Nieuwe ontwikkelingen in de oncologie
Liesbeth de Vries Medische Oncologie UMCG
Oncologie • • • •
> 100 tumortypen Incidentie neemt toe Curatie neemt toe Meestal multidisciplinaire behandeling
Het aantal nieuwe kankergevallen Incidentie Aantal nieuwe tumoren per jaar 69.000
Signaleringsrapport KWF-Kankerbestrijding
Sterfte aan kanker Na hart- en vaatziekten tweede doodsoorzaak (27% de totale sterfte)
Het voorkomen van kanker Prevalentie Aantal mensen met kanker 360.000
Kankerbehandelingen • Chirurgie • Radiotherapie • Systemische behandeling – hormonen – chemotherapie – nieuwe modaliteiten (new drugs) – immunotherapie
Volgorde wordt bepaald door resultaten van studies
Therapie • • • • • •
Steeds preciezer Steeds sparender Meer gebaseerd op tumoreigenschappen Meer curatie Langer leven Betere kwaliteit van leven
• Maar behandelingduur vaak langer!
Systeemtherapie • Chemotherapie – Curatie – Belangrijkste onderdeel therapie
• Hormonale therapie • Targeted therapie • Immunotherapie
Mustard gas BARI, ITALY
E. coli bacterien werden langer “when an electric current with platinum electrodes was applied”
Tumorcellen verwerven een aantal eigenschappen die potentieel benut kunnen worden voor targeted therapy
Hanahan, Weinberg, Cell 2000
Achilles hiel? • Normale cellen hebben meerdere pathways nodig. • Tumorcellen zijn afhankelijk van 1 of 2 pathways. • Dit dus Achilles hiel voor therapeutisch targeten van pathways die geactiveerd zijn door oncogenen. Weinstein Science 297;64-64:2002 Downward Nature 439,274-275:2006
Growth Factor/Cytokine Receptor Systems Growth Factor/Tyrosine Kinase Systems TGFa AR, NDF, Cripto, HB-EGFBetacellulin neu HER3
PDGF
EGF
HER4
JAK
SOS
GRB2
Y P
SHC
Insulin R dimer
IGF-II
Y
STAT1
P
P
CDC 25
Smg GTP rasGAP GDS
JAK
Inhibitor
Activator P134
d
p
IL-5
βc
NGF
p
p
MAPK TRKB
STAT5
NT-4 NT-4
High Affinity
d
α IL-5R GTP
NGF
Stathmin
IRS1 Pl3K
JAK2
TRK
SIFC SHC
SOS
Neurotrophins
src 6-p0
SIFB
MAPK
p
F1
K
SIFA
(P91)
GRB2
βc
JA
1 ST AT 1
PKA
d
SHC
Y
GTP
ST
P
sr c
3 AT 5 ST AT
d
PLCγ
P13 STAT1
IRS1
ras
GDP
CS
cAMP
CC
ras NF1
Y
PI3K
IGF-ll/M6P R
ras
AC
RR
? SHB
d
Insulin
ras
BDNF BDNF
TRKC KAL2 IL-3
STAT1α
STAT5
α IL-3R
STAT2 NT-3
113
STAT1
NT-3
84
βc
Vav
STAT5
α
STAT1β
STAT1 STAT1 NGF
48
Fps
KAL2 GM-CSF
P75
Raf
NT-3
MAPK STAT3 STAT3
SHC
pI
1 AT ST
SIFC
STAT1 STAT3
SIFA STAT1 STAT1 m
+ 48
T STA
SIFB STAT1
Gα
JAK2
JAK1
Gbg
oR
Gα
Ep
Tyk2 IL-8
αα
IL-11R hck
α
JAK1
JAK2
α
α hck
INF αP
Tyk2
IGF-1 JAK1
JAK2
β α
Lymphotoxins TGFβ
IL-1α
I
β
γ α
β
α CNTF III
II
hck
JAK1
IL-9R p60
NT-4
fyn
LIF
II TNF
IL-15
OSM
IL-9
IL-6
IL-11
NT-4
STAT1
gp130
1 TNF
IL-6R
LIFR
CNTFR
BDNF
IGF IR
STAT1
Tyk2 STAT1
IL-8R
BDNF 5
T3 STA T5 T S A
?+ 48
STAT5
PICβ 2
MGDF
Epo
NGF NT-3
SHC
GM-CSFR
Haemopoietins
48
LIF
Cytokines
IFNγ
IL-2R
IL-2
IL-4 IL-7
Low Affinity
IJsberg
Geregistreerde “targeted” drugs, “de nieuwe” • • • • • • •
imatinib (Glivec) sunitinib (Sutent) sorafenib bevazuzimab = VEGF antilichaam erlotinib = EGFR1 tyrosine kinaseremmer cetuximab = EGFR1 antilichaam trastuzumab (Herceptin) = HER2-neu antilichaam
Nibs & Mabs • Imatinib • Sunitinib • Sorafenib • Erlotinib
• Bevacizumab • Cetuximab • Trastuzumab
Meest voorkomende tumorsoorten
• borstkanker • darmkanker • longkanker • prostaatkanker
16% 13% 13% 10%
Mammacarcinoom: chirurgie • Locale therapie borstsparend of borstamputatie • Nu meer sparende behandelingen • Schildwachtklierprocedure: één lymfklier verwijderd • Bij een lymfeklieruitzaaiing erna alle oksellymfeklieren verwijderen
Radicale mastectomie: Verwijderen: borstklier, musculus pectoralis major en minor met de okselklieren
Gemodificeerde borstamputatie: Verwijderen van borstklier en okselkieren
Borstsparende ingreep: (Neoadjuvante chemotherapie) Lokale excisie & okselklierdissectie Radiotherapie
Herstel van de borstcontour door de plastisch chirurg
Directe reconstructie
Latissimus dorsilap
Mammacarcinoom: radiotherapie • Bij borstsparende behandeling wordt de borst 5.5 week bestraald • Doel: kans op LOKAAL RECIDIEF te verminderen • Acute bijwerkingen: roodheid van de huid, oedeem, moeheid • Late bijwerkingen: fibrose
Mammacarcinoom: chemotherapie • Bij ongunstige tumoreigenschappen of lymfeklieruitzaaiingen krijgt een patiënt chemotherapie • Bij een positieve hormoon receptorbepaling volgt 5-10 jaar hormonale therapie • Als HER-2 neu receptor overexpressie volgt antilichaam behandeling
Prognostische factoren in het mammacarcinoom z Aantal okselklieren dat tumor bevat z Tumorgrootte z Lymfeklier of vaatinvasie z Histologisch tumortype z Histologische gradering z Oestrogeen/progesteron receptoren z HER2/neu overexpressie
Mammacarcinoom: adjuvante therapie
• • • •
na operatie behandeling van micrometastasen uit voorzorg, = dus preventief en curatief soorten adjuvante therapie – Hormonale therapie/ ovariectomie als hormoonreceptor positief (ER, PR) – Chemotherapie – Als HER2 neu met antilichaam trastuzumab – combinaties
Keus adjuvante therapie bepaald door eigenschappen tumor en patient • Leeftijd • Comorbiditeit • Tumor: – – – – –
Tumor grootte Gradering Hormoonreceptoren HER2-neu Aantal positieve okselklieren
Hormonale regulatie van de borst Oestrogenen Progesteron
Voor de menopauze LH/FSH
Ovarium Hypofyse
Voor & na de menopauze ACTH
Bijnierschors Androgenen
Oestrogenen
Progesteron
Omzetting door aromatase
Hormonale interventies bij mammacarcinoom
Ovarium
LHRHagonist
Ovariële ablatie Anti-oestrogeen Hypofyse Aromatase remmer Bijnierschors
Enzym aromatase
Pre-menopauzaal: wegnemen van de eierstokkenfunctie & vorming van oestrogeen Direct • chirurgisch: laparoscopisch verwijderen (gynecoloog) • chemotherapie “chemische castratie” Indirect • LH-RH analoog (goserelin s.c. 1x per maand)
Postmenopauzaal Wegnemen oestrogeen productie met Aromatase Remmers – anastrozol – letrozol – exemestane
Postmenopauzaal Blokkeren oestrogeen receptor (ER) • SERM (Selectieve Oestrogeen Receptor Modulators) – tamoxifen – faslodex – raloxifen
CMF Adjuvant Study Bonadonna, et al. NEJM 1995; 332:901-6
Median Follow-up 1.0
CMF Control
Survival
0.8 0.6 0.4 0.2 P = 0.04
0.0 5
10 Years
15
20
Polychemotherapy versus none <50 years
.
Recidief na anthracycline-gebaseerde regiems vs CMF, < 50 jaar
EBCTCG Lancet 2005
2 NR G
NRG 1
NR G3
Ligand binding domain
HB-GF
Epi
HRG (NRG1)
Am p
HB-E G
β-cel
Epi
EGF
TG
Fα
F
The EGFR/HER Family
4 G NR
Transmembrane
Tyrosine kinase domain
erb-b1 EGFR HER1
neu Erb-b2 HER2
Erb-b3 HER3
Erb-b4 HER4
Trastuzumab (Herceptin): gehumaniseerd Anti-HER2 antilichaam
Adjuvant chemotherapie +/trastuzumab: Ziektevrije overleving ACÆTH 87%
85%
ACÆT 75% %
67% N Events ACÆT 1679 261 ACÆTH 1672 134
Jaren sinds randomisatie
www.adjuvantoncoline.com
Hoe belastbaar • Weinig evidence based • 1 jaar na therapie fitheid vaak weer vrijwel normaal • Persisterende moeheid ~10% van de vrouwen • Acuut in menopauze • Standaardbeleid veranderd steeds
Mammacarcinoom: Neoadjuvante therapie
Doel: - Tumor medicamenteus kleiner maken - Kans op afstandsmetastasen verminderen
Overleving vrouwen met uitgezaaide borstkanker versus vrouwen zonder borstkanker
Gemetastaseerde borstkanker • • • • •
Veel therapeutische mogelijkheden 10% 10 jaarsoverleving met therapie Therapie afhankelijk van tumoreigenschappen Doel: beste minst belastende behandeling Soorten – Hormonale therapie – Chemotherapie – Her2 antilichaam
• Bij locale problemen zn radiotherapie of operatie
Coloncarcinoom: chirurgie
• Radicale verwijdering van tumor met een marge van normaal gezond darmweefsel • Verwijdering van de regionale lymfeklieren • Via “open” of “laparoscopische”procedure
Coloncarcinoom: adjuvante chemotherapie
• Dukes C coloncarcinoom (T1-4, N+, M0) • (hoog risico Dukes B coloncarcinoom)
Adjuvante chemotherapie als positieve locale lymfeklieren • Doel: verminderen kans op tumorrecidief door vernietigen micrometastasen • Het verbeteren 5 jaars overleving van 50% • Nu benefit al >16%
Nu adjuvante therapie: Folfox regiem 1x per 2 weken, totaal 12 kuren -
oxaliplatin dag 1 5-FU bolus dag 1 en 2 5-FU iv in 22 uur dag 1 en 2 leucovorin dag 1 en 2
Coloncarcinoom: toekomst adjuvante therapie • Waarschijnlijk deels orale cytostatica • Mogelijk ook + antilichaamtherapie
Gemetastaseerd coloncarcinoom: Palliatieve chirurgie • Klachten bestrijding – palliatieve resectie – entero-enterostomie: “overloopje” – stoma • Overweeg alternatieven – radiotherapie – stent
Gemetastaseerd coloncarcinoom: Palliatieve systemische therapie • Metastasen – chirurgisch te verwijderen dan 5 jaars overleving ~30% – curatiekans
• Mediane overleving ~ 6-9 maanden
Als gemetastaseerd, scala aan medicamenteuze mogelijkheden
• • • • •
5-FU Oxaliplatin/5-FU Irinotecan + Bevacizumab + Cetuximab
tumorresponse ~20% ~ 40-50% ~ 40-50% + ~ 10% + ~ 10% ?
Bevacizumab (Avastin) Monoclonaal antilichaam gericht tegen VEGF
Cetuximab • Gericht tegen het extracellulaire domein van EGFR-receptor • 60-80% van coloncarcinomen • EGFR expressie geassocieerd met slechtere overleving • Bijwerking cetuximab: acne
Cetuximab (werking)
Gemetastaseerd coloncarcinoom: regels tav beslissing welke therapie • Conditie van patient • Wensen van patient • Specifieke problemen – DM – Trombose – Nierfunctie
• Chirurgie mogelijk?
Lokaal Rectumcarcinoom Afhankelijk van uitgebreidheid tumor – Opereren – Radiotherapie en opereren – Radio/chemotherapie en opereren
Typerend voor de oncologie • Extreem goede informatie via het web • Zeer actieve patientenverenigingen – NFK – borstkankervereniging
Survivor
1996 - kiemceltumor testis & - hersenmetastase verwijderd - chemotherapie
Survivorship issues • • • •
Orgaanschade Voortplanting Werk Psychische effecten
Lange termijn • Niet een recept • Nauwlijks evidence based • Niet standaard te voorspellen wat lange termijn effecten • Korte interventie (KOP) psycholoog • Herstel en balans
•
