaatkanker ontdekt. Daarmee is prostaatkanker de meest voorkomende kanker bij mannen. De diagnose is gebaseerd op klinische en biochemische analyses: een rectaal onderzoek door de uroloog en het bepalen van de concentratie van het prostaatspecifiek antigeen (PSA) in het bloed. Het PSA is een eiwit dat bijna uitsluitend door de prostaat wordt aangemaakt. Verhoogde PSA-concentraties kunnen wijzen op prostaatkanker, maar ook op een goedaardige prostaatvergroting. Door die diagnostisch grijze zone moeten patiënten met verhoogde PSA-waarden pijnlijke – en vaak nutteloze – biopsieën ondergaan. Daartoe heeft de dienst Medische Oncologie in samenwerking met de diensten Urologie en Klinische Chemie een nieuwe test ontwikkeld. Die is gebaseerd op veranderingen op prostaateiwitten in de urine van de patiënt. De test onderzoekt veranderingen in het ‘glycosylatiepatroon’: een verzameling van suikereenheden die worden aangetroffen op elk prostaateiwit in de urine. Door dat glycosylatiepatroon te bepalen, konden patiënten met prostaatkanker worden onderscheiden van gezonde vrijwilligers en patiënten met goedaardige prostaatvergroting. De nieuwe test vervangt de gebruikelijke PSA-concentratietest niet. Wel kan hij samen met de PSA-test worden gebruikt om te bepalen welke patiënten effectief een prostaatbiopsie moeten ondergaan. 32
Lokale behandeling bij gemetastaseerde prostaatkanker De afgelopen decennia is het sterftecijfer als gevolg van prostaatkanker met meer dan 40 procent gedaald. Dat is vooral te danken aan een verbeterde vroegdetectie en effectievere behandeling. Helaas blijken de overlevingskansen niet substantieel te zijn toegenomen bij patiënten bij wie een al gemetastaseerde prostaatkanker wordt vastgesteld. Dat onderstreept nog eens het belang van ‘stage migration’ door middel van PSA-screening voor de daling van de sterftecijfers. Bij de groep van patiënten bij wie ‘de novo’ de diagnose gemetastaseerde prostaatkanker wordt gesteld, bestaat de standaardbehandeling meestal uit palliatieve antihormonale behandeling en lokaal ingrijpen bij tumorgerelateerde klachten. De dienst Urologie onderzoekt momenteel de lokale behandeling van de primaire tumor: heeft ze een cytoreductief effect en kan ze complicaties bij verdere (lokale) ziekteprogressie voorkomen? 33
Speerpunt Immunologie Het UZ Gent, de Universiteit Gent en het VIB hebben een sterke traditie in immunologisch onderzoek. De expertise zit verspreid over verschillende laboratoria en diensten. Dankzij het speerpuntenbeleid worden de krachten gebundeld ten dienste van de patiëntenzorg, in de vorm van een platform voor immunotherapie en immunodiagnostiek.
Kwaliteitslabel voor Centrum voor Primaire Immuunstoornissen Dankzij het speerpuntbeleid kon het UZ Gent enkele jaren geleden initiatieven nemen om de diagnostiek van primaire immuundeficiënties te optimaliseren. Daarvoor worden vaak zeer dure en gespecialiseerde immunologische testen gebruikt, aangevuld met genetische diagnostiek. Om voor primaire immuundeficiënties (PID) een gestroomlijnd zorgpad op te zetten, werd het Centrum voor Primaire Immuunstoornissen opgericht. Dat centrum bundelt de expertise van verschillende medische diensten en laboratoria van het UZ Gent die gespecialiseerd zijn in de klinische immunologie. De meeste patiënten worden klinisch gezien door dr. Filomeen Haerynck (afdeling Kinderlongziekten). Zij coördineerde ook de erkenning in 2014 van het Centrum voor Primaire Immuunstoornissen door de Jeffrey Modell Foundation. Dat is een wereldwijde non-profit organisatie voor patiënten die aan primaire immuunstoornissen (PI) lijden en hun familieleden. De stichting reikt onder meer een internationaal kwaliteitslabel uit voor centra die gespecialiseerd zijn in primaire immuunstoornissen. 34
Experiments of Nature Wanneer patiënten zich presenteren in de kliniek volgt eerst een multidisciplinair overleg. Daarbij stippelt dr. Melissa Dullaers de niet-conventionele immunodiagnostiek uit die moet worden gevolgd. Vaak moeten per individuele patiënt nieuwe tests worden uitgevoerd. Dat maatwerk is duidelijk een voorbeeld van gepersonaliseerde geneeskunde. Volgens prof. dr. Bart Lambrecht (UZ Gent, UGent en VIB) loont het wel degelijk om daarin te investeren: ‘Door deze zeldzame patiënten grondig te onderzoeken, kunnen we veel leren over de werking van het immuunsysteem. Zo konden we al enkele mutaties opsporen die nooit eerder waren gelinkt aan immuunstoornissen.’
Ontstaan van allergie en astma ontrafeld Voor zijn onderzoek naar de werking van het afweersysteem kreeg prof. dr. Bart Lambrecht in 2014 de prestigieuze Franqui Prijs, de hoogste wetenschappelijke onderscheiding in België. Professor Lambrecht werd vooral bekroond voor zijn baanbrekende onderzoek naar de ontstaansmechanismen van allergie en astma. Hij ontdekte dat allergieën het gevolg zijn van herkenning van allergenen door dendritische cellen. Dat zijn ‘alarmcellen’: zij detecteren lichaamsvreemde stoffen en zorgen er samen met de slijmvliescellen voor dat een allergie in gang wordt gezet. Professor Lambrecht toonde aan dat sommige dendritische cellen in staat zijn om een allergische reactie af te remmen. Hij onderzoekt ook de rol van genetische risicofactoren en omgevingsfactoren: zo kunnen sigarettenrook, virale infecties en luchtvervuiling met fijn stof ervoor zorgen dat iemand een allergie of astma ontwikkelt.
“We konden al enkele mutaties opsporen die nooit eerder waren gelinkt aan immuunstoornissen.” Voedselallergie na levertransplantatie Na een levertransplantatie ontwikkelt circa 27 procent van de kinderen voedselallergie. Om de oorzaken daarvan te ontrafelen, onderzocht kinderleverspecialiste dr. Ruth De Bruyne (afdeling Pediatrische Gastro-Enterologie) een cohorte patiënten na levertransplantatie, samen met prof. dr. Philippe Gevaert van het Allergie-netwerk van het UZ Gent. Ze ontdekten dat een verstoorde balans in het immuunsysteem aan de basis ligt. Die wordt mede veroorzaakt door het gebruik van immunosuppressiva.
35
Speerpunt Neurowetenschappen Het speerpunt Neurowetenschappen focust op onderzoek naar neuromodulatie aan het Institute for Neuroscience. Dat is een partnerschap tussen twee toonaangevende neurowetenschappelijke initiatieven in Vlaanderen: het Multidisciplinary Research Platform (MRP) van de UGent en het Neuromodulation Research Theme van het UZ Gent.
Vier onderzoeksprojecten worden medio 2015 afgerond. Ze hebben intussen al diverse publicaties en abstracts opgeleverd.
Stemmingsstoornissen
Kennisbasis opbouwen
Een tweede project zoekt biomerkers voor neuromodulatie – door middel van transcraniële magnetische stimulatie (TMS) – bij mensen die aan ernstige stemmingsstoornissen lijden. Intussen is aangetoond dat transcraniële stimulatie bij die patiënten tot merkbare verbetering leidt, zonder de bijwerkingen van antidepressiva of elektroconvulsietherapie. TMS blijkt met name een veelbelovende acute interventie voor suïcidaliteit bij therapieresistente depressieve patiënten.
Een overzichtelijke kennisbasis over veilige geneesmiddelen en hun toedieningsmodaliteiten ontbreekt momenteel. Die lacune willen het UZ Gent, de UGent, de KU Leuven en de Vrije Universiteit Brussel opvullen. Samen willen ze een solide kennisbasis opbouwen om op middellange termijn veilige pediatrische klinische onderzoeken te kunnen opzetten.
Spraak- en taalstoornissen Het derde project focust op de spraak- en taalstoornissen bij patiënten met de ziekte van Parkinson of niet-aangeboren hersenaandoeningen. Diepe hersenstimulatie blijkt niet alleen klachten als beven en gebrek aan beweeglijkheid te kunnen verhelpen: ze heeft ook een duidelijk effect op symptomen als traag en hortend spreken. Het onderzoek heeft intussen wel aangetoond dat diepe hersenstimulatie de spontane taalproductie negatief kan beïnvloeden bij patiënten die zich in een vergevorderd stadium van de ziekte van Parkinson bevinden.
Epilepsie en depressie
Cochleaire implantaten Het eerste project onderzoekt de centraal auditieve verwerking bij bimodale patiënten. Bimodale patiënten combineren elektrisch horen via een cochleair implantaat (CI) met akoestisch horen via restgehoor in het niet-geïmplanteerde oor. De resultaten van bimodale stimulatie kunnen echter sterk variëren. Die variatie kan grotendeels worden toegeschreven aan het individuele vermogen om elektrische en akoestische signalen centraal te integreren. Het project heeft ondertussen geleid tot de ontwikkeling van een elektrofysiologische testbatterij die de toegevoegde waarde van het akoestisch restgehoor objectiveert. 36
Geneesmiddelen voor kinderen veiliger maken Kinderen reageren anders op geneesmiddelen dan volwassenen. Dat maakt geneesmiddelenonderzoek bij de kinderen zélf noodzakelijk. De Europese regelgeving schrijft dat ook voor: nieuwe geneesmiddelen, nieuwe indicaties en nieuwe toedieningsvormen moeten eerst worden getest via een gedetailleerd onderzoeksplan dat is aangepast aan de pediatrische noden. Dat gebeurt meestal niet: omdat de pediatrische markt veel kleiner is dan de markt voor volwassenen is de incentive voor pediatrisch onderzoek te klein. Geneesmiddelen worden vaak getest in een ‘volwassen’ studiedesign, voor de volwassen indicatie, zonder langetermijnsopvolging, met onvoldoende aandacht voor de pediatrische indicaties en bijwerkingen.
Aanbevelingen Hoofdpromotor van het initiatief – Safepedrug gedoopt – is prof. dr. Johan Vande Walle (Dienst Pediatrie, UZ Gent): ‘Het consortium moet de – vaak nog versnipperde – expertise voor het pediatrisch geneesmiddelenonderzoek samenbrengen en vergroten en de onderlinge samenwerking versterken.’ Op termijn wil het consortium ook aanbevelingen formuleren aan nationale en internationale regelgevers om pediatrische klinische proeven te optimaliseren, aangepast aan de noden van het kind.
Het vierde en laatste project onderzoekt de antidepressieve effecten van nervusvagusstimulatie (NVS) bij patiënten met refractaire epilepsie. Bij deze techniek wordt ter hoogte van het sleutelbeen of in de okselholte een stimulator ingeplant die verbonden is met de linker nervus vagus. Die loopt door de hals en is een van de belangrijkste hersenzenuwen. Dat nervusvagusstimulatie het aantal epilepsieaanvallen kan reduceren, was al eerder aangetoond. Uit proefdierenonderzoek blijkt dat NVS ook een gunstig effect heeft op de stemmingsstoornissen waaraan veel epilepsiepatiënten lijden. De resultaten van dat onderzoek tonen aan dat noradrenaline een zeer belangrijke rol speelt in het mechanisme dat zorgt voor de positieve effecten van nervusvagusstimulatie bij refractaire depressie. 37
Uniek Oost-Vlaams Meerlingenregister bestaat 50 jaar Het Oost-Vlaams Meerlingenregister vierde in 2014 zijn 50ste verjaardag. Het register is wereldwijd uniek en is uitgegroeid tot een goudmijn voor onderzoek naar de effecten van omgeving en genetische aanleg – dankzij de medewerking van materniteiten, gynaecologen, vroedvrouwen en huisartsen.
Placentaonderzoek In juli 1964 namen prof. dr. Robert Derom en prof. dr. Michel Thiery – beiden als gynaecoloog verbonden aan het UZ Gent en de UGent – het initiatief om systematisch alle meerlinggeboortes in Oost-Vlaanderen te registeren. Sindsdien werken bijna alle materniteiten in Oost-Vlaanderen mee aan de registratie. Na de geboorte van een meerling worden de placenta’s systematisch opgehaald. Ze worden onderzocht in het UZ Gent, waar ook een stuk weefsel wordt bewaard. Het placentaonderzoek helpt om het type tweeling en – bij eeneiige tweelingen – ook het subtype vast te stellen. Het moment waarop de bevruchte eicel zich splitst – vroeg, intermediair of laat – bepaalt of eeneiige tweelingen al dan niet een eigen amnion en chorion hebben. Dat is belangrijk, omdat uit onderzoek blijkt dat verschillende subtypes een andere ontwikkeling kennen.
“Tweelingen zijn een uniek vergrootglas op de nature-nurtureproblematiek.”
Onderzoek naar protontherapie Protontherapie – radiotherapie met protonstralenbundels – is de voorbije jaren erg succesvol gebleken, vooral in de strijd tegen kanker bij kinderen en tegen tumoren in het centrale zenuwstelsel. In vergelijking met de radiotherapie is bestraling met protonen nog preciezer: de dosisafgifte is zeer nauwkeurig en wordt scherp begrensd, zodat het omringende gezonde weefsel en de rest van het lichaam maximaal gevrijwaard blijven. Het UZ Gent, de KULeuven en de Université Catholique de Louvain bereiden samen de oprichting van een Protoncentrum voor. In het nieuwe centrum zullen onderzoekers uit de drie ziekenhuizen de protonbehandelingen verder verfijnen.
Prospectief en populatiegebaseerd Intussen bevat het Meerlingenregister informatie over meer dan 9.000 meerlingen (18.000 individuen). In de wetenschappelijke vakliteratuur staat het bekend als East Flanders Prospective Twin Survey (EPTS). Dat nagenoeg alle meerlinggeboortes worden geregistreerd, maakt het Oost-Vlaamse register zo uniek: het is geen steekproef, maar een prospectief en populatiegebaseerd register. Dat maakt het erg interessant voor wetenschappelijk onderzoek. Tweelingen zijn immers een uniek vergrootglas op de nature-nurtureproblematiek. Onderzoeken waarvoor het EPTS wordt aangeboord bestrijken een brede waaier: IQ-onderzoek, de interactie tussen aanleg en omgeving bij schizofrenie, de impact van fijnstof enzovoort.
Twins vzw Het register is operationeel vanuit het UZ Gent. Het wordt beheerd en aangestuurd door Twins vzw, een joint venture tussen de Universiteiten van Gent, Leuven en Maastricht. De vzw organiseert ook informatieavonden voor tweelingen en hun ouders en sensibiliseert hen om te blijven meewerken aan wetenschappelijk onderzoek. 38
Ambulance van de toekomst?
KOF-beurzen stimuleren klinisch onderzoek Tot de kerntaken van het UZ Gent behoren – naast basiszorg en topreferente derdelijnszorg – ook de opleiding van artsen-specialisten en wetenschappelijk onderzoek. Die combinatie biedt het ziekenhuis unieke kansen: de nieuwste onderzoeksresultaten kunnen naadloos worden vertaald in klinische toepassingen die de zorg naar een hoger niveau tillen. Het Klinisch Onderzoeksfonds (KOF) werd in 2008 opgericht om dat klinisch onderzoek te bevorderen. Het stelt beloftevolle jonge stafleden van het UZ Gent halftijds vrij om vier jaar lang klinisch onderzoek te doen. Hun onderzoek moet dan wel uitmonden in een doctoraat.
Hoge succesratio Van 2008 tot en met 2013 financierde het KOF het onderzoek van 28 jonge stafleden, voor een bedrag van 3,45 miljoen euro. Van de onderzoeksmandaten die al minstens vier jaar liepen, haalden 9 op de 12 binnen vier jaar een doctoraat, terwijl 2 andere onderzoekers hun doctoraat later verdedigden. Dat komt neer op een succesratio van 91 procent. In 2014 kregen drie nieuwe onderzoekers een beurs van het Klinisch Onderzoeksfonds. Zij verrichten onderzoek in verband met orgaantransplantaties, hematologische patiënten met sepsis en mondzorg bij ouderen.
De TU Delft heeft samen met het innovatieplatform Living Tomorrow – waar ook het UZ Gent deel van uitmaakt – een prototype ontwikkeld van een ambulancedrone: een supersnel, autonoom navigerend vliegtuigje dat een ingebouwde defibrillator snel ter plekke kan brengen. Het UZ Gent en de TU Delft bekijken nu of die drone verder kan worden verfijnd en of het toestel in de toekomst kan worden ingezet voor de urgentiegeneeskunde. Een netwerk van zulke drones zou de overlevingskans na een hartstilstand aanzienlijk kunnen vergroten. 39
Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen in 2014: 79 doctoraten 1.088 A1-publicaties
40
41
