Hemato-oncologie voor de huisarts anno 2006-7 Duo-dagen WDH Noord-West Utrecht
Dr. Arjan van de Loosdrecht Internist-hematoloog Afdeling hematologie VU institute for Cancer and Immunology (V-ICI) Cancer Center Amsterdam (CCA) VU medisch centrum (VUmc) Amsterdam Woerden Hofpoort 2929-20 november 2006
Casus 1: Analyse lymfocytose Vr; 46 jaar; stewardes; Routine bedrijfskeuring Leukocytose 19,5 x 109/l verwijzing huisarts VG/ gb A/ gb LO/ gb hoe vaak ziet u dat? Waar denkt u aan? plan van aanpak
Lymfocytose dd/analyse Lab: Hb 8; trombo 243; leuco 20 x 109 /l Leuco diff: neutro: 5%; lymfo: 90%; mono 5%; hand diff: kapot gestreken cellen [Gumprechtse schollen] BSE normaal Interpretatie? Nieuwe Dd? Plan?
B-Chronische lymfatische leukemie Meest voorkomende type leukemie – 25 % van alle leukemiëen (2-3/100.000 p) – 30 % jonger dan 60 jaar Variabel beloop – Van geen effect op levensverwachting tot snel progressief
Kliniek van B-Chronische lymfatische leukemie Lymphadenopathie Splenomegalie Hepatomegalie Leucocytose >100,000/µL Hb <6.8 mmol/L Thrombocyten <100,000/µL
87% 54% 14% 30% 31% 16%
Diagnostiek: morfologie van B-CLL
Diagnostiek; immunofenotypering B-CLL
Rai en Binet stadium indeling B-CLL
B-CLL overleving naar Rai stadium bij presentatie
% in leven
100 80 60 40
0 I / II III / IV
20 0 0
3
6
9
12
jaren na diagnose MD Anderson, USA
15
18
Nieuwe prognostische factoren B-CLL NB: van belang afhankelijk van leeftijd van patient (? !)
- Mutatie status - Cytogenetische afwijkingen - Surrogaat markers: flow-cytometrie CD38 en ZAP70
prognose and IgVH mutatie status in B-CLL: Binet A
Döhner ASH 2001
Impact van karyotype in B-CLL: Binet A 100
Survival in %
13q-, +12, normal 80
60
11q- or 17p-
40
20
0 0
36
72
108
Time in Months
144
180
B-CLL, therapeutische opties Wait-and-see (zie figuur vs leukeran) Chloorambucil (leukeran) Fludarabine CVP / CHOP / xx Radiotherapie Anti-CD20 (rituximab) en anti-CD52 (alemtuzumab) Stamceltransplantatie: autoloog en allogeen
Chloorambucil vs wait and see
Dighiero, NEJM 1998
B-CLL, criteria voor starten therapie Rai stadium III of IV Progressieve lymfadenopathie of hepatosplenomegalie Progressieve lymfocytose (>50% in 2 maanden) Ziekte-gerelateerde symptomen Auto-immuun anemie of trombocytopenie (refractair op steroid behandeling)
Beloop B-CLL pt vr; 46 jaar B-CLL (CD38+); ongemuteerd; Chrom 11abn Wait-and-see: progressive anemie/trombopenie: leucocytose > 80 (6 mnd) en lymfadenopathie R/ Leukeran; fludarabine; R-CHOP alloRIC overleden aan infectieuze complicaties (PCP) bij aGvHD
Risicostratificatie dmv FISH and mutatiestatus (pre-inclusie H68)1 Behandelingsindicatie2 1e en 2e lijn3 Hoog risico4
laag risico4
< 75 jaar Binnen protocol H68 FC vs FC-Cam
>75 jaar buiten protocol FC
leukeran
<65jaar
>65jaar
leukeran FC
Refractory CLL < 65 jaar del 17 en geen bulky disease Campath monotherapie
> 65 jaar geen del 17 CHOP
Direct gevolgd door transplantatie (voorkeur RIC, anders autoloog PSCT)
mini CHOP, RT
leukeran F
B-CLL; implicaties voor de huisarts Herkenning ziekte beeld Diversiteit ziekte beloop: indolent agressief R/ afhankelijk van risico scoring (hematoloog) R/ van wait-and-see upfront intensief tot aan PSCT
Casus 2: Analyse milt vergroting Man; 52 jaar; boekhouder Spreekuur: volgevoel bovenbuik; wat moe en rugpijn VG/ blanco A/ overig: niet bijdragend LO/ niet ziek; milt vergroot (10 cm); geen klieren Overwegingen? Plan?
Analyse splenomegalie en leucocytose Lab: Hb 6,5; trombo 450; leuco: 235 !!! Interpretatie lab? (zie figuuur) Spoed? Dd nu? Hoe verder vrijdag 16.00h?
Differentiatie perifeer bloed by leucocytose granulocyt
basofiel promyelocyt blast staaf myelocyt metamyelocyt
Klinisch beeld CML frequente symptomen – moeheid – gewichtsverlies/anorexie – vol gevoel in buik frequente lab-bevindingen – witte cellen sterk verhoogd – abnormale bloeduitstrijk – bloedplaatjes verhoogd – bloedarmoede – veel basofielen
frequente bevindingen –vergrote milt
Incidentie van kwaadaardige aandoeningen bloedvormende systeem Type Leukemie Incidentie per 100,000* Overall CML CLL AML ALL
Black RJ et al. Eur J Cancer. 1997;33:1075-1107.
6–10 1 2–3 2–3 1–2
Klinisch beloop: 2 (3) fasen
Late fasen Chronische fase
Mediane duur 3–4 jr
Acceleratie fase
Blastencrisis
Mediane duur 6–9 mndn
Mediane overleving 3–6 mndn
Philadelphia chromosome
Bcr-Abl as a Therapeutic Target for CML Bcr-Abl is detected in 95% of patients with CML Bcr-Abl is the causative abnormality of CML Bcr-Abl tyrosine kinase is constitutively activated intracellularly – Tyrosine kinase activity is required for CML cell function remming apoptosis; inductie proliferatie
Normal Bcr-Abl Signaling The kinase domain activates a substrate protein, eg, PI3 kinase, by phosphorylation This activated substrate initiates a signaling cascade culminating in cell proliferation and survival
Substrate Effector
Bcr-Abl
ADP
P PPP ATP PPP
ADP = adenosine diphosphate; ATP = adenosine triphosphate; P = phosphate. Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683 Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.
SIGNALING
Imatinib Mesylate: Mechanism of Action Imatinib mesylate occupies the ATP binding pocket of the Abl kinase domain This prevents substrate phosphorylation and signaling A lack of signaling inhibits proliferation and survival Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.
Bcr-Abl
P ATP PPP Imatinib mesylate
SIGNALING
Cumulative Best Response at 12 and 54 months on First-line Imatinib 100
96%
90
85%
% responding
80
98% 92% 86%
69%
70 60 50 40 30
CHR MCyR CCyR
20 10 0 0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Months since randomization to Imatinib
60
Survival Without AP/BC by Level of CyR at 12 months on First-line Imatinib 100 90 % without AP/BC
80 70 60 50 40
Response at 12 months
30
n= 350 n= 86 n= 73
CCyR PCyR No MCyR
20 10
Estimated rate at 54 months
97% 95% 81%
}
p<0.001
} p=0.20
0 0
6
12
18
24
30
36
42
48
Months since randomization
54
60
Beloop ptn CML; man 52 jaar CML glivec® Binnen 14 dagen normalisatie van PB Binnen 1 maand normale milt grootte hematologische CR Binnen 3 maand Ph Chrom negatief CCyR Binnen 6 maand > 3log reductie bcr-abl proteine C moleculaire CR 5 jaar na glivec® start persiterende CR Genezen? xx (!)
Conclusies: CML voor de huisarts - CML is anno 2006 een te genezen ziekte; - (allogene) familie of niet-verwante donor stam cel
transplantatie nog zelden een indicatie
- Er komt resistentie voor voor imatinib (glivec); echter zeer
laag frequent
- Nieuwere tyrosine kinase remmers dan mogelijk nuttig:
AMN107 e.a.; of toch allo Tx
- Toekomst: combinatietherapie met conventionel
chemotherpie met imatinib wordt in Nederland onderzocht upfront
Casus 3: Een patient met een milde pancytopenie Man; 69 jaar; net met pensioen; recent echtgenote overleden aan CVA; al lang in praktijk bekend; voorheen slager Moe; overige A/ gb VG/ blanco LO/ bleke slijmvliezen; verder gb lab huisarts: Hb 6,6 mmol/l Conclusie; anemie En nu?
Analyse milde pancytopenie Aanvullend lab: Hb 5,9; MCV 107; trombo 92; leuco 2,3; diff: normaal (Fe status; vit B12 en foliumzuur: normaal) Nierfct en leverfct: gb Interpretatie lab Dd hoe verder?
Myelodysplastisch syndrome MDS; incidentie ∼ 6/100.000; mediaan presentatie 69 jaar; man > vrouw Diagnostiek: mn specialistisch actief doorverwijzen Behandeling sterk afhankelijk van type MDS en risico factoren: supportive care; groeifactoren, chemotherapie Cave: sec morbiditeit door ineffective hematopoiese; supportive care strategiëen en ijzeroverload
FAB classification system of myelodysplastic syndromes Refractory Anemia (RA) Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts (RARS) RA with Excess Blasts (RAEB) RA with Excess Blasts in Transformation (RAEBt) Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) Note: dysplasia of minimal 2 lineages BM blasts > 30% AML Juvenile myelomonocytic leukemia Bennett JM et al., Br J Haematol 1982;51:189
Survival and AML evolution according to FAB classification
Greenberg P et al., Blood 1997;89:2079
Major differences between FAB and WHO classification in myelodysplastic syndromes 1. AML if BM blasts > 20% (FAB: RAEBt) 2. MDS and Auer rods with BM blasts < 20% RAEB-2 3. Lineage dysplasia if ≥ 10% of cells are dysplastic 4. New category: RCMD (+/- RS) 5. RA/RARS: unilineage erythroid dysplasia 6. Unilineage dysplastic granulopoiesis or megakaryopoiesis MDS-U 7. RAEB-1 and RAEB-2 according to blasts % and uni-multilineage dysplasia 8. New entity: 5q-syndrome 9. New category: myelodysplastic/myeloproliferative diseases 10. Specific cytogenetic abn: t(8;21), inv(16), t(15;17) and < 20% blasts AML Vardiman JM et al., Blood 2002;100:2292 Nösslinger T et al., Blood 2001; 98:2935 Dunkley SM et al., Blood 2002;99:3870
Survival and risk of AML evolution in MDS classified according to the WHO proposal Overall survival
Malcovati L et al., J Clin Oncol 2005;23(30):7594-603
Leukemia-free survival
International Prognostic Scoring System (IPSS) in MDS Score Prognostic variable
Bone marrow blasts (%) Cytogenetics Cytopenias Score
0
0.5
<5
5–10
Good
Intermediate
0/1
2/3
1.0
1.5
2.0
11–20 Poor
IPSS subgroup
Median survival (years)
Low
5.7
0.5–1.0
Intermediate-1
3.5
1.5–2.0
Intermediate-2
1.2
High
0.4
0
>2.5
Greenberg P et al. Blood 1997;89:2079–2088
Survival and risk of AML evolution in MDS classified according to the WHO proposal (3) Overall survival according to cytogenetic risk (IPSS) [del(5q) excluded]
RA+/-RS
RAEB-1
Malcovati L et al., J Clin Oncol 2005;23(30):7594-603
RCMD+/-RS
RAEB-2
Ultrastructural characteristics of erythroblasts in myelodysplasia: apoptosis (RA)
Van de Loosdrecht AA et al., Leukemia Res 2001;25:385
arguments for Epo ± G-CSF in the treatment of low-risk MDS based on pathophysiologic mechanisms 1. Epo/G-CSF inhibits apoptosis of MDS progenitors via a
mitochondria dependent mechanism 2. Ad Epo: no evidence for a defective Epo-signaling in MDS hematopoietic precursor cells (not shown) 3. Epo: induces proliferation of karyotypically normal erythroid precursors in MDS (not shown) 4. In MDS, a variable expression of CLIP is found on CD34+ cells (CLIP restricted to aberrant phenotypes); which may be positively be influenced by Epo/G-CSF by modulating relative CLIP amount
Cumulative response, 129 Epo/G-CSF treated MDS patients FAB subtype 1
RA RARS RAEB
,8 ,6 ,4 ,2
CR PR
,8 Cum. Response
1
Cum . Response
CR / PR
,6 ,4 ,2 0
0
0
0
20
40
60
80
100
20
40
60
80
100
120 Time (months)
Time (months)
Response rates RA 39% RARS 50% RAEB 31%
CR / PR 18 / 21% 38 / 12% 13 / 18%
Jadersten et al, Blood 2005;106:803-811
Median response duration CR 29 months (2.5y) PR 12 months IPSS Low 30 months
120
Predictive model for response to erythropoietin and G-CSF in MDS
Hellström-Lindberg E et al., Br J Haematol 2003;120:1037
Guidelines for the treatment of adult myelodysplastic syndromes
Bowen D et al., UK MDS guidelines group. Br J Haematol 2003;120:187-200
Possible new agents in low/int-1 MDS - I Angiogenesis inhibitors: – IMiDs (thalidomide / lenalidomide [Revlimid™]) – Anti-VEGF mAbs (bevacizumab [Avastin™]) – VEGFR tyrosine kinase inhibitors (SU11148, xx) – MMPs (AG3340 [Prinomastat™] Hypomethylating agents: – 5-Azacitidine (Vidaza™) – Decitabine (Dacogen™) Histone deacetylase inhibitors (valproic acid, xx)
Possible new agenst in low/int-1 MDS - II Farnesyl-transferase inhibitors – R115777 (tipifarnib [Zarnestra™], SCH66336 (lonafarnib [Sarasar™], BMS-214662 Anti-cytokine (Etanercept [Enbrel™], Infliximab [Remicade™] Arsenicals (As2O3 (Trisenox™) Proteasome inhibitors (Bortezomib [Velcade™] Tyrosine kinase inhibitors (Imatinib [Glivec™] Nucleoside analogs (Clofarabine) Flt-3 inhibitors (PKC412, xx) Gluthathion analog inhibitors of GST (TLK199)
IMiDs [lenalidomide]: possible mechanisms in MDS Inhibition of TNF-α (anti-cytokine approach; including IL1β; IL-6; IL-12); Enhancement of co-stimulation of T cells (improvement of leukemia specific CTLs); (possible DC-T cell interaction; [PM: NKT cells] cells] Improvement of heterotypic adhesion of hematopoietic progenitors to stroma; Inhibition of angiogenic factors (VEGFs); Improvement of erythroid response of Epo [in-vitro]; Inhibition of proliferation of chrom 5 deleted hematopoietic tumor cells (-lines; in vitro).
Lenalidomide and erythroid responses in low-int-I risk MDS [from List A et al., NeJM 2005]
Giagounidis, A. A.N. et al. Clin Cancer Res 2006;12:5-10
Copyright ©2006 American Association for Cancer Research
Lenalidomide in MDS with 5q deletion; erythroid response
List A et al., NeJM 2006;355:145665
Lenalidomide in MDS with 5q deletion; Kaplan-Meier estimate of the duration of independence from red cell transfusion
List A et al., NeJM 2006;355:1456-65
Median follow-up 104 weeks; Median duration of transfusion independence could not be estimated
Lenalidomide in MDS with 5q deletion; cytogenetic response
List A et al., NeJM 2006;355:1456-65
Casus 3: beloop ptn 69 jaar; MDS MDS type RCMD; IPSS 0,5 (int-1 risico) Epo/G-CSF: Major HI duur: 7 mnd Bloedtransfusies 3E/2mnd - 1x pneumonie; en DC Transfusie >; trombopenie 30; leuco 1,5 (na 2,5 jaar) BM: blasten centraal: 12%; (RAEB-2); R/ exp Progressive pancytopenie na 6 mnd AML Geen R/ opties overleden ∼ 3,5 jaar na diagnose
Casus 3: Conclusies voor de huisarts Een geringe (pan) cytopenie dient streng te worden vervolgd met zn verwijzing internist +/- hematoloog MDS kent een zeer indolent tot snel progresief ziektebeloop AML AML uit een MDS voorfase heeft een 2 jaars overleving van < 10% onafh van leeftijd
Casus 4: Analyse verhoogde BSE; geringe cytopenie en proteinurie Vr; 57 jaar; ambtenaar; bedrijfskeuring; BSE 62 mm/h; Hb 7,1; trombo 120; leuco 3; en urine eiwit ++; glucose normaal VG/ blanco A/ gb LO/ gb Overwegingen? Plan?
Casus 4: Aanvullende analyse TE: 80 gr/l; Ca 2,8; albumine 32 gr/l; kreat: 140 µmol/l en leverfct normaal Urine: 24 uurs: 4 gr/l proteinurie met λ light chainsprotein Serum: eiwitspectrum: IgG 32 gr/l met IgGλ paraprotein; IgM 1 gr/l; IgA 1 gr/l.
Interpretatie lab? Dd?
Multipel myelooml; morbus Kahler - Woekering van plasmacellen in beenmerg en/of
weefsels - M-proteine in bloed en/of urine - Ontkalking, gegeneraliseerd of in haarden
Diagnostiek MM - bloedbeeld; nier en leverfct incl. albumine en β-2 -
microglobuline electroforese voor monoclonaal proteine in serum en urine incl normale immuunglobuline Beenmerg aspiraat en biopsie voor morfologie; immunohistochemie en cytogenetica X-foto’s van schedel, wervelkolom, bekken, lange pijpbeenderen PM: MRI voor wervelkolom op indicatie
Diagnostic criteria MM Major criteria I Plasmocytoma II Plasma cells > 30% in BM III M-component levels IgG > 35 gr/l, IgA > 20gr/l or Bence Jones > 1 gr / 24hrs Minor criteria a Plasma cells 10-30% b M-component c osteolytic lesions d low values of normal Ig MM: I + b,c or d
II + b,c or d III + c a+b+c or a+b+d
Behandeling anno 2006-7 van MM Ptn > 65 jaar: Melphalan en prednisone (+/- thalidomide) stabiel plateau (pp): Stabiel plateau bereikt: < 12 mnd Onderhoudsbehandeling mogelijk niet zinvol Survival: median 30-36 mnd (MP) 40-50% primair refractair Bij progressie (dexa/thalidomide; Velcade; cyclofosfamide e.a)
MM < 65 jaar
Upfront autoloog Tx met aansluitend allo Tx (auto-allo Tx)
Casus beloop pt met MM; 57 jaar MM; IgGλ; CS III B; multipele skelet leasies hyperCa; hypo-alb; hoog β-2 microglobuline Multiple chrom abn incl. chrom 13 abn R/ 3xVAD CAD-LF auto-Tx met HDM alloRIC Beloop: ongecompliceerd; persisterende paraproteinaemie 2 x DLI chron GvHd geen paraproteine aantoonbaar (follow-up 3 jaar na presentatie)
Casus 4: conclusies voor de huisarts tav MM Jonge ptn met MM verdienen een zo’n intensief mogelijk behandelingsschema als standaard behandeling incl allo Tx De oudere ptn met MM is anno 2006 nog steeds goed af met een basisbehandeling met MP +/- thalidomide Nieuwe thalidomide analoga (lenalidomide; Revlimid®) en proteasoom remmers (Velcade ®) komen beschikbaar De lange termijnsoverleving is nog steeds slecht; mediaan 3 jaar; OS 30%; intensivering lijkt plateau te verhogen
Casus 5: Analyse vergrote lymfeklieren Man; 40 jaar; senior accountant bank Druk; moe; pijn li lies; voelt zwelling li lies maar ook Re; kan been niet goed bewegen van pijn VG/ blanco A/ zweten, koorts, afvallen LO/ multipele Lnn bdz max 1-2 cm; geen lever en milt vergroting Overwegingen? Plan?
Casus 5: Analyse Lnn PA: folliculair B-cel NHL graad 1 Stagering: multiple Lnn boven/onder middenrif BM: lokalisatie folliculair B-cel NHL C/ folliculair B cel NHL gr 1 CS IV Wat nu?
Indolent B cel NHL - Voornamelijk follikelcentrumcel lymfoom (FL) graad 1-2 - t(14;18) aanwezig in 85% - Heterogeen klinisch beloop; mediane survival 8-10 jaar - FLIPI-index van belang voor prognostificatie
FLIPI (follicular lymphoma international prognostic index) Age » 60 years Advanced stage (III or IV) Nodal involvement of > 4 sites Hemoglobin level « 7.5 mmol/l Serum lactate dehydrogenase level raised 0-1 2 3 4-5
Low-risk Low intermediate risk High intermediate risk High risk
Overleving naar FLIPI index
Therapie: indolente B-cel NHL Stadium I en II met slechts 2 direct aansluitende klierstations aangetast: regionale radiotherapie: 36 Gy (curatief): NB: bij onmogelijkheid van curatieve radiotherapie: als III en IV Stadium II met meer dan 2 aangetaste klierstations, III en IV: wait-and-see bij klachten en/of progressie (organomegalie, pancytopenie) therapie starten.
Indolent lymfoom B cel NHL: R/ opties Wait-and-see (R)-Chloorambucil (R)-Fludarabine (R)-CVP / (R)-CHOP e.d Immunotherapie; anti-CD20 (rituximab; MabThera®) Radio-immunotherapie (Zevalin®) Stamceltransplantatie
1e lijns therapie: wait-and-see vs chloorambucil
Ardeshna, Lancet, 2003
2e lijns R/: fludarabine vs CVP
fludarabine CVP
NB: CHOP, FC, geen betere Overall Survival
introduction: immunotherapy Passive vs active immunotherapy Passive: - modulation of immune system and/or immune response in-vivo: cytokines (IL-2, IFNα, IFNγ, Rs-agonist/antagonist: MoAb) - Ab targeting in-vivo: monoclonal antibodies Active: induction of a specific immune response in-vivo vaccination: (leukemic)-dendritic cells; tumor specific idiotype vaccine Renewed immune reconstitution: alloPSCT Van de Loosdrecht et al., Anti-Cancer drugs 2004;15:189-201 Van de Loosdrecht et al., Curr Opinion in Hematol 2004 (in press)
Introduction: antibody-targeted therapy Monoclonal antibodies murine (-mo-)(ibritumomab) chimeric (-xi-)(rituximab) humanized (-zu-)(gemtuzumab) Unconjugated – conjugated Conjugates - cytostatic drugs (immunotoxins) - radioisotopes (radioimmunoconj.)
Introduction: antibody-targeted therapy
Proposed Mechanisms of Action of rituximab
-CD20; chimeric; IgG1ADCC, CDC Additional in-vitro effects observed: • Induction of apoptosis • Inhibition of lymphoma cell line proliferation • Sensitization to effects of chemotherapy drugs via apoptosis involving caspase-7 and -8; independent of complement and CD20 expression (Haematologica 2002;87:33-43)
Ongoing: antibody-targeted therapy in leukemia and lymphoma-1 Anti-CD20: rituximab (MabThera®) Anti-CD52: alemtuzumab (MabCampath®) Anti-CD22: epratuzumab Anti-CD23: IDEC-152 Anti-HLA-Dr: Hu1D10 (apolizumab) Anti-CD30: HeFi-1/SGN-30
Ongoing: antibody-targeted therapy in leukemia and lymphoma-2 +/- immunomodulatoir: Anti-CD2: (siplizumab) Anti-CD3: (visiluzumab) Anti-CD154: (CD40L) Anti-CTLA-4: Anti-CD80: (galiximab) Anti-TNFα (infliximab) TNFαRp75:Fc (etanercept)
Ongoing: antibody-targeted therapy in leukemia and lymphoma-3 Conjugated Abs: Anti-CD20-90Y: Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) Anti-CD20-131I: Tositumomab (Bexxar®) Anti-CD33: gemtuzumab ozogamicin-calicheamicin (Mylotarg®) Anti-CD45: (131I) Anti-CD19/20/22-ricinA/Shiga toxin (immunotoxin) Miscellanous: Bispecific Abs/bispecific single chain fusion proteins (anti-CD19/anti-CD3)
Time to treatment failure (median follow -up 30 month): upfront indolent follow-up folliculair B cellMarcus NHL R et al., Blood 2005;15:1417-23
Event-free 1.0 probability 0.9 0.8 0.7
R-CVP: median 27 months
0.6 0.5 0.4 0.3
CVP: median 7 months
0.2 P<0.0001
0.1 0.0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
Study month Patients at risk: 159
100
87
67
43
29
14
13
9
1
0
0
R-CVP 162
140
123
114
95
73
50
37
20
8
3
0
CVP
Time to progression (median follow -up of 30 month) follow-up Marcus R et al., Blood 2005;15:1417-23
Event-free 1.0 probability 0.9 0.8 0.7
R-CVP: median 32 months
0.6 0.5 0.4 0.3
CVP: median 15 months
0.2 P<0.0001
0.1 0.0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
159
140
130
106
75
49
31
24
16
2
0
0
R-CVP 162
156
143
134
110
83
60
44
25
9
3
0
Patients at risk: CVP
FL (indolent B-cel NHL): stadium (II)-III-IV Hoge dosis chemotherapie Wie transplanteren Wanneer transplanteren Hoe transplanteren – Autoloog: Wanneer stamcellen oogsten? – Allogeen: Conventioneel vs RIC?
Wie autoloog transplanteren in indolent B cel NHL Klinisch beloop: Recidieven met steeds kortere response op chemotherapie Effect van hoge dosis therapie- langere DFS, geen plateau in survival curves Vroeg inzetten van HDT en autologe PBST wrsch geen verbetering van OS
Allogeen transplanteren FL Voor (kleine) groep jonge patiënten Literatuur vnl myeloablatieve regimes Vaak intensief voorbehandelde patiënten Enige curatieve optie!! Graft-versus-lymphoma (GvL) effect mortaliteit voor FL na conventionele allo 30%
Casus 5: beloop man; 40 j; indolent B cel NHL Folliculair B cel NHL; gr 1; CS IV Wait-and-see Progressieve pijn rug leukeran: (4 jaar geen ziekteactiviteit) Recidief: R-fludarabine goede PR (3 jaar) Recidief (inmiddels 47 jaar): reinductie R-CHOP autoloog Tx (afw van sibs): follow-up nu 2 jaar in CR Toekomst bij recidief: radio immunotherapie of allo-RICMUD (! ?)
