Wait and See
Arnon Kater Afdeling Hematologie AMC Amsterdam
Onderwerpen • Algemene aspecten CLL en non-Hodgkin lymfomen • Wait and See beleid • Therapie CLL en indolente lymfomen anno 2015 • Nieuwe ontwikkelingen • …………………..?
Non-Hodgkin lymfomen (“lymfklierkanker”)
Kwaadaardige ontsporingen van het afweersysteem (B en T lymfocyten)
beenmerg plaatjes
witte bloedcellen
rode bloedcellen
antistof producerende cel milt en lymfekier (oksel, liezen, hals, etc)
geheugen cel
CLL
Meer dan 40 verschillende typen NHL: weerspiegeling van de complexe ontwikkeling en uitrijping van normale (B) lymfocyten
WHO CLASSIFICATION OF B CELL NEOPLASMS • Precursor B cell lymphoblastic leukemia / lymphoma • B CLL / small lymphocytic lymphoma • B cell prolymphocytic leukemia (PLL) • Lymphoplasmacytic lymphoma (m.Waldenström ) • Splenic marginal zone B cell lymphoma • Hairy cell leukemia (HCL) • Plasma cell myeloma • Nodal marginal zone lymphoma • Follicular lymphoma • Mantle cell lymphoma • Diffuse large B cell lymphoma • Extranodal marginal zone (MALT) lymphoma • Mediastinal large B cell lymphoma • Primary effusion lymphoma • Burkitt’s lymphoma
Non-Hodgkin lymfomen Klinische verschijnselen • Opgezette lymfklieren – > 80%, vaak op meerdere plaatsen
• Vergrote lever en/of milt • Lymfoom buiten de lymfklieren – Beenmerg 50-60%,……..
• B symptomen – Koorts, nachtzweten, gewichtsverlies
Diagnose: lymfklierbiopt
Diagnose lymfoom: Lymklierbiopt! • Morfologie (Hodgkin/NHL? Folliculair/diffuus?) • Immunofenotypering (T-/B-cel origine) • Soms: cytogenetica (t 14;18 / t 8;14 / enz.) • Soms: moleculaire diagnostiek • Immunoglobuline gen rearrangement: B-cel • T-cel receptor gen rearrangement: T-cel
Stadiëring non-Hodgkin Lymfomen • Anamnese • Lichamelijk onderzoek • CT scan hals-thorax-buik •
18FDG-PET
scan: m.n. bij (zeer) agressieve lymfomen (PET/CT)
• Beenmergonderzoek (biopt)
PET-CT
Stadium indeling NHL/ ziekte van Hodgkin Ann Arbor stadiëring
A=
geen symptomen
B=
koorts (onverklaard) profuus nachtzweten gewichtsverlies >10%
I
II begin stadium
III
IV
gevorderd stadium
wat is CLL?
Menheer H. 72 jaar
Komt voor controle licht verhoogde bloeddruk bij huisarts • Laatste tijd wat moe, ook wat nachtzweten • Lichamelijk onderzoek: paar kleine opgezette kliertjes in de nek • Lab: Normaal gehalte rood bloed en bloed plaatjes maar 8 keer te hoog aantal witte bloedcellen
Dag later, bij internist-hematoloog • Lichamelijk onderzoek: licht vergrote klieren hals, oksels en liezen • Milt en lever niet vergroot • Bloedonderzoek wordt herhaald • Verdere typering van de witte bloedcellen dmv flow cytometrie CD19
CD20 CD23
CD5
CLL: epidemiologie • CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld – geen bekende risicofactoren – soms voorkomend in families (niet overerfbaar) • Nederland: 600-700 nieuwe patiënten per jaar • voornamelijk op oudere leeftijd
CLL: klinische verschijnselen • geen symptomen: 30-40 % !! • vergrote lymfeklieren (meestal pijnloos) • vergrote milt (lever) • moe, transpireren, gewichtsverlies
CLL: complicaties Onafhankelijk stadium ziekte: • Auto-immuunfenomenen, mn afbraak rode bloedcellen en/of plaatjes à bloedarmoede en/of bloedingen • Verlaagde weerstand; vatbaarder voor infecties
Afhankelijk stadium ziekte • Verdringing normale bloedaanmaak beenmerg – Tekort rode bloedcellen à bloedarmoede – Verlaagd aantal bloedplaatjes à bloedingsneiging – Afname normale witte bloedcellen à mn bacteriële infecties
Binet
Rai 0 I II III IV
lymfocytose lymfadenopathie spleno- en /of hepatomegalie anemie trombocytopenie (Blood 1975)
A
≤ 2 stations
B
≥ 3 stations
C
anemie/ trombocytopenie
(Cancer 1981)
CLL: beloop klinische beloop zeer wisselend:
30% à zeer langdurig ziektevrij
15 % à agressieve ziekte 5 – 10 jaar rustig beloop Daarna toenemende ziekte activiteit
Ziekte van Waldenström
Waldenström: 2 problemen
Infiltratie van beenmerg
Productie groot eiwit
Diagnose: BM onderzoek • Beenmerg onderzoek • Bloed onderzoek (IgM) • Moleculaire markers: MYD88 • CT-scan
WAIT AND SEE
Wat is Wait and See ? • Gecontroleerd wachten tot behandeling van CLL / indolente non-Hodgkin lymfoom nodig is • Andere benamingen Watch and Wait Watchful waiting Maar ook wel: Wait and worry
WW (watchful waiting)
WW (worryful waiting)
“Wait and see” is een optie bij alle indolente NHL • Precursor B cell lymphoblastic leukemia / lymphoma • CLL / small lymphocytic lymphoma • B cell prolymphocytic leukemia (PLL) • Lymphoplasmacytic lymphoma (m.Waldenström ) • Splenic marginal zone B cell lymphoma • Hairy cell leukemia (HCL) • Plasma cell myeloma • Nodal marginal zone lymphoma • Follicular lymphoma • Mantle cell lymphoma • Diffuse large B cell lymphoma • Extranodal marginal zone (MALT) lymphoma • Mediastinal large B cell lymphoma • Primary effusion lymphoma • Burkitt’s lymphoma WHO CLASSIFICATION OF B CELL NEOPLASMS
Indolente non-Hodgkin lymfomen Waarom “ wait and see ” ? • Met huidige behandelingen geen genezing • Direct met therapie beginnen geeft geen langere overleving • Vroege en late bijwerkingen behandeling kunnen kwaliteit van leven verminderen • Effectieve middelen bewaren tot het moment dat ze echt nodig zijn (resistentie) • Spontane remissies komen voor • Wait-and-see betekent zeker niet dat er geen behandelingsmogelijkheden zijn!!
Indolente non-Hodgkin lymfomen Factoren bij beslissing tot behandelen • Lymfoom – uitgebreidheid / massa – groeisnelheid – overgang naar een agressiever lymfoom ? – eerdere behandeling / resultaat / duur – Klachten die met ziekte gepaard gaan • Auto-immuun verschijnselen • Beenmerg verdringing
Indolente non-Hodgkin lymfomen Dwingende redenen voor start therapie • Ziekte-gerelateerde klachten • Bedreiging belangrijke organen • Verdringing beenmerg • Snelle toename, suggestief voor overgang naar een agressiever lymfoom ( transformatie)
Wait and See • (Afzien van) behandeling van een indolent lymfoom moet gebaseerd zijn op een gemeenschappelijk besluit van patiënt en arts • Dit kan alleen als de arts goede informatie heeft verschaft over de voor- en nadelen van de verschillende mogelijkheden • Hierbij is het erg belangrijk, dat de arts zich inleeft in het perspectief van de patiënt!
Wait and See vergeleken met direct behandelen • 309 patiënten, stadium III/IV indolent NHL (75% folliculair) asymptomatisch, gerandomiseerd tussen Wait&See en Leukeran (1981 en 1990 ) • Mediane duur follow up 16 jaar • Geen verschil in overleving en ziekte-specifieke overleving • Mediane duur tot starten therapie 31 maanden • 19% van de wait and see groep had na 10 jaar nog steeds geen therapie nodig Ardeshna et al, Lancet 2003
Wait and See vergeleken met direct behandelen Effect op tijd tot tweede chemotherapie
Ardeshna, Lancet 362:516, 2003
Behandeling of afwachten: CLL
resulteert afwachten in een slechtere overlevingskans? – NEE. 1976-1988: 5 studies waarin werd aangetoond dat ‘wait en see’ net zo goed is als direct starten met chloorambucil (± prednison)
Wait and See vergeleken met direct behandelen Conclusies van studies • Een belangrijk deel van de patienten met indolent NHL heeft bij diagnose geen klachten • Wait and See groep heeft een even goede overleving als de groep die meteen behandeld wordt • Het duurt mediaan 30-33 mnd voordat therapie nodig is • Een deel van de patiënten (±20%) heeft nooit therapie nodig.
Wanneer is Wait and See een zinvolle benadering? • Nieuwe patiënten met indolent lymfoom stadium (II), III en IV en CLL zonder klachten of symptomen • Patiënten met een recidief van hun indolent lymfoom, dat met weinig of geen symptomen gepaard gaat
Wanneer is Wait and See geen zinvolle benadering? • Nieuwe patiënten met een laaggradig non-Hodgkin lymfoom stadium I en (beperkt) II (RT!!) • Patiënten met klachten of ernstige symptomen • Patiënten die in aanmerking willen of kunnen komen voor een experimentele behandeling • Patiënten met andere vormen van NHL • Patiënten die een Wait and See benadering psychisch niet verdragen
Wanneer wordt Wait and See afgeschaft? • Als er een betere voorspelling mogelijk is van het gedrag van een lymfoom (prognostische factoren; nieuwe technieken) • Als er nieuwe behandelingsmogelijkheden komen met grote kans op genezing en weinig ernstige bijwerkingen
Conclusie Wait-and- see is anno 2015 nog steeds een goede strategie voor patiënten met een indolent non-Hodgkin lymfoom/CLL Live-and-see is nog beter! “Ziekte hebben versus ziekte zijn”
Psycho-sociale gevolgen van wait and see
Psycho-sociale gevolgen van wait and see Rond diagnose lymfoom/CLL: • Tijd van bange vermoedens • Vaak donderslag bij heldere hemel • Eerste reactie: kanker = dood • Wereld stort in
Psycho-sociale gevolgen van wait and see • Houvast van (ziekmakende) behandeling vervalt bij WW • Zwart gat • Gevoel van eenzaamheid • Onzekerheid (tumor groeit) • Angst rond controles • Uitleg omgeving (heel anders dan bv borstkanker)
Suggesties voor de patiënt • Praat over je gevoelens van hoop, angst en verwachting • Realiseer je dat mensen in je omgeving in principe goede bedoelingen hebben • Realiseer je dat de omgeving vaak zwijgt vanuit angst en/of onzekerheid
Suggesties voor de omgeving • Laat je betrokkenheid merken • Laat je eventuele onzekerheid merken • Geef niet ongevraagd goedbedoelde adviezen • Laat je behoefte om op te peppen achterwege • Niet iedereen kan alle soorten steun bieden
Suggesties voor de patiënt en de omgeving • Wees duidelijk over de grenzen • Accepteer dat een ieder op haar/zijn eigen wijze met crisissituaties omgaat • Realiseer je dat het hebben van een ziekte positieve en negatieve gevolgen kan hebben voor een relatie
Therapie indolente non-Hodgkin lymfomen / CLL anno 2015
Behandeling van non-Hodgkin lymfomen algemene principes § Het is (nog) niet mogelijk voor elk type NHL een specifieke therapie te selecteren. § Daarom worden de verschillende typen gegroepeerd : – Indolente typen NHL (folliculair lymfoom) – Agressieve typen NHL (diffuus grootcellig lymfoom) – Zeer agressieve typen NHL
Therapie van indolente lymfomen Overwegingen bij keuze • Welk type lymfoom? (WHO classificatie) • Welk stadium? (I tot IV) • Welke lokalisaties? • Welk risicoprofiel heeft de patiënt? • Welke behandeling is mogelijk?
Beleid bij niet eerder behandelde indolente NHL, stadium II-IV • “Wait and see” • Immuno-chemotherapie ( meestal R-CVP), gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab • Waldenstrom: R-CD of andere combinatie behandeling
Beleid bij niet eerder behandelde indolente NHL, stadium II-IV • “Wait and see” • Immuno-chemotherapie (meestal R-CVP/R-CD), gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab Geen gouden standaard chemotherapie bij niet eerder behandelde patiënten! Dus ook niet bij recidief!
Anti-CD20 (Rituximab= Mabthera®) mechanism of action
CD20
Malignant B-cell Complement
Killer Leukocyte CD20 Direct induction of apoptosis
PRIMA: Rituximab maintenance for 2 years prolongs PFS 1.0
75%
Event-free rate
0.8
Rituximab maintenance 0.6
Observation
58%
0.4 HR = 0.55 95% CI: 0.44–0.68 p < 0.0001
0.2 0 0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
84 70
17 16
0 0
– –
Time (months) Patients at risk Rituximab
505
472
445
Observation
513
469
415
423 367
404 334
307 247
207 161
Salles G, et al. Lancet 2011; 377:42–51.
Behandeling van stadium II-IV lymfoom: Conclusies • R-chemo heeft t.o.v alleen chemo het respons % en de kwaliteit van de respons verbeterd, evenals de Progressievrije overleving en de overall overleving. R-chemo is nu de gouden standaard inductie behandeling • De optimale chemotherapie “partner” is nog onduidelijk • Rituximab onderhoudsbehandeling verbetert PFS and OS, ook na R-chemo inductietherapie
Rituximab onderhoudsbehandeling in FL: onebantwoorde vragen na PRIMA studie • Optimaal rituximab onderhoudsschema? – Frequentie/dosis – Duur • 2 jaar? • Tot recidief? – Lange termijn bijwerkingen? * • Spiegels van afweereiwitten /infecties • Verlies van CD20 van lymfoomcellen? • Rol of R-onderhoudsbehandeling bij patienten met recidief, die in de eerste lijn R-chemo plus Ronderhoud hebben gehad * Hitz F, et al. EHA 2009 abstr. 0413 (SAKK 35/03 )
Beleid bij niet eerder behandelde indolente NHL, stadium I (II) Slechts 10-20% !! • Radiotherapie • Maaglymfoom (MALT): antibiotica
Welke therapie CLL? A. Fit / <65 jaar
wat is CLL?
Combi chemotherapie in tabletvorm in combinatie met anti-CD20 (FCR)
Fludarabine chemotherapie cyclofosfamide Rituximab = antistof/receptor blokkade
CLL
• Duur: 6 maanden • Tijdelijke daling normale bloedcellen • Gemiddeld 5 jaar ziektevrij • echter: sommige patiënten al eerder terugkeer ziekte
Hoe recidief na FCR bij hoog risico patiënten uit te stellen? HOVON121 / GCLLSG-M1
• Deel van patienten kortdurend ziektevrij na FCR • Te herkennen aan ‘minimaal residuale ziekte’ MRD
à Lenalidomide vs placebo onderhoud na 6 x FCR
Welke therapie? B. minder fit / ≥ 65 jaar
wat is CLL?
Behandeling van de oudere of niet fitte patient t/m 2013: chloorambucil / leukeran Pro Con • Makkelijk toedienen • Werking uitsluitend partieel • Weinig bijwerkingen • Ziektevrij tot 1,2 jaar • Geleidelijke daling cellen
Vanaf 2014: Chloorambucil + antistof • Vaker complete responsen • Verbeterde ziektevrije duur (2 jaar) • Verbeterde overleving?
Directe celdood Trekt effector Cellen aan
CLL Hoe nog verder te verbeteren?
Dood door eiwitten van afweer
Hovon 109: CR2 Combinatie 3 middelen met elk geringe toxiciteit • tabletvorm lichte chemotherapie • Rituximab • tabletvorm lenalidomide
HOVON 109: CR2 • Geslaagd eerste deel • 30 centra in Nederland • Totaal 62 patienten nodig
Kan FCR vervangen worden door bendamustine (alkyleerder en purine analogon; lage toxiciteit)? Voor hele groep: FCR superieur Pa#ents ≤ 65 years: P < 0.001
Pa#ents > 65 years: P = 0.170
FCR 53.6 months
FCR not reached
BR 38.5 months
BR 48.5 months
Courtesy of Barbara Eichhorst, ASH 2014
Nieuwe ontwikkelingen
CLL cellen omringd en beschermd door naburige cellen in klieren en milt
Verandering in stimuli - Immuunmodulatie à Lenalidomide Receptor blokkade - Antistoffen à Rituximab à Ofatumumab à Obinuuzumab Signaal remming - Kinase remmers à Idelalisib à Ibrutinib à ACP196 Celdood eiwit remming - Small molecules à ABT199
Stimulus
receptor
Signalen in de cel
Celdood remmende eiwitte
Door middel van studies nieuwe middelen snel beschikbaar in Nederland
TOEKOMST …. • Behandeling toegespitst op de individuele patiënt, gebaseerd op zijn/haar specifieke lymfoom kenmerken (“personalized cancer care”) • Specifieker gericht tegen lymfoomcellen, waardoor minder vroege / late schade aan normale weefsels
Meer informatie: Website Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH) www.hematologienederland.nl
http://www.lymmcare.nl/
Opgericht in 2009
